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1、2023/5/1,广义抗炎药解热镇痛抗炎药糖皮质激素（甾体抗炎药）抗风湿病药抗痛风药H1受体阻断药,解热镇痛抗炎药发展简史,1860年用化学方法合成了水杨酸（salicylic acid）1899年Bayer 药厂合成aspirin，开创了NSAIDs发展的先河 20世纪50年代合成了吡唑酮类 20世纪60年代合成了吲哚乙酸类 20世纪70年代后又相继合成了丙酸类、苯乙酸类等,2023/5/1,2023/5/1,NSAIDs按结构分类,水杨酸类苯胺类：不具有抗炎和抗风湿吡唑酮类吲哚乙酸类邻氨基苯甲酸类芳基烷酸苯乙酸类,共同作用机制,抑制环氧酶（环氧合酶,COX）活性而减少局部前列腺素（PGs）
2、的生物合成。,2023/5/1,2023/5/1,一、药理作用与作用机制,1、解热作用 下丘脑体温调节中枢，调控产、散热过程，维持体温。NSAIDs抑制下丘脑COX，阻断PGE合成，恢复正常体温定点。不影响正常人的体温。【特点】降低高热病人的体温，对正常人体温无影响。作用部位在中枢。通过抑制体温调节中枢，主要影响散热。,发 热 机体的一种防御反应 诊断疾病的依据之一 不宜见热就解高 热 消耗体力，并引起头痛、失眠、惊厥等，应用解热对症疗法退 热 小儿、年老体弱慎防虚脱。,2023/5/1,图20-2 解热镇痛药的解热机制,2023/5/1,2、镇痛作用,【特点】1.对轻、中度疼痛，慢性钝痛效果
3、显著，但对内脏平滑肌绞痛、急性锐痛和严重创伤所致的剧痛无效。2.镇痛的同时不产生欣快感，无耐受性和成瘾性。3.作用机理：抑制炎症部位PG合成，作用部位在外周。,2023/5/1,3、抗炎、抗风湿作用,除苯胺类外，都可以控制风湿，类风湿病的症状，不能根治，也不能控制并发症。,机理 抑制环加氧酶（COX）PG合成减少，产生抗炎、抗风湿作用。PG是参与炎症反应的体内活性物质，对致炎致痛物质有增敏作用。,2023/5/1,环氧酶的生理学和病理学意义以及药物分类 环氧酶(cyclooxygenase),COX-1 COX-2,亚 型 固有型 诱生型来 源 绝大多数组织 炎症反应细胞为主生 成 条 件 自
4、然存在 刺激后诱导生成生理学功能 保护胃粘膜 细胞间信号传递 调节血小板功能 骨骼肌细胞生长 调节外周血管阻力 分娩 调节肾血流量和肾功能,病理学 损伤早期的疼痛、风湿病 炎症反应,2023/5/1,根据药物对COX2、COX1选择性进行分类 非选择性环氧酶抑制药 选择性环氧酶-2抑制药,二、常见不良反应,1、胃肠道反应2、皮肤反应3、肾损害4、肝损伤5、心血管不良反应6、血液系统反应7、其他：中枢、视力、听力等障碍,2023/5/1,第二节 非选择性环氧酶抑制药一、水杨酸类,阿司匹林：最常用水杨酸钠：抗真菌药和角质溶解药二氟尼柳：水杨酸：,2023/5/1,*阿司匹林aspirin（乙酰水杨
5、酸，acetylsalicylic acid）,【体内过程】1、PO易吸收，其吸收度和溶解度与胃肠pH有关。与血浆蛋白结合率高达80%90%；2、可通过血脑屏障和胎盘屏障；3、代谢产物水杨酸以盐的形式存在，具有药理活性；4、用量1g，超过消除能力，按零级动力学消除5、水杨酸盐弱酸性，过量中毒时，用碳酸氢钠碱化尿液,增加其解离，减少重吸收，加速排泄，是解救中毒。,2023/5/1,药理作用与临床应用,1、解热、镇痛 有较强的解热镇痛作用，常与其他解热药配成复方（APC），用于头痛、牙痛、肌肉痛、N痛、痛经及感冒发热等。,2023/5/1,2、抗炎抗风湿,1、作用较强，解热镇痛剂量12倍，最好用至
6、最大耐受量（po,34g/d）。2、急性风湿热服用后2448h内退热，缓解关节红肿及剧痛，血沉减慢。急性风湿热鉴别诊断。3、类风湿关节炎:关节炎症消退，疼痛减轻。4、药量接近轻度中毒，应监测病人的血药浓度,2023/5/1,3.抗血栓,小剂量：共价修饰血小板COX活性中心的丝氨酸，使酶失活，减少血栓素TXA2合成，抑制血小板聚集。大剂量：抑制血管壁内皮细胞中前列环素（PGI2）生成，易促进血小板聚集和血栓形成。,2023/5/1,小剂量阿司匹林（4050mg/日）,预防血栓形成，治疗缺血性心脏病和心肌梗死，降低其病死率和再梗死率；预防栓塞：心绞痛、血管形成术、有脑血栓倾向的一过性脑缺血等。,超
7、过 200 个大规模随机临床对照研究 参与人数超过 200 000 人 安全性可靠：经过 110 年临床应用验证 世界各国指南一致推荐阿司匹林用于血管事件预防,美国新闻周刊80年代封面新闻：阿司匹林，神奇的药物,全世界各国指南均推荐阿司匹林用于预防心脑血管事件,欧洲心脏病协会,美国糖尿病协会,美国医师学会,欧洲动脉粥样硬化协会,美国心脏病学会,中华医学会,美国心脏协会,欧洲高血压协会,2023/5/1,确切的疗效,Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ,2002,324:71-86,阿司匹林使严重血管事件风险下降约 1/4,阿司匹林使非致死性心肌梗
8、死风险下降约 1/3,阿司匹林使非致死性卒中风险下降约 1/4,阿司匹林使血管性死亡风险下降约 1/6,2023/5/1,推动阿司匹林广泛使用，从我做起,“一天一片阿司匹林，可以提高美国人民的素质”,1985年美国卫生部部长 玛格丽特.赫克勒,“我做到了，你呢？”,2023/5/1,4.其他,长期并规律性服用降低结肠癌风险。儿科用于皮肤黏膜淋巴结综合征的治疗。（川崎病）驱除胆道蛔虫。,2023/5/1,不良反应,1、胃肠道反应：上腹部不适，恶心、呕吐及厌食 抗风湿治疗：易诱发胃溃疡、胃出血或加重溃疡发作。胃粘膜的直接刺激延脑催吐化学感受区：抑制胃粘摸PGs合成：（内源性PGs具有保护胃粘膜的作
9、用）应餐后服用，同服抗酸药；肠溶阿司匹林片；合用米索前列醇,2023/5/1,2、凝血障碍,一般剂量抑制血小板聚集；长期抑制凝血酶原生成；出血时间和凝血时间延长，易引起出血。维生素K可以预防。肝功能不全、凝血酶原合成功能低者慎用，手术前一周停用。,2023/5/1,3.水杨酸反应,水杨酸反应 阿司匹林剂量过大（5g/日）或敏感者 头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力及听力减退，严重者出现高热、精神错乱甚至昏迷、惊厥。措施：及时停药，加服或静脉滴注碳酸氢钠，碱化尿液 加速排泄。,2023/5/1,4、过敏反应 偶见皮疹、荨麻疹、血管神经性水肿和过敏性休克。阿司匹林哮喘 哮喘者用阿司匹林或其他NSA
10、IDs后诱发的哮喘，称阿司匹林哮喘。药物抑制COX，使PGs合成受阻，脂氧酶途径生成的白三烯增加，引起支气管痉挛，诱发哮喘。肾上腺素仅部分对抗,2023/5/1,5、瑞夷综合征（Reyes syndrome）,病毒感染伴有发热的儿童和青少年服用阿司匹林后，偶致瑞夷综合征，表现为肝损害和脑病，可致死。病毒感染患儿不宜用阿司匹林，可用对乙酰氨基酚代替。,2023/5/1,禁 忌 证,胃溃疡严重肝损害低凝血酶原血症维生素K缺乏症血友病哮喘鼻息肉慢性荨麻疹,2023/5/1,二、苯胺类,*对乙酰氨基酚acetaminophen（扑热息痛）非那西丁的活性代谢产物较强的解热镇痛作用。抗炎抗风湿作用很弱，无
11、临床实用价值。是散利痛的主要有效成分。,2023/5/1,2023/5/1,药理作用,解热、镇痛 与阿司匹林相似不具有抗炎、抗风湿作用对血小板和凝血时间无明显影响,2023/5/1,临床应用,感冒发热、关节痛、头痛、神经痛和肌肉痛等。代替阿司匹林：阿司匹林过敏、消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘的患者；首选对乙酰氨基酚：儿童病毒发热、头痛，不诱发溃疡和瑞夷综合征。本药不能单独用于抗炎或抗风湿治疗。,2023/5/1,不良反应,治疗量、短疗程，不良反应很少。长期大剂量，造成肾毒性，如慢性肾炎和肾乳头坏死。过量中毒造成肝坏死,2023/5/1,*三、吲哚乙酸类,吲哚美辛indomethacin（消炎痛
12、）是最强的COX抑制剂之一；其抗炎及镇痛作用强于阿司匹林；对急性风湿性及类风湿性关节炎与保泰松相似还抑制磷脂酶A和磷脂酶C，以及抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖。,2023/5/1,急性风湿性及类风湿性关节炎。骨关节炎强直性脊柱炎癌性发热及其他不易控制的发热,2023/5/1,不良反应,多见，发生率35%50%，20%病人需停药。1、胃肠道 恶心、呕吐、腹泻、诱发或加重溃疡，严重者发生出血和穿孔。2、中枢神经系统 15%25%患者可发生头痛、眩晕；偶见精神异常等。3、造血系统 引起粒细胞减少、再生障碍性贫血等。4、过敏反应 常见皮疹，严重者哮喘。阿司匹林哮喘者禁用。,2023/5/1,四、邻氨
13、基苯乙酸类,甲芬那酸（mefenamic acid，甲灭酸）氯芬那酸（chlofenamic acid，氯灭酸）均能抑制COX，具有解热、镇痛和抗炎作用。其毒副作用大于阿司匹林 与其他NSAIDs相比，未见明显优点。,2023/5/1,*双氯芬酸diclofenac（双氯灭痛）,解热、镇痛、抗炎在关节滑液中蓄积，作用比阿司匹林强2650倍。主要用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎，强直性脊椎炎等。不良反应发生率为20%，连续 1周。,2023/5/1,五、芳基丙酸类,布洛芬解热、镇痛和抗炎作用强与阿司匹林相似:风湿及类风湿性关节炎；解热镇痛：用于中度的肌肉、关节、神经、头、牙痛等。严重不良反应
14、发生率明显低于阿司匹林、吲哚美辛等其他多数NSAIDs。少数:过敏、血小板减少和视力模糊，即停药。,2023/5/1,萘普生naproxen（甲氧萘丙酸）,解热、镇痛和抗炎，为阿司匹林的22倍、7倍和保泰松的11倍；抑制血小板聚集。风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、疼痛、发热 特点：低毒性，阿司匹林过敏者禁用胃肠道和神经系统不良反应 布洛芬 萘普生 阿司匹林、吲哚美辛,2023/5/1,氟比洛芬（flurbiprofen）,抗炎阿司匹林的250倍，镇痛阿司匹林的50倍。抗炎和镇痛作用强于布洛芬，毒性更低。耐受性较好，久用罕见诱发消化道溃疡适于阿司匹林无效或不能耐受者。,2023/
15、5/1,六、烯醇酸类*吡罗昔康piroxicam,吡罗昔康是非选择性COX抑制药。很强的解热、镇痛、抗炎和抗痛风。风湿性和类风湿性关节炎，其疗效与阿司匹林、吲哚美辛及萘普生相同。主要特点是t1/2长（3645h），每日给药1次即可,2023/5/1,美洛昔康meloxicam,对COX-2具有一定的选择性，抑制作用强于吡罗昔康、双氯芬酸和吲哚美辛。口服吸收较慢，t1/2约20h。临床用于类风湿性关节炎和强直性脊柱炎。胃肠道不良反应发生率低于吡罗昔康和双氯芬酸。其他不良反应与一般NSAIDs相似。,2023/5/1,*七、吡唑酮类,氨基比林：致命性粒细胞缺乏症，已不再 单独使用 保泰松：抗炎抗风
16、湿作用强，主要用于其他药物 无效的风湿性及类风湿性关节炎、强直 性脊柱炎。不良反应多且严重。羟布宗：保泰松的活性代谢产物；作用、临床应用及不良反应相似,2023/5/1,塞来昔布celecoxib尼美舒利nimesulide,高选择性COX-2抑制药 临床用于治疗风湿性关节炎或骨关节炎其主要特点是消化性溃疡发生率显著低于传统的NSAIDs，对血小板聚集和出血时间无影响。尼美舒利可致急性肝炎、重症肝炎和重症肝损害，欧洲少数国家已停止使用。,2023/5/1,解热镇痛药复方制剂,解热镇痛药：阿司匹林、非那西丁、氨基比林和安替比林。中枢兴奋药咖啡因，可解除病人的疲乏感和嗜睡。中枢抑制药苯巴比妥和巴比
17、妥，与小剂量解热镇痛药合用呈现协同作用。抗组胺药扑尔敏，可减轻感冒患者的头痛、鼻塞,2023/5/1,药物 解 热 镇 痛 抗炎抗风湿阿司匹林+扑热息痛+-布洛芬+消炎痛+保泰松+炎痛喜康+,常用解热镇痛药作用强度比较,2023/5/1,痛风,体内嘌呤代谢紊乱 血中尿酸过多 尿酸盐沉积于关节、结缔组织和肾脏，引起粒细胞浸润，引起局部炎症和疼痛。,2023/5/1,抗痛风药,抗痛风药通过抑制尿酸合成或促进尿酸排泄而产生治疗作用。痛风急性发作主要采用秋水仙碱和NSAIDs 慢性痛风常应用丙磺舒和别嘌醇等。,2023/5/1,*丙磺舒probenecid,大部分通过肾脏的近曲小管主动再吸收，竞争性抑制尿酸的再吸收。增加尿酸盐排泄而降低血中尿酸盐浓度，缓解或防止组织中尿酸盐结节的生成，减少关节损伤，用于慢性痛风治疗。竞争性抑制青霉素和头孢菌素在肾小管的分泌，提高血药浓度，产生协同抗菌作用。,2023/5/1,别嘌醇 allopurinol,为次黄嘌呤异构体，是目前临床上唯一能抑制尿酸合成的药物。口服易吸收，抑制黄嘌呤氧化酶，使尿酸生成减少。临床用于痛风和痛风性肾病。,【课后复习题】,1、比较阿司匹林与吗啡的镇痛作用。2、比较阿司匹林与氯丙嗪的降温作用。,
