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1、一、研究背景：慢性乙肝是我国公共健康领域的重要挑战,慢性乙肝是严重危害健康、威胁生命的进展性疾病，应得到广泛的关注。,参考文献：1.Gust ID.Epidemiology of hepatitis B infection in the Western Pacific and South East Asia.Gut 1996;38(suppl 2)S18-S23 2.Fattovich G,et al.Hepatology.1995 Jan;21(1):77-82.3.Moyer LA,et al.Am J Prev Med.1994;10 Suppl:45-55.4.Xu B,et al.A
2、 retrospective cohort study on the natural history of chronic hepatitis Beta in Shanghai,China.Zhonghua Nei Ke Za Zhi.2002 Jun;41(6):384-7.Merican I,et al.Chronic hepatitis B virus infection in Asian countries.J Gastroenterol Hepatol.2000 Dec;15(12):1356-61.,二、研究目的,乙肝患者对疾病基础知识的认知 乙肝患者对治疗目标的认知 乙肝患者对治
3、疗方法的认知,1、更好地了解乙肝患者对疾病的总体认知现状,2、以协助制定未来的乙肝防治策略，进一步加强 我国乙肝的控制和管理。,什么是乙肝？,乙型肝炎是由乙型肝炎病毒感染引起的肝脏炎性损害,临床可表现为乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、腹泻 及腹胀。但部分患者没有明显的症状。,慢性乙型肝炎是严重的进展性疾病,三、研究方法,本研究由中华医学会肝病学分会和感染症学分会主办，由世界知名的专业调研公司英国思络（Synovate）咨询有限公司执行,上海、北京、广州、成都、武汉、沈阳,2004年10-11月,随机抽样 与乙肝患者面对面的访问,调研时间,调研城市,调研方法,调研城市,男性237人，占样本的5
4、6年龄在20岁到50岁的人有380人，占样本的89已婚并有孩子的人数264人，占样本的62其中359人高中以上学历,占样本的84%,研究样本,6 个城市，总计425 名乙肝患者,乙肝患者中绝大部分是社会的中坚力量，肩负着重要的社会责任及家庭责任。,关键发现之一-乙肝对患者的生活造成了全方位的负面影响,乙肝对患者的生活造成了全方位的负面影响,乙肝对患者自身的影响,60的患者在得了乙肝后彻底 改变了自己的生活习惯 68的患者觉得自从被诊断为 乙肝后精力不如从前 55%的患者担心会发展成肝癌,对患者造成了极大的心理负担 1/4的患者认为目前的症状是 不可以忍受的,乙肝对患者家庭生活的影响,68的患者
5、认为乙肝对于自己 家庭生活产生负面影响 59的患者认为乙肝对自己及 孩子的关系产生负面影响 61的患者认为乙肝对自己和 伴侣的关系产生负面影响,乙肝对患者事业的影响,48的患者在被诊断为乙肝后经常 上班缺勤 47的患者担心单位如果发现他们 患有乙肝后会丢失工作 52的患者因得了乙肝后失去了获 得理想工作和学习的机会,乙肝对患者社交生活的影响,40的患者感受到在周围人知道他（她）患有乙肝之后态度变得冷淡74的患者担心自己会把疾病传 染给其他人50的患者反映当朋友知道自己得了 乙肝后,他们的关系就不象以前那么亲近了34的患者的社交活动因为得了乙肝而 受到影响,关键发现之二-乙肝患者缺乏乙肝的疾病知
6、识,常规体检是检查出乙肝的主要渠道,76的患者是通过常规体检检查出自己患有乙肝 单位例行体检 招工或考试体检 献血 在检查其它疾病时,进一步普及推广常规体检制度，重视和积极参与每年一次的常规体检，争取早诊断、早治疗。,对乙肝的致病原因不够了解,乙肝的根本致病原因：乙型肝炎病毒感染及持续复制，引起的肝细胞的炎症损害。,1/3的患者不了解乙肝致病的根本原因是乙肝病毒的 感染,对乙肝传播途径的认识存在误区,约50的患者认为”共同进餐”及其它唾液传播方式会传染乙肝。这无形当中给乙肝患者造成了很大的心理压力。,对乙肝疾病进展性的认知较差,近18患者不认为“乙肝是进展性疾病，而且日趋严重”有20患者认为“
7、乙肝肯定不会发展成肝癌”有35患者认为“乙肝是能被治愈的”,关键发现之三-乙肝患者对治疗目标缺乏全面、正确的认识,对治疗目标缺乏全面正确的认识,有62的患者将治疗目标定为降低 转氨酶(ALT)水平至正常水平 近55的患者认为治疗目标是所谓的“大三阳”转阴 甚至有33的患者将治疗目标定为不切 实际的“彻底清除乙肝病毒”,对治疗目标的正确认识是获得科学的治疗方法和良好的治疗效果的根本所在。,正确的治疗目标是什么?,国际上公认的治疗指南明确指出:乙肝的治疗目标是 长期抑制病毒，延缓疾病进展成肝硬化、肝癌。,医生在患者治疗目标的设定中起着关键作用,81的患者称他们的治疗目标是医生替他们设定的,81%,
8、1%,17%,1%,患者非常信任医生在治疗过程中的专业角色，依赖医生的推荐。,关键发现之四-乙肝患者的治疗药物繁多、方法欠规范,患者对乙肝疾病知识的信息来源,医生 电视教育性节目 报纸和杂志上的文章 病人教育资料 病友间的交流,通过有效的传播渠道进行疾病教育对于提高患者及大众的疾病知识至关重要。,患者获取疾病知识的五大信息来源：,四、肝炎病毒的分类,甲肝病毒（HAV）：小RNA病毒乙肝病毒（HBV）：双链DNA丙肝病毒（HCV）：RNA病毒丁肝病毒（HDV）：单链RNA，乙肝缺陷型病毒戊肝病毒（HEV）：单链正链RNA,五、肝炎病毒的结构,我国肝炎分布情况,根据表面抗原性血清反应不同HBV分为
9、adr、adw、ayr、ayw等4个亚型。我国大部分地区以adr为主，adw次之。西藏、新疆和内蒙主要是adw亚型。,六、乙肝病毒基因组,乙肝病毒式一个有部分单链的环状双链DNA分子。长链为负链（3.2kb）：能编码蛋白质，合成RNA的模板短链为正链（长度不定）：约为长链50-80%左右。不同菌株3末端有不同缺失。,正链5端约240bp粘性末端与负链缺口部位互补维持环状结构。有一个共价结合的末端蛋白，可能为引物酶。负链通过共价键与具有帽子结构的短RNA结合。它们都与DNA复制有关。,自1979年法国Tiollais首先克隆和测定了HBV ayw亚型的全基因组序列，先后有20多个不同HBV基因组
10、全系列被测定。核酸变异水平在10%左右。,七、HBV的转录产物,基因组高度压缩，编码区重复利用，核酸系列全部编码Pro。长链编码：3.5kb转录产物，核心蛋白 2.1kb产物，前S1和S2蛋白短链编码：2.4kb mRNA编码S蛋白 0.8kb mRNA编码X蛋白,八、HBV基因转录调控,启动子：C启动子调控3.5kb mRNA的转录过程，在17051805处，有类似TATA盒的序列。前S1启动子位于-89-77处，调控2.4 kb mRNA转录，含典型TATA框。,1、启动子,前S2启动子调控2.1kb mRNA转录。有A、B、C、D、E、F和G七个区，D区是必需元件。X启动子位于-24-1
11、24处，调控0.8kb转录过程。,2、增强子,增强子：位于表面抗原3段，X基因5端，与X启动子重叠。在肝细胞中启动子增强是非肝细胞的1020倍。有多种反式作用因子。增强子：位于增强子下游600bp处，有A、B两个区。B区单独存在时有60-70%活性，A区单独存在无活性。,3、反式作用因子,X蛋白具有反式调控作用。X应答元件（XRE）：有NF-B、AP1、AP2及CREB等。,4、编码区及产物,S编码区：乙肝表面抗原蛋白，表面抗原具有很强免疫性，是疫苗主要成分。P编码区：基因组34以上，包括全部S编码区与C和X部分重叠。编码后加工成小多肽。C编码区：翻译核心抗原（HBcAg）。切除N端19肽和C
12、末端，成E抗原（HBeAg）。X编码区：X蛋白，覆盖负链缺口，起反式调控作用。激活多个同源和异源启动子和增强子。,九、HBV复制,虽然是双链DNA，但其复制并不是半保留方式，而是通过反转录途径。,在肝细胞中 3050 copies,单纯的病毒复制并不损伤肝脏,十、HBV致病的原因,慢性乙肝的本质是由病毒引发的免疫清除给肝细胞带来的损伤,免疫系统,免疫清除不彻底是乙肝治疗的困难所在,母婴传播,免疫耐受期不识别不攻击,免疫清除期：清除与病毒的较力,病毒占上风,复发,清除力占上风,治愈成功,乙肝的自然演变史,十一、乙肝病毒是如何传播的？,血液传播医源性传播,密切接触、性传播,母婴传播,1、母婴传播,
13、母婴传播约占50以上，其中宫内感染约占4.54%，其余为分娩时的感染；分娩时母亲的血液、阴道分泌物通过胎儿 的破损皮肤、粘膜而传染；胎盘剥离时微量血液漏至胎循环中；产前或产程中胎儿吸入母亲的血液、羊水、阴道分泌物而感染；,父婴传播发生率不清，但比例不高，有报告父亲HBsAg阳性时，其子女的HBsAg阳性率为17.99%。,2、父婴传播,因消毒不严格的医疗器械而传播，如多次使用的注射器、针头、针灸针、各种介入性穿刺、内镜检查、牙科治疗、手术等。该方式以农村地区较高，医务人员(意外暴露)较高。,3、医源性传播,夫妻一方HBsAg阳性时，经过平均27个月，其HBV指标的阳转率高达53。但HBsAg的
14、阳性率仅14，提示夫妻间HBV传播率虽高，但转慢率不高，多数自然痊愈。,4、性传播,5、血液传播,最常见的血液传播：输血、共用针筒血液传播的其他途径：皮肤上的伤口 口腔内的溃疡 理发、扎耳钉对献血员筛查HBsAg后显著降低,主要与垂直传播有关,乙肝的家庭聚集现象,一般情况下 日常生活接触和消化道传播是不太可能的。蚊虫叮咬一般不传播乙肝病毒。,哪些途径不会传播乙肝,正规医院,专业医生,正确的诊断方法,我得了乙肝吗？,十二、如何确定是否患了乙肝,诊断乙肝的原则,测定乙肝病毒标志,肝生化功能、临床检查,肝生化功能、临床检查、肝活检,测定其他肝炎病毒标志,作好鉴别诊断,乙肝是否存在,肝脏是否有病,肝脏
15、疾病发展趋势如何,是否合并其它病毒性肝炎,是否同其他疾病混淆,乙肝的五项检查,乙肝表面抗原(HBsAg)乙肝表面抗体(抗-HBs)乙肝e抗原(HBeAg)乙肝e抗体(抗-HBe)乙肝核心抗体(抗-HBc),乙肝“两对半”意义如何？,酶联免疫吸附试验,enzyme-linked immunoadsordent assay;ELISA：用酶标记抗体，并将已知的抗原或抗体吸附在固相载体表面，使抗原抗体反应在固相载体表面进行，用洗涤法将液相中的游离成分洗除，最后通过酶作用于底物后显色来判断结果。,1、乙肝五项第1项阳性，其余四项阴性。说明是急性病毒感染的潜伏期后期。2、乙肝五项第135项阳性，其余两项
16、阴性。俗称乙肝大三阳，说明是急、慢性乙肝，传染性相对较强。3、乙肝五项第145项阳性，其余两项阴性。俗称乙肝小三阳，说明是急、慢性乙肝，传染性相对较弱。4、乙肝五项第13项阳性，其余三项阴性。说明是急性乙肝的早期。5、乙肝五项第1345项阳性：说明急性乙肝感染趋向恢复或者为慢性乙肝病毒携带者。6、乙肝五项第14项阳性，其余三项阴性。说明慢性乙肝表面抗原携带者易转阴或者是急性感染趋向恢复。7、乙肝五项第15项阳性，其余三项阴性。说明是急、慢性乙肝即：急性HBV感染;慢性HBsAg携带者;传染性弱。,8、乙肝五项第5项阳性，其余四项阴性。说明既往感染未能测出抗-HBs恢复期HBsAg已消，抗-HB
17、s尚未出现无症状HBsAg携带着。9、乙肝五项第245项阳性，其余两项阴性。说明是乙肝的恢复期，已有免疫力。10、乙肝五项第2项阳性，其余四项阴性。说明：曾经注射过乙肝苗并产生了抗体，有免疫力;曾经有过乙肝病毒的感染，并且有一定的免疫力;假阳性。11、乙肝五项第25项阳性，其余三项阴性。说明是接种了乙肝疫苗以后，或是乙肝病毒感染后已康复，已有免疫力。12、乙肝五项第45项阳性，其余三项阴性。说明是急性乙肝病毒感染的恢复期，或曾经感染过病毒。13、乙肝五项全阴 说明过去和现在未感染过HBV，但目前没有保护性抗体。,无论是大三阳还是小三阳均要进一步查肝功能乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）,乙
18、肝病毒DNA检测,HBV DNA：乙肝病毒脱氧核糖核酸，可直接了解体内病毒载量和复制情况；并可用于判断抗病毒治疗的效果,HBV-DNA检测的基本要求,虽然国内HBV-DNA检测都用实时荧光PCR法，但不同厂家的产品定量标准的赋值有差异，从而导致定量结果的差异，而准确的定量结果直接影响到对病人的诊断以及治疗方案的选择,复星HBV-DNA试剂是国内唯一一个经过标准品溯源的产品，标准品直接用国家标准定标，从而保证定量结果的准确可靠，能够为慢性乙肝患者的诊断和治疗提供更为客观的依据,慢性乙肝治疗的长期目标,防止发展成为肝硬化或肝细胞癌在临床上，往往以比较现实的短期目标来代替长期目标,慢性乙肝治疗的短期
19、目标,病毒抑制：表现为HBeAg血清转换和HBV-DNA阴转肝损伤程度降低：表现为转氨酶恢复正常完全清除病毒：表现为HBsAg消失，HBsAb出现，血清和肝细胞中检测不到HBV-DNA从目前水平来看，不可能完全清除病毒,什么样的乙肝需要治疗,大三阳，转氨酶升高，HBV DNA阳性小三阳，转氨酶升高，HBV DNA阳性转氨酶正常，但肝穿提示炎症活动，HBV DNA阳性肝硬化倾向或已有肝硬化,关于乙肝病毒携带者,所有乙肝病毒携带者目前都不建议治疗，这主要基于以下原因：1.目前的抗乙肝病毒药物不能彻底治愈乙肝；2.乙肝病毒携带者对抗病毒药物反应很差；3.乙肝病毒携带者即便不予治疗，预后依然很好。但必
20、须听从专科医师建议定期复查（生化、AFP、B超等）,慢性乙肝的治疗,慢性乙型肝炎目前难以治愈治疗目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,治疗目标,慢性乙肝的抗病毒治疗是关键,乙肝病毒的持续复制是乙肝发生、进展和恶化的罪魁祸首其他治疗乙肝的方法如抗炎保肝、抗纤维化等仅能缓解一些症状，而对乙肝病毒这个直接病因却“无能为力”,抗病毒治疗针对直接病因乙肝病毒复制,长期抗病毒治疗很重要,目前的抗乙肝病毒药物只能抑制乙肝病毒复制抗病毒治疗要达到足够的治疗疗程，防止随意停
21、药导致乙肝病毒重新活跃,坚持长期抗病毒治疗持续抑制病毒复制,抗乙肝病毒药物主要分为两类：干扰素类：普通干扰素和聚乙二醇干扰素核苷(酸)类药物：我国上市的有4种 拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定。,抗乙肝病毒药物,选择治疗方案要考虑到生育问题,抗病毒治疗存在潜在的致畸作用，用药期间不宜怀孕；在抗病毒治疗停药后6个月以上怀孕；核苷类似物抑制病毒能力强，但没有固定疗程，必须长期用药，停药又会面临耐药变异的问题，不停药又不能怀孕；？所有核苷类似物都没有做过孕妇的临床试验，从伦理上也是不允许做,有生育需求者首选干扰素治疗这也是最新修订的美国乙肝防治指南所明确指定的治疗方案,AASLD PRACT
22、ICE GUIDELINES Chronic Hepatitis B,0,-8,-6,-4,-2,HBV DNA(log10 拷贝/毫升),恩替卡韦,替比夫定,拉米夫定,阿德福韦,-6.9,-5.4,-6.5,-3.6,不同核苷（酸）类药物抑制病毒的能力比较（非头对头研究）,TT Chang et al.N Engl J Med 2006;354:1001-10Lai CL et al.Shanghai-Hong Kong International Liver Congress;March 25-28,2006.Poster 182Marcellin et al.N Engl J Med;2
23、003;348:808-16,强,弱,治疗慢性乙肝，预防耐药至关重要,乙肝治疗中，耐药的发生将带来药物失效、病情恶化的直接后果，并且，对耐药的补救会带来多种药物耐药及治疗成本增加的迷途困境。因此，在了解了耐药产生的原因和严重后果后，我们更应该要树立预防耐药优于治疗耐药的意识，在治疗一开始就进行正确的选择。,卫生部20062010年防治乙肝目标,5岁以下儿童HBsAg携带率降到1以下全人群HBsAg携带率降到7以下已达标的省份要再降1个百分点,乙肝防治策略关键乙肝疫苗应用,我国接种乙肝疫苗后发病率呈逐年下降趋势,乙型肝炎报告发病率变化趋势（19902002）,国外经验：接种乙肝疫苗显著降低其发病
24、率,年,每100,000人中报告的乙型肝炎病例数,接种乙型肝炎疫苗后，乙型肝炎发病率（19662002）,疫苗上市,卫生部公布2006年全国人群乙肝血清流行病学调查结果 我国人群乙肝表面抗原（HBsAg）携带率已降至7.18，（1992年9.75）；且年龄越小人群下降幅度越大；全国人群乙肝表面抗体阳性率为50.09，城市高于农村，西部高于东部地区；HBsAg携带者约9300万人。另据估算，1992年以来我国儿童乙肝病毒感染人数减少了近8000万人，儿童HBsAg携带者减少了1900万人。,乙肝疫苗明显降低了我国现行HBsAg流行率,乙肝疫苗接种人群,新生儿、婴幼儿普种高危人群HBV感染者的配偶
25、，子女和其他密切接触的家庭成员长期受血输血依赖者，如血友病、再生障碍性贫血等血液疾病患者血液透析患者医护人员免疫力低下者，如HIV 阳性者器官移植及与癌症等患者吸毒者及性乱者,乙肝疫苗预防,未感染HBV的人接种乙肝疫苗能预防HBV感染，但对于已感染HBV的人无效于出生时、出生后1月、6月共注射3次(0、1、6方案)儿童接种疫苗后有效率达90%以上从2002年起，我国已将乙肝疫苗接种列入新生婴儿计划免疫新生儿以外人群接种乙肝疫苗,母婴传播阻断关键,妊娠前阻断抗病毒治疗后妊娠?（拉米夫定？替比夫定？）妊娠期阻断避免羊膜穿刺、脐血穿刺关于抗病毒治疗？（拉米夫定？替比夫定？）关于乙肝免疫球蛋白？出生后
26、阻断最为重要尽早联合免疫（母婴传播可降低到3）乙肝疫苗主动预防（全程016三针）乙肝免疫球蛋白被动预防（出生后及1月后）剖宫产无法消除感染机会,推广安全注射(包括针刺的针具)对牙科器械、内镜等严格消毒 医务人员注意防护，严格防止医源性传播。注意个人卫生，不共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗,其他传播途径预防,男性患者治疗期间妻子可以怀孕吗？,胚胎是由父亲的精子和母亲的卵子结合而成核苷类似物可以诱发精子细胞异常 因此，无论男方或女方在抗病毒治疗均不宜怀孕,治疗期间怀孕了怎么办？,所有核苷类似物都没有做过致畸试验（也不允许做）已知的是治疗丙型肝
27、炎的核苷类似物病毒唑（又称利巴韦林）有明确的致畸作用目前的检测手段B超或羊水检查，都很难查出胎儿是否存在畸形 因此，治疗期间怀孕者需要夫妇双方共同协商，权衡利弊做出决策,乙肝患者何时生育比较好？,抗病毒治疗停药后6个月经治疗肝脏病变稳定，反复检查肝功能转氨酶正常或轻微异常，没有明显波动时转氨酶较高者，可先用降酶药把转氨酶降下来，待肝功能稳定后停药再怀孕通常转氨酶需要维持治疗至病情稳定后4个月左右，维持治疗的时间越长，停药后保持转氨酶正常的时间也越长降酶药代谢很快，停药后即可计划怀孕,怀孕前后应该如何监测哪些指标？,在准备怀孕之前，必需综合评估，以选择合适的怀孕时机血清转氨酶B超检查必要时需要进
28、行肝穿刺 孕中期需要监测肝功能分娩前不仅要检查肝功能，还要检查凝血情况，必要时分娩后给予止血药物分娩后需要检测肝功能、乙肝两对半、HBV DNA，必要时给予抗病毒治疗,母亲是乙肝，怀孕期间需要用药吗？,任何药物对胚胎都有可能产生影响，怀孕早期最好不要用药怀孕早期轻度转氨酶升高者可不作处理，明显升高者需视病情需要而定孕6个月后用药往往是比较安全的子宫内传播的机率很低，即使有也很难预防，不建议用药预防（包括免疫球蛋白和核苷类似物）国内外均没有孕期注射免疫球蛋白可以预防宫内母婴传播的循证医学证据,怀孕期间出现肝功能异常怎么办？,怀孕早期出现肝功能轻度异常，最好不要用药，避免对胎儿的影响怀孕早期出现严
29、重肝功能异常需要首先考虑孕妇的生命安全，并与产科医生和传染科医生共同协商处理方案怀孕6个月后可视肝功能情况，可适当给予降酶治疗，这时往往是比较安全的,孕妇血液内病毒水平很高怎么办？,宫内传播的机率很低，主要胎盘轻微剥离，渗漏的母亲血液进入了胎儿血循环引起的避免剧烈运动如跳跃、跌跤可减少胎盘剥离的风险宫内传播很难预防，没有证据预防性注射免疫球蛋白可以降低此风险，因此不建议常规使用怀孕期间使用核苷类似物有潜在致畸风险,预防母婴传播最重要的手段是分娩后及时接种乙肝疫苗，并注射乙肝免疫球蛋白,怀孕会使乙肝加重吗？,怀孕对肝功能的影响很小，怀孕不会加重肝脏病变怀孕时血容量扩张、血液稀释而白蛋白降低，球蛋
30、白可以代偿性增高胎盘可以分泌碱性磷酸酶，怀孕后血清碱性磷酸酶，分娩时达高峰,父亲是乙肝，会传给孩子吗？,父亲是乙肝精液内会含有乙肝病毒，但精液内只有精子进入子宫与卵子结合，通常不会通过精子遗传给孩子日常生活密切接触，孩子如果皮肤有破损可以经隐匿的微量血液传播，如父亲皮肤破损后沾染的家具等剃须外伤，微量血液沾染了胡须，粗硬的胡须扎伤新生儿的嫩脸也可以传染，但只要剃短胡须就不会发生这种情况最重要的预防就是给孩子进行乙肝疫苗的预防接种,乙肝妈妈可以哺乳吗？,迄今尚无事实证明乙肝病毒可以通过乳汁传播乳汁中检出乙肝病毒的机率很低；含量也非常小乙肝是血液传染病，不会通过消化道传播新生儿多经乙肝疫苗接种，拥有了保护性抗体，即便接触了乙肝病毒也不会感染,乙肝母亲完全可以给孩子哺乳不仅有利于孩子的营养也有助于建立母亲与孩子间的亲密关系,抗击乙肝，任重而道远让我们一起携手，共抗乙肝，关爱乙肝患者。,
