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1、学习内容和要求,1.掌握苯妥英钠、丙戊酸钠、乙琥胺、卡马西平、苯巴比妥等抗癫痫作用特点、临床应用及不良反应。2.熟悉抗癫痫药的临床应用原则。,癫痫是由于大脑局部病灶神经元突发性的异常高频放电，并向周围正常脑组织扩散，引起的大脑功能短暂失调的临床综合征。其发作具有突然性、短暂性、反复性3个特点。,一 癫 痫,表 现：突然发作，短暂运动、感觉和精神异常，并伴有异常脑电图。使患者身心、正常活动受到损害，且发作时易导致意外事故。原发性：（病因未明）隐原性：怀疑患者是继发性癫痫，但是查不出病 因。继发性：脑瘤、脑寄生虫、脑血管畸形、脑外伤 等所致。脑部存在病灶，异常高频放电，病灶所处部位和放电侵犯区域大
2、小决定临床发作类型及症状轻重。（如图所示）,癫痫的分类及临床表现,癫痫病的治疗,药物治疗为主，其目的仅停留在减少或阻止发作，不能有效的预防和治愈疾病；往往需要终身用药。,抗癫痫药作用机制,电生理机制抑制病灶神经元过度放电抑制异常放电的扩散分子机制增强GABA系统的抑制效应干扰Na+、Ca2+、K+通道功能,二 常用抗癫痫药 发展过程：1912年苯巴比妥 1938年苯妥英钠 1964年丙戊酸钠 到目前为止，并未发现比上述药物更好的药物，仍停留在对症治疗水平。,苯妥英钠 Sodium Phenytoin,【体内过程】口服吸收慢而不规则，达峰浓度时间6-12小时；血浆蛋白结合率约90%。肝脏代谢，具
3、有“饱和代谢动力学”的特点；原形或代谢物由肾脏排出。不同制剂的生物利用度显著不同，且治疗量的血药浓度有明显的个体差异。有条件最好在临床药物监控下给药，剂量个体化。本品呈强碱性（Ph=10.4），刺激性大，故不宜肌内注射。,作用机理：1、膜稳定作用：不抑制病灶异常高频放电，但能抑制Na+和Ca2+内流，稳定膜电位，使动作电位不易产生，阻止癫痫病灶异常放电的扩散。2、增强中枢GABA功能：抑制GABA再摄取，诱导GABA受体增生，由此间接增强GABA的作用，抑制异常高频放电的发生和扩散。,临床应用：1、抗癫痫：抗癫痫大发作、部分性发作效果好（首选），小发作无效（由于兴奋小脑，可诱发）；2、治疗中枢
4、性疼痛综合征：治疗三叉神经、坐骨神经、舌咽神经等神经性疼痛（机理：膜稳定作用）3、抗心律失常：快速型 室性，特别是强心苷中毒引起的心律失常（首选）。,【不良反应】,局部刺激：胃肠道反应，静脉炎，长期应用能使齿龈增生（一般停药后3-6个月消退）。2.神经系统反应：主要小脑前庭功能障碍（眼球震颤、眩晕、共济失调等）停药3-6个月可消退；用量过大引起的急性中毒（小脑前庭功能失调、精神错乱、甚至昏迷等）3.血液系统反应：长期应用可致叶酸缺乏导致巨幼红细胞性贫血(甲酰四氢叶酸治疗);粒细胞缺乏、血小板减少、再障。,4.过敏反应：皮疹常见。5.骨骼系统：通过诱导肝药酶，加速VitD的代谢佝偻病样改变或成人
5、软骨症。6.其他：性征倒错，偶可致畸；久用突然撤药，加剧癫痫或诱发癫痫持续状态。,【药物相互作用】氯霉素、异烟肼抑制肝药酶，使苯妥英钠血浓苯巴比妥、卡马西平诱导肝药酶，使苯妥英钠血浓保泰松、磺胺类、水杨酸类、BDZ类等竞争血浆蛋白结合部位，使苯妥英钠游离浓度,卡马西平（carbamazepine,酰胺咪嗪）【作用机制】：与苯妥类钠相似，治疗浓度阻滞Na+通道，抑制癫痫病灶及其周围神经元放电。【临床应用】1.抗癫痫谱较广，对精神运动性发作疗效较好 2.对中枢性疼痛的疗效优于苯妥英钠。3.抗躁狂作用，对锂盐无效的躁狂症有效。,【不良反应】1.神经系统：头晕、头痛、共济失调 2.消化系统：恶心、呕吐
6、、腹部不适 3.过敏：皮疹、皮炎、淋巴结肿大 4.血液系统：粒细胞和血小板减少，再生障碍性贫血 5.其他：肌张力障碍和肌痉挛等,【作用机制】既能抑制病灶异常放电，又能限制异常放电的扩散。与激动突触后膜GABAA受体、阻断前膜Ca2+依赖性递质释放有关。,苯巴比妥phenobarbital,【临床应用】除失神小发作以外的各型癫痫，包括癫痫持续状态；癫痫持续状态，可用戊巴比妥钠静脉注射以控制癫痫持续状态。【不良反应】中枢抑制作用较强，不作长期维持用药；常见镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等,扑米酮（primidone，扑痫酮）体内代谢成苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺，此二代谢产物是其抗癫痫作用的基础；可能有独
7、立的抗癫痫作用。对部分性发作和大发作的疗效优于苯巴比妥；但对复杂部分发作的疗效不及卡巴西平和苯妥英钠。临床应用基本同苯巴比妥，但优于之。,乙 琥 胺(ethosuximide),是治疗癫痫小发作（失神性发作）的首选药物机制：抑制丘脑神经元T型Ca2+通道，抑制异常放电的发生。不良反应：常见为胃肠道反应（厌食等），其次为中枢神经系统（头痛、嗜睡、诱发精神异常等），偶见粒细胞缺乏或再障等。,丙戊酸钠(sodium valproate),广谱抗癫痫药物.（不抑制病灶放电，但能阻止病灶异常放电的扩散）作用特点：对大发作的疗效不及苯妥英钠、苯巴比妥，但后者无效时，本药仍有效。对小发作疗效优于乙琥胺，但因
8、肝脏毒性，不做首选；对精神运动性发作疗效与卡马西平相似。,作用机制：1、抑制脑内GABA代谢酶，减慢GABA的代谢,提高脑内GABA含量;2、也能抑制Na+通道和L型Ca2+通道；不良反应：可致肝损伤，谷草转氨酶，注意检查 肝功能；致畸。,苯二氮卓类（BDZ）(benzodiazepine)地西泮：癫痫持续状态首选药，静脉注射；硝西泮：用于癫痫小发作，特别是肌阵挛性 发作、失神性发作和婴儿痉挛。氯硝西泮：抗癫痫谱较广，对肌阵挛性发 作、失神性发作疗效较好，对婴 儿痉挛也有效。,抗痫灵（我国自行合成）：对大发作效果较好，其作用机制可能与升高脑内5-HT含量有关。氟桂利嗪（flunarizine)
9、:对各型癫痫均有效，尤其对局限性发作、大发作效果好。其作用机制与选择性的阻断T和L-型Ca2+通道。,三 抗癫痫药应用原则1、根据发作类型选药大发作：首选：苯妥英钠 次选：扑米酮、丙戊酸钠、卡马西平、苯巴比妥小发作：首选：乙琥胺 次选：氯硝西泮、丙戊酸钠精神运动性发作：首选：卡马西平、苯妥英钠癫痫持续状态：地西泮(iv)、苯巴比妥(im)或苯妥英钠(iv)、,癫痫病的选药,2、治疗方案个体化（1）剂量：小剂量开始 逐渐加量 剂量个体化 抗癫痫药物的有效剂量个体差异很大，一般先由小量开始，逐渐加量，直至完全控制发作而无毒性反应为止。在急诊情况下，开始可用负荷量。由于许多抗癫痫药需要连用数日才能达
10、稳态血浓，故增量不宜太急，根据血药浓度和临床指征每隔1周调整一次剂量。,（2）用法：合用：先用一种药物，如疗效不佳可联合用药；若需两种或三种药物合用，应适当调整剂量。换药：癫痫治疗过程中，不宜随便更换药物，如因药物毒副作用需更换时，应采取逐渐过渡的方法，先在原药基础上加用新药，而后逐渐减少原药至完全停用，以免出现癫痫持续状态。,3、长期、规律用药 抗癫痫病药物治疗，目前仍是一种对症治疗，用药时可控制症状，停药后症状复发，甚至恶化，导致癫痫持续状态。用药时间一般应持续至完全无发作达3-4年之久，然后逐渐减量停药。一般说，大发作减药过程至少需要1年，失神性发作6个月，有少数病人需终身用药；因此，要长期规律服药，以保证有效药物浓度。用药期间应定期做神经系统、血常规及肝肾功能检查。,思考题,1.苯妥英钠、丙戊酸钠、乙琥胺、卡马西平、苯巴比妥等抗癫痫作用特点、临床应用有哪些？2.抗癫痫药的临床用药原则有哪些？,
