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1、内容提要,1.解热镇痛药的药理作用、作用机制及常见不良反应(1)解热镇痛药的药理作用(2)作用机制(3)常见不良反应 2.非选择性环氧酶抑制药 包括水杨酸类、苯胺类、吲哚类、芳基乙酸类、芳基丙酸类、烯醇酸类、吡唑酮类、烷酮类、异丁芬酸类等,内容提要,3.选择性环氧酶-2抑制药 包括塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。4.抗痛风药 痛风药物按药理作用分为以下几类：(1）抑制尿酸合成的药物如别嘌醇；(2）增加尿酸排泄的药物如丙磺舒、苯磺吡酮、苯溴马隆等；(3）抑制白细胞游走进入关节的药物如秋水仙碱等;(4）一般的解热镇痛抗炎药物如NSAIDs等。,教学基本要求,学习目标 1.掌握：解热镇痛抗炎药的共性
2、，掌握阿司匹林的药理作用、临床应用、不良反应及药物相互作用 2.熟悉：解热镇痛抗炎药的分类和各代表药物，熟悉对乙酰氨基酚的药理作用、临床应用、不良反应 3.了解：其他解热镇痛抗炎药的作用特点、临床应用及不良反应,解热镇痛抗炎药(NSAIDS)【定义】是一类具有解热、镇痛作用，且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。其抗炎作用与糖皮质激素不同，故称为NSAIDS。,共同的药理作用NSAIDS作用机制：抑制体内环氧化酶（环加氧酶，PG合成酶，COX),阻止PG合成挥发解热、镇痛、抗炎作用。,第一节 概 述,解热镇痛药的化构不同，但药理作用、作用机制及常见不良反应相似,一、共同药理作用 1.解热作用,【
3、发热】当外热原(病原微生物、内毒素等)进入机体后刺激中性粒细胞产生和释放内热原（白三烯）作用于下丘脑前部PG合成与释放刺激体温调节中枢调定点上移体温。,图：解热镇痛药的解热机制,发热是机体的一种防御反应，也是诊断疾病的依据之一。因此，不宜见热就解。由于T过高能消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等，解热对症疗法很有必要。对小儿、年老体弱慎防虚脱。,【发热】当外热原(病原微生物、内毒素等)进入机体后刺激中性粒细胞产生和释放内热原（白三烯、脂氧素、羟基环氧素）作用于下丘脑前部 PG合成与释放 刺激体温调节中枢调定点上移体温。,作用机制：抑制中枢环氧化酶(COX),阻止PG的合成从而发挥解热作用。其解热
4、作用的强弱与抑制COX活性呈正相关。,【特点】1.降低发热病人的体温，对正常人体温无影响。与氯丙嗪不同，氯丙嗪直接抑制下丘脑体温调节中枢的调节功能，在物理降温配合下，可降低发热和正常体温。2.作用部位：在中枢。通过抑制体温调节中枢，主要影响散热。,解热镇痛药与氯丙嗪的解热特点区别:,解热镇痛药:1.不受环境影响。2.使发热病人T降低至正常，而对正常人T无影响。3.抑制环氧化酶(COX)，阻止PG合成，从而使T调定点下移至正常（散热增加）。,氯丙嗪:1.降温作用受环境温度影响，环境温度越低，降温效果越明显。2.在物理降温配合下，可使正常人T和病理性T降低至34。C以下3.阻断DA受体，抑制下丘脑
5、T调节中枢，可使散热增加，产热减少。,【特点】1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛疗效佳，2.对内脏绞痛、创伤性剧痛无效。3.镇痛时不产生欣快感，无耐受性、无呼吸抑制。4.作用机制：抑制炎症部位PG合成。减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。5.作用部位:在外周。,2.镇痛作用,镇痛药与解热镇痛药镇痛作用特点比较,2.痛的产生及镇痛作用,大多数解热镇痛药都有抗炎、抗风湿作用，用药后能使炎症的红、肿、热、痛反应减轻或消退，其抗炎作用亦是与抑制外周前列腺素合成有关。,3.抗炎作用,炎症时释放PG、组胺、BK、5-HT，慢反应物质A（SRS-A）、白三烯等炎症介质，这些介质相互作用共同
6、引起血管舒张、毛细血管通透增加、炎性渗出增多，导致局部红、肿、热、痛等一系列炎症反应。,【机制】本类药物通过抑制环氧化酶（COX）抑制PG合成，产生抗炎、抗风湿作用。PG是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。1.对风湿性关节炎、类风湿性关节炎具有良好的对症治疗作用；2.对急性风湿性关节炎有明显的退热、止痛、抗炎、消肿效果，但无病因治疗作用，不能根治，只能延缓和减轻器质性损害的发生。,4.其他（1）防治血栓形成 NSAIDs可抑制COX,减少血栓素 A2(TXA2)形成,从而抑制血小板聚集和血栓形成。（2）抗肿瘤作用 对肿瘤的发生、发展及转移可能均有抑制作用。抑制PGs的合成，
7、激活半胱氨酸天冬蛋白激酶（胱冬肽酶，aspase-3和caspase-9），诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤细胞增殖，以及抗新生血管形成等有关。,（3）预防和延缓阿尔茨海默病发病、延缓角膜老化等作用。抑制环氧化酶（COX）抑制PG合成；清除过量的氧自由基，抑制组织损伤。,近年来发现COX有两种同工酶，简称COX-1与COX-2，两者为同分异构体。COX-1存在于血管、胃和肾等组织，可参与血管张力的调节等一些生理反应。COX-2则存在于炎症组织中，由细胞因子和炎症介质诱导产生。目前认为NSAIDS抑制COX-1是引起不良反应的毒理学基础，抑制COX-2是NSAIDS是挥发药理效应的基础,解热、镇痛、抗
8、炎作用与抑制COX2，使PG合成减少有关。,二、解热镇痛抗炎药作用机制,二、解热镇痛抗炎药作用机制 NSAIDS的抗炎作用主要与其抑制COX的活性，抑制PGs的生成有关。除此之外，可能尚有其他作用机制参与。NSAIDS既可抑制COX的活性，又可清除过量的氧自由基从而抑制组织损伤。阿司匹林已证明具有抑制转录因子表达，从而抑制炎症介质基因转录。,膜磷脂的代谢途径,NSAIDs对COX的选择性作用,NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的机制：1、对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大；2、对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。,三、
9、常见不良反应包括 1.胃肠道反应；2.过敏反应；3.肝损害；4.肾损害；5.心血管系统反应；6.血液系统反应 7.CNS反应等。,防治或降低NSAHID不良反应的发生：（1）寻找安全有效的NSAHID；（2）研制NSAHID新型制剂，如NO-aspirin具有良好的抗炎、抗血栓作用，将成为治疗风湿性、类风湿性关节炎的理想药物,第二节 非选择性环氧酶抑制药,一、水杨酸类二、苯胺类 三、吡唑酮类四、有机酸类（一）吲哚类（二）芳基乙酸类（三）芳基丙酸类（四）烯醇酸类（五）烷酮类（六）异丁芬酸类,阿斯匹林(乙酰水扬酸,Aspirin),（一）水杨酸类,【体内过程】,1.PO易吸收，其吸收率和溶解度及胃
10、肠pH有关。很快被胃肠粘膜、血浆、RBC及组织中的酯酶水解成水杨酸，asipirin的血浆浓度低。吸收后以水杨酸盐形式分布于全身各组织中，与血浆蛋白结合率高达80%90%。2.主要经肝药酶代谢，大部分代谢物质与甘氨酸或葡萄糖醛酸结合，由肾排泄；,3.可通过血脑屏障及胎盘屏障；4.尿液的pH变化对其排泄影响大。,（1）在碱性尿中药物易排出。故同服碳酸氢钠可促其排泄。（2）在尿酸性中药物排出减少。小剂量(1g)恒量消除（按零级动力学消除），大剂量水杨酸t1/2延长为1530h，血浆中游离水杨酸增高，可出现中毒症状。,【药理作用及临床应用】1、解热、镇痛作用：解热镇痛疗效明显可靠,可用于感冒发热、头
11、痛、牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、痛经等。2、抗风湿作用：aspirin抗风湿作用强,较大剂量（34g/d）治疗急性风湿性关节炎,疗效迅速确实,亦可作为鉴别诊断。用药后病人在12天内关节肿胀缓解，发热减轻,脉搏减慢，血沉降低,病人感觉全身好转。是治疗风湿性及类风湿性关节炎首选药。,阿斯匹林（Aspirin),3、抑制血小板聚集、防止血栓形成。小剂量（2575mg/d或50100mg/d）可用于预防脑血栓及心肌梗死。,【机制】抑制环氧化酶（COX），使血栓素A2（TXA2）形成减少，从而抗血小板聚集及抗血栓形成。主要用于防止冠脉血栓、脑血栓的形成及急性心肌梗死等。,图：阿斯匹林抑制血小板聚集作用
12、机制示意图,注意：阿斯匹林高浓度时能抑制血管壁中COX（PG合成酶），使PGI2合成减少，促进血栓形成。这是因为PGI2 是TXA2的拮抗剂，它的合成减少可促进血栓形成。所以防止血栓形成宜采用小剂量（2575mg/d）。,5治疗胆道蛔虫 阿司匹林少量自胆道排出，蛔虫有“喜碱厌酸”的习性，用药后改变胆道内环境的pH值，可使虫体退出胆道，从而治疗胆道蛔虫。,4.治疗川崎病 用于小儿皮肤粘膜淋巴结综合征。,【不良反应】1.胃肠道反应 可引起恶心、呕吐、上腹不适,大剂量可诱发和加重溃疡及无痛性出血。引起胃肠道反应的机制:（1）口服直接刺激胃粘膜，可致上腹不适、恶心、呕吐。（2）血药浓度高时刺激CTZ引
13、起恶心、呕吐。（3）较大剂量抑制PG在胃粘膜合成，致胃溃疡与胃出血。,阿斯匹林 Aspirin,防治：(1)采用饭后服；(2)同服抗酸药或选用肠溶片；(3)合用米索前列醇，可减少溃疡的发生率;(4)胃溃疡者禁用。,2.凝血障碍 延长出血时间,对严重肝损害,凝血酶原过低,维生素K缺乏及血友病人可引起出血,故这些病人应避免使用。3.过敏反应 以荨麻疹和哮喘最常见。哮喘的发生与抑制PG合成有关，故有哮喘史者禁用。肾上腺素对“阿斯匹林哮喘”无效，可用糖皮质激素治疗。,阿斯匹林 Aspirin,4.水杨酸反应 大剂量服用可出现眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、听力下降等症状。处理：停药,并静滴碳酸氢钠,以促进药物
14、排泄。5.瑞夷综合征。6.肾损害。,阿斯匹林 Aspirin,【药物相互作用】,1.本药与双香豆素合用，因蛋白置换作用，可使游离型双香豆素的血浓度提高，增强其抗凝血作用，易致出血；2.本药与肾上腺皮质激素合用，可使激素抗炎作用增强，但可诱发和加重溃疡；,3.本药与口服降糖药（甲磺丁脲）合用，可增强其降血糖作用，易致低血糖反应。4.与呋噻米合用，可使后者排泄减慢，易致蓄积中毒。,复方阿司匹林（Aspirin Co.APC）本品由阿司匹林0.22g、非那西丁0.15g、咖啡因0.025g组成。临床用于发热、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛、月经痛等。不良反应同阿司匹林。因含非那西丁可致肾损害及肾
15、功能衰竭，故不能长期应用。双水杨酯1.可用于感冒发热、头痛、术后疼痛及神经痛；2.对急、慢性风湿性关节炎、类风湿性关节炎、软组织风湿痛等均有一定疗效。,贝诺酯（扑炎痛，Benorilate）托美丁（托麦丁，灭痛定，Tolmetin）两药均可用于急、慢性风湿性关节炎、类风湿性关节炎、风湿痛、感冒发热、头痛、术后疼痛及神经痛等。,二、苯胺类,对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛、醋氨酚）,对乙酰氨基酚为非那西丁的体内代谢产物，非那西丁毒性大（损害肾脏及致高铁血红蛋白症），已不单独应用。,【特点】1.无抗炎、抗风湿作用；2.解热作用和阿斯匹林相似，镇痛较弱；3.常用于感冒发热、头痛等；
16、,4.胃肠反应较轻，凝血障碍很小；5.过量（成人1次1015g）可致急性中毒,肝损伤甚至肝坏死。,不良反应多:1胃肠道反应 2钠水潴留 3过敏反应 4肝、肾损害 5甲状腺肿大和黏液性水肿,三、有机酸类抗炎药（一）吲哚类吲哚美辛（消炎痛 ndometacin）【特点】1.为最强的COX（PG合成酶）抑制药之一，有显著解热、镇痛、抗炎、抗风湿作用 2.对炎性疼痛有显效，对非炎性疼痛无效；3.用于其他药物不能耐受或疗效不佳的风湿性、类风湿性关节炎的患者，对强直性脊椎炎、骨关节炎、癌性发热亦有效。,4.不良反应多：（1）胃肠反应，（2）CNS症状，（3）造血系统症状，（5）过敏反应。,（二）芳基乙酸类
17、：双氯芬酸；（三）芳基丙酸类：,布洛芬（异丁苯丙酸 Ibuprofen）,【特点】,1.解热作用较阿司匹林弱，镇痛、抗炎作用较强，主要用于风湿性、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性关节炎、急性肌腱炎、滑液囊炎等。,2.对胃肠道刺激小，病人易耐受3.偶见视力模糊及中毒性弱视，应停药。,（四）烯醇酸类：,吡罗昔康（炎痛喜康，Piroxicam）,【特点】1.镇痛、解热、抗炎、抗痛风作用较强，速效、强效、长效；2.用于风湿性及类风湿性关节炎，对急性痛风、腰肌劳损、肩周炎、痛经等亦有效。,美洛昔康（meloxicam)、氯洛昔康（lomoxicam),两药对COX-2具有高度选择性抑制作用和很强的镇痛抗
18、炎作用。用于术后疼痛、坐骨神经痛、强直性脊椎炎等。,（五）烷酮类：萘丁美酮（nabumetone）用于治疗类风湿性关节炎，有较好的疗效。（六）异丁芬酸类：舒林酸（sulindan）为吲哚乙酸类在体转内化为磺基代谢物才具有解热、镇痛、抗炎作用，其效价强度不及吲哚美辛，但不良反应较低。,七、吡唑酮类,保泰松（布他酮，phenylbutazone，butazolidin）、羟布宗（羟保泰松，oxyphenbutazone，tandearil）、非普拉宗（feprazone）,【特点】1.抗风湿作用强而解热作用较弱，用于风湿性及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎；2.促进尿酸的排泄，可用于急性痛风；3.毒性
19、大，不良反应多，已少用。,第三节 选择性环氧化酶-2抑制药,塞来昔布(celecoxib)【药理作用】具有抗炎、镇痛和解热作用。【机制】抑制COX-2的作用较COX-1高375倍，为选择性的COX-2抑制药。在治疗剂量时对人体内COX-1无明显影响，也不影响TXA2的合成，但可抑制PGI2合成。,塞来昔布(celecoxib)【临床应用】1、用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗，2、用于手术后镇痛、牙痛、痛经。【不良反应】胃肠道反应、出血和溃疡发生率均较其他非选择性非甾体抗炎药低。,罗非昔布（rofecoxib）为果糖的衍生物。有高度选择性抑制COX-2的作用，具有解热、镇痛和抗炎作用，
20、但不抑制血小板聚集。近年来已有证据证实，罗非昔布有心血管不良反应。,尼美舒利（nimesulide）是一种新型非甾体抗炎药。1、具有抗炎、镇痛和解热作用，对COX-2的选择性抑制作用较强。因而其抗炎作用强。2、用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经等。3、胃肠道反应少而轻微。,附：抗痛风药,痛风药物按药理作用分为以下几类：1.抑制尿酸合成的药物,如别嘌醇；2.增加尿酸排泄的药物,如丙磺舒、苯磺吡酮、苯溴马隆等；3.抑制白细胞游走进入关节的药物,如秋水仙碱等；4.一般的解热镇痛抗炎药物,如NSAIDs等。,解热镇痛药小结,解热镇痛药物多，阿司匹林数最先，解热镇痛抗风湿，少量防治血栓
21、塞，不良反应不算少，为您扬名要记牢。（胃肠道反应、凝血障碍、水杨酸反应、过敏反应）,2009级本科口腔医学12班 药理学课间小测试 姓名 班级 学号,一、填空题（每空1分，共26分）1弱酸性药物是从pH值 的体液向pH值 的体液被动转运。2精神药品主要指、和 等。3激动受体引起心脏、骨骼肌血管、支气管平滑肌、冠状血管。4.药物在体内转化的方式包括、与。,5药物的体内过程包括、和。6激动M受体可引起心脏，瞳孔，胃肠平滑肌，腺体分泌。7防治腰麻引起的低血压常选用；过敏性休克首选的治疗药是。8阿司匹林的主要不良反应包括、。,三、名词解释：（每小题3分，共30分）1.稳态血药浓度2肝肠循环3效能 4.一级消除动力学5.毒性反应6首关消除7变态反应8半衰期9耐受性10。选择性作用,三、问答题（共44分）1什么叫药酶诱导剂和药酶抑制剂？与临床用药有何关系？（5分）2中度以上有机磷（农药）中毒选何药治疗？为什么？（8分）3.试述阿托品的作用及用途。（8分）4.吗啡、度冷丁为什么可用于治疗心性哮喘而禁用于支气管哮喘？（7分）5.简述肾上腺素的作用及用途（8分）6.比较镇痛药与解热镇痛药镇痛作用特点有何不同？,
