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1、我国SARS疫苗研究临床试验揭秘,疫苗研制,（一）研究目的：评价疫苗的安全性 评价疫苗免疫原性,（二）研究对象：实行自愿报名、知情同意、遵从入选和排除标准；共筛选受试者36人，为2140岁的健康成人,（三）研究方法：随机双盲试验设计12名受试者接种16SU试验疫苗，12名受试者接种32SU试验疫苗，12名受试者接种对照疫苗。受试者一共接种两针疫苗，中间间隔28天。定期接受随访和相关的血、尿、胸片以及血清抗体的检查。,（四）研究结果之一：,36位受试者均未出现异常反应。试验组24人中曾有5人出现轻微反应腹泻（对照组12人中有2人也出现了腹泻，两组的发生率没有明显差别）；还有1例曾在接种后12小时
2、一过性地出现了37.4的低热，但很快恢复正常。,（四）研究结果之二：试验组中有2例在接种后的第14天即产生了SARS抗体，第35天已经有超过50的受试者出现了抗体，第42天血清抗体检测阳性率则达到了100，试验结果令人满意。,（五）研究结论：我国首创的SARS疫苗一期临床实验安全可靠！,临床研究(clinic study),观察性研究 如：评价低剂量aspirin和vitamin E对妇女心血管疾病和肿瘤的危险和益处干预性研究,9,NIH分类,预防试验（药物，维生素，疫苗，矿物质以及生活方式）筛选试验诊断试验治疗试验生活质量试验,10,临床科研设计分类,12,1.1 实验(介入)的概念,实验流
3、行病学是指将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者对实验组施加某种干预措施后，随访并比较两组人群的发病（或死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。,来自总体的随机抽样人群随机分配到实验组和对照组，研究对象进入实验组或对照组的机会均等，从而提高两组的可比性或均衡性,设立对照，同分析性调查,13,1.临床试验 clinical trial,在医院或其他医疗环境下进行的实验。接受处理或某种预防措施的基本单位与个体分组试验一样是个人，但不同的是个体分组试验研究对象是尚未患所研究疾病的个体，而临床试验的研究对象是病人，包括住院和未住院的病人
4、。常用于对某种药物或治疗方法的效果进行检验和评价。,临床试验,研究对象（病人）,实验组(干预组）,无效,无效,有效,对照组,有效,15,2.1 临床实验（Clinic Trial）,按实验方法，运用随机分配的原则将试验对象（患者）分为试验组和对照组，给前者某种治疗措施，不给后者这些措施或给以安慰剂或常规治疗，经过一段时间后观察两组的临床过程及转归，比较两组的治愈率、好转率、病死率等指标，从而评价干预措施的效果。目的是评价临床治疗、预防措施的效果和病因研究。,临床随机对照试验,randomized control testRCT应用最广泛,17,2.2 临床实验的设计,明确实验研究目的确定研究因
5、素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标,暴露疾病干预结局通常一次实验只解决一个问题。,不同的研究目的,新药（设备）不同的剂量已有药物针对新的疾病类型与“金标准”“标准疗法”比较两种药物或者设备的相互比较,18,19,2.2 临床实验的设计,明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标,干预措施：药物、疗法、手段性质、强度和实施方法,20,2.2 临床实验的设计,明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标,统一、明确的入选条件和排除标准干预试验必须证实确属对人体无害研究对象需症状、体征明显，配合，依从
6、性好特殊人群（老弱幼孕）应排除,21,2.2 临床实验的设计,明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标,选择研究对象的主要原则代表性诊断标准其他要点设立对照组,22,2.2 临床实验的设计,明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标,研究因素的有效率和研究疾病的发生率以往研究结果预试验I型错误(a)的概率II型错误(b)的概率单双侧检验分组数量,=0.01所需样本量大于=0.05,=0.10所需样本量大于=0.20,单侧检验所需样本量比双侧检验少,分组数量越多所需样本量越大,临床试验设计,非连续变量样本大小的计算
7、：所谓非连续变量是指计数资料，如治愈率、有效率、感染率、病死率等,临床试验设计,连续变量样本大小的计算：HIV病毒负荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量资料,：为估计的标准差；d：为两组主要评价指标均值之差,25,2.2 临床实验的设计,明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标,观察期限：药物预防试验慢性病试验结局变量：发病率、死亡率、伤残率等相关性特异性客观性真实性和可靠性,26,2.2 临床实验的设计,明确实验研究目的确定研究因素选择研究对象估计样本含量确定实验结局和观察主要评价指标,计数指标评价治疗措施有效率治愈率病死率生存率复发率评价预防措施抗体
8、阳性率保护率效果指数发病率感染率,计量指标治疗措施血压胆固醇预防措施抗体几何平均滴度,效应指标,27,有效率（effective rate）,效果指数(index of effectiveness,IE),保护率（protective rate，PR）,治疗有效例数应包括治愈人数和好转人数,28,资料的整理,29,中间结局变量,慢性非传染性疾病评价指标常用人群知识、态度、行为的改变行为危险因素的变化生存质量的变化干预投入、产出效果评价,30,美国人群中血清胆固醇升高和吸烟（均为心脑血管疾病的危险因素）很普遍，确定高危人群就必须对人群进行详细的筛查。这样做不但费用高，而且需要人群的大力配合。在这
9、种情况下，就应该采取针对整个人群的干预措施以降低危险因子的暴露（危险因子可通过现况调查发现）。通过降低人群对危险因子的暴露，就可以降低人群中疾病的发病率。由于非传染性疾病的潜伏期常以年计，因此社区试验经常用中间结局的指标来评估危险因素暴露水平是否降低。,2.3 临床试验分期,Pre-clinical studiesIn vitro(test tube)In vivo(animal)获得初步的功效，毒性和药物动力学信息,31,2.3 临床试验分期,Phase 0 微剂量，10-15志愿者Phase I 20-50 耐受与代谢Phase II RCT，20-300 疗效与安全性IIA 评价需要的剂
10、量IIB 评价某种剂量的功效Phase III RCT，多中心试验 300-3000Phase IV 上市后监测试验：药物警戒,32,33,3.临床实验的基本原则,随机化对照盲法,随机化的概念包括两个方面的内容：随机抽样，是指每个个体都有同等的机会被抽取作为研究对象；随机分组，即所有的研究对象都有同等的概率被分到试验组或对照组。,34,3.临床实验的基本原则,随机化对照盲法,随机化分组：是将研究对象随机分配到实验组和对照组，使每个研究对象都有同等机会被分配到各组中去，以平衡两组中已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚。,35,3.临床实验的基本原则,随机化对照盲法,分组原则严
11、格的随机化分组两组的均衡性要好两组发现病例的方法、标准和措施应一致研究者对两组的重视程度应一致随机分组方法简单随机分组 分层随机分组整群随机分组,36,3.临床实验的基本原则,随机化对照盲法,目的是为了比较。因果性实验中的对照法则不能预知的结局安慰剂效应(placebo effect)潜在的未知因素的影响向均数回归,37,3.临床实验的基本原则,随机化对照盲法,对照类型：有效对照/标准疗法对照安慰剂对照自身对照*交叉对照,38,3.临床实验的基本原则,随机化对照盲法,减少研究对象和研究者主观因素的影响(信息偏倚)单盲双盲三盲,随机原则,例如：将10名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）
12、两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：,对照原则（1）空白对照（2）实验对照（3）交叉对照,安慰剂对照,41,研究设计者,治疗收集分析人员,研究者,研究对象,42,单盲(single blind),43,双盲(double blind),44,三盲(triple blind),45,盲法(blinding),46,开放试验(open trial),不可能实现盲法外科手术锻炼饮食教育,4、实验研究的基本要素,降压药,高血压病人,血压值,三要素：1.处理因素；2.受试对象；3.实验效应,其他因素,其他效应,处理因素(study factor，treatme
13、nt),例：药剂、手术方法、毒物抓住主要处理因素区分处理与非处理因素处理因素必须标准化,受试对象(study subjects),动物的选择：种类、品系、年龄、体重、窝别、营养 病例的选择：纳入标准、剔除标准,实验效应(experimental effect),处理因素作用于受试对象的结果，通过观察指标表达。观察指标应客观、精确、灵敏、特异。,51,5.伦理道德问题,研究必须具有科学依据科学性原则公平选择研究对象公正与公益原则 获得社区的知情同意知情同意原则 对照组的选择和“善后”处理较长试验期限导致“延误”问题,这种措施应首先保证对人安全、无害。安全性的评价可基于动物实验、个别的人体试验及小
14、规模的人群试验等资料，也可根据预试验的情况来确定。,有益无害的原则：流行病学实验研究不应给实验对象造成机体或心理上的伤害。公正的原则：流行病学实验研究应该公平和公正，不损害研究对象、研究成员、合作者、资助者的尊严，不应在研究成果等利益方面发生冲突。,研究对象有权选择，并有权了解该研究对健康的危害性及可获得的结果,临床试验在中国机遇,大量的病例低廉的费用市场化趋势个体化用药政府的监管,52,大量的病例,13亿人口中2.5亿人口享有医疗保险2.5亿人口享有部分医疗保险8亿人口不享有医疗保险大部分人是“treatment nave”,53,大量的病例,肿瘤流行,54,低廉的费用,每个病人的费用不到美国的1/3迅速的招募时间和投入生产节约大量的费用,55,市场化趋势,中国目前是世界第7大药品市场到2010年会是第5大市场到2020年会是第3大市场药品市场规模在可预测的未来，以每年15%的速度递增,56,思考题：临床试验与前瞻性队列研究有何异同点？如何理解临床试验的原则？临床实验设计的要素？,58,Thank You！,
