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1、IVUS:可靠的研究手段,Nissen S,Yock P.Circulation 2001;103:604616,血管造影,IVUS,几乎没有动脉粥样硬化病变,动脉粥样硬化病变,造影未显示有动脉粥样硬化病变,IVUS:造影“正常”的粥样病变,血管造影：弥漫对称病变,一.对动脉粥样硬化的新认识,Plaque Rupture,Oxidized LDL-C,LDL-C,CRP,1.LDL-C:动脉粥样硬化最重要的致病因素,Falk E,et al.Circulation.1995;92:657-671.,Ambrose et al.,1988,Nobuyoshi et al.,1991,Giroud
2、 et al.,1992,70%,5070%,50%,14%,18%,68%,梗塞前冠脉狭窄程度,MI patients(n),MI patients(n),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Little et al.,1988,2.AMI通常发生在不严重的狭窄,A,B,B,A,A,3.IVUS显示:严重狭窄不一定是活动病变,Images supplied by Steven E.Nissen,MD,Cleveland Clinic.,B,破裂区域,脂质核心,粥样斑块,管腔,4.ACS患者有多个不稳定斑块,罪犯血管:左前降支堵塞A;IVUS在B和C又发现2个破裂
3、斑块,Rioufol et al,Circulation 2002;106:804-808.,总结:对动脉粥样硬化的新认识,LDL-C是最重要的致病因素 血脂检查:CHO,TG,LDL-C,HDL-C“易损”斑快通常不在“严重”狭窄部分 局部治疗(PCI,CABG)可缓解心绞痛,但仅解决单一重度管腔狭窄,常常还有其它不稳定斑块存在ACS常有多个“易损”斑块,炎症广泛存在 病人只有一个“易损”斑块-这是过时的观念,二.ACS患者:1.早期强化他汀治疗稳定/逆转斑块,Schartl M et al,Circulation 2001;104:387-392.Peter Libby et al,Am
4、J cadiol 2003;91(suppl):4B-8B.,强化治疗组：阿托伐他汀20mg/d,入选患者：ACS患者PCI后,70患者,常规治疗组:降脂饮食为主,6个月,IVUS,主要终点:IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化百分数,IVUS,Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68,ESTABLISH研究,ESTABLISH:阿托伐他汀20mg/d 逆转斑块进展,6个月间平均百分比改变,Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68,p0.0001,ESTABLISH:对照组典型IVUS影像,
5、基线斑块面积7.6mm2,6个月后斑块面积9.0mm2,ESTABLISH:强化组典型IVUS影像,基线斑块面积8.6mm2,6个月后斑块面积6.4mm2,2.早期强化他汀治疗显著CV事件,MIRACL研究PROVE-IT研究,1.MIRACL研究,阿托伐他汀80mg/d,不稳定性心绞痛或非Q波急性心肌梗死 入院后24-96h内随机分组,3086患者,常规治疗+安慰剂,随访16周,主要终点:致死/非致死MI,心绞痛加重住院,Schwartz GG,ET AL.JAMA.2001 Apr 4;285(13):1711-8.,MIRACL结果:强化治疗仅16周,P=0.048,阿托伐他汀80mg(
6、LDL-C:72mg/dL)47%,安慰剂(LDL-C:135mg/dL),0,5,10,15,0,4,8,12,16(周),16,累积事件发生率(%),主要终点事件发生率,Schwartz GG,ET AL.JAMA.2001 Apr 4;285(13):1711-8.,曲线在1个月就分离,2.PROVE-IT研究,ACS早期强化他汀降脂:LDL-C降至1.82mmol/L(70mg/dL)以下 是否比标准治疗:LDL-C降至2.60mmol/L(100mg/dL)以下更获益?,ACS住院10天内(N=4162),普伐他汀40mg/d,阿托伐他汀80mg/d,常规治疗,平均随访2年,最少18
7、个月,主要终点:全因死亡、心梗、需再次住院的UA、血管重建和脑卒中,Christopher P.C annon,et al.N Engl J Med 2004;350:1-10,PROVE-IT试验设计,PROVE-IT结果:阿托伐他汀强化治疗组 主要终点16%,16,P=0.005,阿托伐他汀80mg 降至62mg/dL(49%),普伐他汀40mg 降至95mg/dL(21%),曲线很早就分离,并且获益持续到研究结束,三.稳定性冠心病:强化治疗缩小/逆转斑块,REVERSAL研究,阿托伐他汀 80mg/d,入选患者冠心病患者,655患者,普伐他汀 40mg/d,18 个月,E.Nissen,
8、et al.JAMA.2004;291:1071-1080,REVERSAL研究:结果,*P0.001 vs 普伐他汀,-40,-30,-20,-10,0,10,阿托伐他汀80mg,-50,距基线值的改变(%),总胆固醇,LDL-C,甘油三酯,HDL-C,普伐他汀40mg,nNissen E,et al.JAMA.2004;291:1071-1080,REVERSAL研究:,进展,逆转,2.7%*,-0.4%#,普伐他汀40mg/d,阿托伐他汀80mg/d,与基线比有显著进展 P=0.001,#与基线比无显著差异 P=0.95,治疗18个月,EEM Area20.7mm2,管腔面积7.7mm2
9、,斑块截面面积13.0mm2,EEM Area17.1mm2,管腔面积9.8mm2,斑块截面面积7.4mm2,基线时IVUS检查结果,阿托伐他汀治疗18个月后IVUS检查结果,REVERSAL:IVUS显示强化他汀治疗后斑块逆转,ASTEROID研究,目的:评价强化降脂对CHD患者AS病变的影响设计:前瞻性、多中心、开放的、盲点研究n=507,冠脉狭窄20%-50%药物:Rosuvastatin 40mg/d随访:24个月,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册,Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.,血脂变化,Nissen S et al.
10、JAMA 2006;295(13):1556-1565.,Ref:Nissen S et al.JAMA 2006;295(13):1556-1565.,终点分析:粥样病变体积百分比变化,注：瑞舒伐他汀 40mg 未在中国申请注册,ASTEROID:IVUS 显示粥样病变消退,图像由 Cleveland 临床血管内超声中心实验室授权,基线斑块面积10.63mm2管腔面积8.42mm2,2年后斑块面积6.99mm2管腔面积10.32mm2,稳定性冠心病患者 LDL-C100mg/dL是否就足够了？LDL-C进一步降低能否进一步获益？,入选患者14个国家250个中心3575岁近5年有主要冠脉事件L
11、DL130250mg/dLTG600mg/dL,主要终点:主要冠脉事件(冠心病死亡、非致死性MI),TNT研究:,阿托伐他汀10mg,阿托伐他汀 80 mg,750个事件或5年,10,000 名患者,阿托伐他汀10mg,8周,LDL-C130mg/dL,La Rosa NEJM 2005;352,结束,筛查,0,3,12,24,36,48,60,40,60,80,100,120,140,160,(月),LDL Cholesterol(mg/dL),20,0,TNT研究结果:LDL-C的降低,La Rosa NEJM 2005;352,101mg/dl,77mg/dl,主要终点:首个主要心血管事
12、件降低22%,LaRosa NEJM 2005 352,10mg 阿托伐他汀,80mg 阿托伐他汀,22%,0.04,0.03,0.01,0.00,致死或非致死性脑卒中(%),年,0,1,2,3,4,5,6,HR=0.75(0.59-0.96)P=0.002,0.02,致死和非致死性脑卒中:降低25%,LaRosa NEJM 2005,80mg 阿托伐他汀,10mg 阿托伐他汀,25%,四.血脂2008:探索与思考,ENHANCE 研究,研究设计：随机、双盲、平行组研究,随访2年,辛伐他汀80mg/d+依折麦布10mg/d,辛伐他汀80mg/d+安慰剂,Kastelein JJP,et al.
13、N Engl J Med 2008;358:1431-43.,主要终点:2年内膜中膜厚度(IMT)的平均变化值,家族性高胆固醇血症(n=720),ENHANCE 强效降低LDL-C,主要终点未获益,John J.P.Kastelein et al.N Engl J Med 2008;358:1431-43,0.80,0.75,0.70,0.65,0.60,0.00,0,6,12,18,24,月,颈动脉IMT平均改变(mm),辛伐他汀/依折麦布,辛伐他汀,LDL-C降低：依折麦布+辛伐他汀 vs 辛伐他汀58%vs 41%,P0.01,0.0111 mm vs.0.0058 mm，P=0.29,
14、无显著性差异,3.5年,安慰剂,瑞舒伐他汀 20 mg,随机分组N=15000,入组4周,入选患者15,000名男(50岁)/女(60岁)无MI/卒中/血运重建史LDL-C 3.36mmol/L CRP2.0mg/L,主要终点心血管死亡、卒中、心肌梗死、因不稳定性心绞痛或动脉血运重建住院次要终点 全部死亡、非心血管死亡、发生2型糖尿病、静脉血栓、骨折和耐受性,长期、随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多国参与研究,JUPITER 探索他汀一级预防能否获益,Ridker PM,et al.N Engl J Med.2008;359(21):2195-207,JUPITER 主要终点显著降低,安慰剂,
15、瑞舒伐他汀20mg,年,累积事件发生率,0.06,0.04,0.02,0.00,0.08,0,1,2,3,4,44%,P0.00001,Ridker PM,et al.N Engl J Med.2008;359(21):2195-207,JUPITER:入选人群并非如此低危,Ridker PM,et al.Am J Cardiol.2007;100:1659-64,值得注意是最终入选受试者只有筛选队列的20%。入选平均年龄66岁,BMI 28.4kg/m2,收缩压134mmHg,41%有代谢综合征Dr James Stein(University of Wisconsin Medical Sc
16、hool,Madison),降低LDL-C仍是主旋律,研究显示他汀降低CRP有更多获益,但同时LDL-C降低近50%,远低于目前指南目标值。看来，如果指南修订时将LDL-C值定得更低,似乎也不足为奇,Dr.Elizabeth Nabel(director of the National Heart,Lung and Blood Institute),JUPITER研究与既往他汀研究的结果一致。LDL-C下降幅度越大，主要心血管事件下降幅度越多。,Dr Colin Baigent(Oxford University,UK),强化他汀治疗:已知CVD糖尿病,1个其它CVD危险因素,其它主要CVD危
17、险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史,2008年ACC/ADA共识：稳定型冠心病调脂策略的新观点,JACC 2008;51(15):1512-1524,2008年ACC/ADA共识:为防治动脉粥样硬化,理论上所有人LDL-C应在50mg/dL,动物和人体的饮食和药物干预试验显示:LDL-C降低幅度与粥样斑块稳定和逆转有关，这进一步支持LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别在已明确CVD的患者 理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。,Brunzell JD,et al.J Am C
18、oll Cardiol.2008;51(15):1512-24,2008年1月 荟萃分析一：他汀用于DM荟萃分析：,18686例DM,14项他汀研究,随访3.4年LDL-C每降1mmol/L,全因死亡9%(P=0.02)血管性死亡13%(P=0.001)非血管性死亡无显著变化LDL-C每降1mmol/L,主要血管事件21%心梗或冠脉死亡22%冠脉血管重建25%卒中21%每治疗1000例DM,可挽救42个生命建议：所有DM有CV高危患者均应使用他汀,Lancet.2008 Jan 12;371(9607):117-25.,(CTT)Collaborators,et al.Lancet 2008;
19、371:11725,无论有无心血管病史 DM患者均能从他汀治疗中获益,20项他汀一级预防研究荟萃，共入选65261例,Mills EJ,et al.J Am Coll Cardiol.2008;52(22):1769-81,2008年12月 荟萃分析二：他汀一级预防荟萃分析,他汀心血管病一级预防：显著降低心梗死亡率和心血管事件风险,Mills EJ,et al.J Am Coll Cardiol.2008;52(22):1769-81,心梗死亡率卒中死亡率非心血管死亡主要心血管事件心肌梗死所有卒中血管重建术心绞痛,总结:纵观2008,探索动脉粥样硬化新干预手段，再次证实:他汀是抗动脉粥样硬化的
20、基石坚持循证理念，回归干预治疗的最终目的抗动脉粥样硬化，降低心血管事件阿托伐他汀是目前循证证据最充分的他汀,五.关于强化治疗的几个问题,什么是“强化治疗”？“强化治疗”需要多长的时间？,NCEP更新报告:强化降脂目标值,高危/极高危LDL-C目标为:1.82mmol/L(70mg/dl)治疗强度至少应将LDL-C降低3040,NCEP Report.Circulation.2004:110;227-39,强化降脂=80mg立普妥强化策略 达标策略,关于强化治疗时间:“由于炎症和不稳定状态会持续一段时间,ACS事件发生后他汀强化治疗应坚持2年”-Schwartz教授，MIRACL主要研究者,Sc
21、hwartz et al,American Heart Journal,March 2005;377-380.,长期强化治疗给病人带来更大的获益,58项他汀临床试验(治疗者76359;安慰者71962)显示:LDL-C降低幅度越大,时间越长,心脏事件越少,Law MR.BMJ,2003;326:1423,英国牛津大学Richard Peto教授：中国农村 脂肪摄入 CHO水平 1983年 14.6%3.3mmol/L 1989年 18.3%3.8mmol/L 英国 40.0%5.5mmol/L 美国 5.0-8.0mmol/L 上海 3.8-5.0mmol/L,其他证据:人类对低LDL-C水平耐受良好 在0.65-1.60mmol/L,足可满足生理需要 新生儿0.8mmol/L,如此低,是安全的 家族性低-脂蛋白血症:LDL-C非常低却长寿 动物2.1mmol/L一般不发生动脉粥样硬化,美国主编Roberts教授:“他汀是一类神奇的药物,其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病,对冠心病患者要充分应用这类药物”,关于他汀类药物,谢 谢！,
