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1、重点、难点,重点：胰岛素及口服降血糖药的作用与应用。难点：糖尿病不同类型的选药。,糖尿病,糖尿病是一种以糖代谢紊乱为主要症状的代谢内分泌疾病；发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；分类型(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)自身免疫性疾病 细胞破坏，胰岛素分泌缺乏型(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)胰岛素相对缺乏、胰岛素抵抗(INR),糖尿病治疗方法及展望,型糖尿病 普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射)普通胰岛
2、素结构改造(猪胰岛素 链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替)重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素 胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、细胞系、非胰岛细胞等）,型糖尿病 控制饮食 药物治疗 常用药物种类 磺酰脲类 双胍类-葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）,空腹血糖正常值：正常指数为3.9-6.1mmol/L(毫摩尔)，血糖指数应小于6.2 餐后两小时低于7.8,第一节 胰岛素,胰岛素的结构分子量为56kD的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连A链有21个氨基酸残基B链有30个氨基酸残基。,糖代谢：降血糖,胰岛素使血糖,利用增加,来源减少,促进细胞膜
3、对葡萄糖的转运，增加外周 组织对糖的摄取。诱导葡萄糖激酶、丙酮酸脱氢酶等，加速葡萄糖的酵解和氧化。,促进糖原的合成和贮存，同时又抑制糖原分解和异生。,脂肪代谢 促进合成，抑制分解 糖尿病：酮体增多蛋白质代谢促进合成，抑制分解促进钾进入细胞内,作用机制,胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个13kD的-亚单位两个90kD 的-亚单位-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。,三.体内过程,口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 代谢快，t1/2仅为9-10分钟，但作用可维持数小时 主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或
4、被肾胰岛素酶直接水解 延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射,四.临床应用,重症糖尿病(IDDM,型）非胰岛素依赖型糖尿病，经饮食控制及口服降糖药未能控制者糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）合并症重度感染消耗性疾病高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病,五.不良反应,低血糖反应：血糖 2.77mmol/L(50mg%)致死及早发现，轻者可口服糖水;严重者立即注射50%葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷 过敏反应：异体蛋白进入人体所致 反应性
5、高血糖：低血糖代偿性导致生长激素、NA、胰高血糖素、糖皮质激素分泌增多，出现高血糖 胰岛素耐受性 局部反应：脂肪萎缩,胰岛素耐受性 胰岛素抵抗(insulin resistance,INR),定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低 急性型：血中拮抗物质增多，胰岛素与受体结合率下降 诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态 措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量慢性：每日需用胰岛素200u以上，且无并发症 抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素物质增多 受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）,第二节 口服降糖药,磺
6、酰脲类 甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特,双胍类 甲福明、苯乙福明,葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇,Insulin增敏药 罗格列酮、环格列酮、吡格列酮、恩格列酮,一、磺酰脲类,甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪(glipizide)格列齐特(gliclazipe)格列美脲(glimepride)格列喹酮(gliquidone),药理作用机制,降血糖:对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病患者均有降血糖作用促进胰岛细胞分泌胰岛素 降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶
7、细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数目和亲和力）,(二)体内过程,口服易吸收 血浆蛋白结合率很高 t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲 最短，作用最弱 主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出,(三)临床应用,糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量 氯磺丙脲：促进ADH分泌，治疗尿崩症,(四)不良反应,胃肠道反应 中枢神经系统症状 粒细胞减少，黄疸及肝损害 持久性低血糖,二.双胍类（二甲双胍）,药理作用使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加促进组织对葡萄糖的摄取减少肝细胞糖异生减慢葡萄糖在肠道的吸收增加胰岛素与胰岛素受体结合降低胰高血糖
8、素,临床应用轻症糖尿病，肥胖病人对正常血糖无影响对胰岛功能丧失的仍有作用 不良反应乳酸性酸血症及酮尿苯乙双胍（70年后弃用）,三.-葡萄糖苷酶抑制剂,该类药物包括：阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。药理作用:不增加胰岛素分泌，其降血糖机制主要是通过抑制小肠中各种-葡萄糖苷酶，阻止1，4-糖苷键水解。不良反应:主要为胃肠道反应。临床应用:由于降血糖作用较弱，主要用于轻、中度II 型糖尿病患者，尤其适用于老年患者。,四.Insulin增敏剂(针对胰岛素抵抗，提高机体对胰岛素敏感性),噻唑烷酮类化合物（罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮）临床应用产生胰岛素抵抗的糖尿病病人型糖尿病不良反应嗜睡、水肿、血液稀释、肌肉及骨骼痛、头痛、消化道症状、上呼吸道感染曲格列酮明显肝毒性,瑞格列奈 刺激胰岛分泌胰岛素而发挥作用。降血糖作用为格列本脲的3 5倍。口服吸收迅速，肝内代谢，t1/2为1 h。瑞格列奈是新型的非磺酰脲类口服降糖药。用于II型糖尿病患者。,口服降血糖药其他类,思考题,1胰岛素增敏剂的药理作用和用途有哪些？2胰岛素用途有哪些？,Thanks,
