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1、Introduction,T淋巴细胞（T lymphocyte）:T细胞 来源:骨髓中的淋巴样干细胞 在胸腺中发育成熟 功能：介导适应性细胞免疫应答 辅助TD-Ag诱导的体液免疫应答,第一节 T 淋巴细胞的分化发育,在胸腺中的发育在外周淋巴器官中的分化发育,T、B细胞分化、发育过程是TCR、BCR基因重排，形成功能性TCR、BCR及T细胞库、B细胞库的过程（机体所有T细胞克隆和B细胞克隆的总和）。,T细胞在胸腺中的分化发育,T细胞库和B细胞库每个T细胞和B细胞克隆通过TCR、BCR特异性识别抗原。赋予免疫系统可识别周围环境中几乎所有 抗原的潜力。,T细胞库具有两个特性：MHC限制性 自身耐受T
2、细胞在胸腺发育过程中，获得功能性TCR表达、MHC限制性、自身耐受。,T细胞在胸腺中的分化发育,过程：祖T细胞前T细胞未成熟T成熟T表型：DN(double negative，CD4-CD8-)DP(double positive，CD4+CD8+)SP(single positive，CD4+或CD8+)重要事件：1、功能性TCR的表达 2、阳性选择 3、阴性选择,T细胞在胸腺中的分化发育,TCR肽链的组成 TCR是由两条不同肽链构成的异二聚体 TCR T：95%99%TCR T：1%5%,1、功能性TCR的表达,TCR链基因的重排 T、B细胞在发育早期存在分隔的、一定数量的胚系基因片段，淋
3、巴细胞在发育成熟过程中，胚系基因片段通过各种重排、组合，形成特异性抗原识别受体。DN阶段：链基因重排（V-D-J）DP阶段：链基因重排（V-J）表达功能性的TCR,1、功能性TCR的表达,DP与胸腺上皮细胞抗原肽-MHC类或类分子分子复合物结合SP与MHC I结合者CD8T与MHC II结合者CD4T不能结合/亲和力过高的DP细胞凋亡，占总数的95。,2、阳性选择：获得MHC限制性,SPMHC I/II-自身抗原肽（皮、髓质交界区，髓质区的M、DC提呈）高亲和力结合凋亡,2、阴性选择：获得对自身抗原耐受性,T细胞在胸腺中的分化发育,初始T细胞（naive T cell）：尚未接触抗原的成熟T细
4、胞T细胞在外周淋巴器官与抗原接触分化为：不同效应功能的T细胞亚群 调节性T细胞 记忆T细胞。,T细胞在外周淋巴器官中的发育,一、TCR-CD3复合物T细胞特征性表面标志，特异性识别Ag的分子基础。,第二节 T细胞的表面分子及其作用,TCR（T cell receptor）参与抗原识别的膜分子 与CD3形成复合物。4种肽链：,2种异源双聚体：TCR：外周血大部分T细胞。TCR：皮肤、肠道上皮的T细胞。,TCR的结构和功能,TCR配体：MHC-抗原肽的复合物 TCR不能直接识别蛋白质抗原表面的表位，只能特异性识别抗原提呈细胞或靶细胞表面的抗原肽-MHC分子复合物,TCR的结构和功能,CD3分子的结
5、构和功能,属于IgSF/，/（非共价键连接）/或/：-S-S-,六肽链结构，由5种肽链构成的3种二聚体。与TCR跨膜区形成盐桥。5条肽链：,(zeta),(eta)，在胞浆区均含ITAM结构,免疫受体酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM）：由18个氨基酸残基组成，其中含有2个YxxL/V（酪氨酸-2个任意氨基酸-亮氨酸或缬氨酸）保守序列。ITAM的磷酸化后，与ZAP-70的结合是T细胞活化信号传导过程早期阶段的重要生化反应之一。,CD3分子的结构和功能,特异性识别Ag TCR：特异性识别Ag-Ag肽-MHC复合物
6、.CD3：稳定TCR的结构.传递T细胞活化信号1.,TCR-CD3复合物生物学功能,1.成熟的T细胞只能表达CD4或CD8分子的其中一种。2.CD4、CD8分子的主要功能是辅助TCR识别抗原和参与T细胞活化信号的转导。,二、CD4和CD8分子,细胞膜表面单链糖蛋白，胞膜外含4个IgSF结构区。主要表达于辅助性T细胞（Th Cell)。通过远膜端的2个结构域与MHC-II类分子的2区域结合，稳定TCR抗原肽MHC II 复合物 Th细胞激活的辅助受体（Co-Receptor)参与细胞内信号转导：胞浆段直接与酪氨酸蛋白激酶P56LCK相连,可促使CD3分子的ITAM基序酪氨酸磷酸化.CD4分子是H
7、IV受体,CD4分子,属于IgSF成员，含a,b链。通过二硫键组成ab异源二聚体或 aa同源二聚体。在胞外区各含一个Ig结构域.主要表达于细胞毒性T细胞（TC Cell),CD8分子,CD8分子功能CD8 a、b链的胞外Ig结构域可与MHC-I类分子的3区域结合，是细胞毒性T细胞识别抗原的辅助受体.胞浆段直接与酪氨酸蛋白激酶P56LCK相连,参与信号传递并导致TC细胞活化。,三、协同刺激分子 接受抗原刺激为抗原特异性T细胞克隆活化的第一信号，具有严格的特异性。APC或靶细胞表面的协同刺激分子与T细胞表面的相应受体之间相互作用，产生T细胞活化所需的第二信号。,主要的协同刺激分子配/受体,APC
8、T B7（CD80/86）CD28 CTLA-4 CD40 CD40L ICAM-1 LFA-1 LFA-3 LFA-2（CD2）,1.CD28表达于约90CD4+T细胞，50CD8+T细胞。2.配体为B7，包括B7-1(CD80)和B7-2(CD86)，主要表达于专职APC。3.CD28与B7结合后产生协同 刺激信号（co-stimulatory signal），使T细胞活化（信号2）,协同刺激分子：CD28,1.CTLA-4(CD152)表达于活化的CD4+T细胞和CD8+T细胞。2.CTLA-4分子在胞浆内含有ITIM基序。3.免疫受体酪氨酸抑制基序（immunoreceptortyro
9、sine-based inhibition motif，ITIM）：ITIM中的酪氨酸残基被磷酸化后，募集蛋白质酪氨酸磷酸酶，这些磷酸酶通过对T细胞活化途经中重要信号分子的去酸化，从而抑制T细胞活化信号的转导。,协同刺激分子：CTLA-4,CTLA-4与B7结合后产生抑制信号，阻止T细胞的活化.CTLA-4与B7的亲和力显著高于CD28.,协同刺激分子：CTLA-4,协同刺激分子：CD40L(CD154),CD40主要分布于抗原提呈细胞（B细胞、巨噬细胞、树突状细胞）。CD40L主要表达于活化的CD4T细胞。,CD40L/CD40结合：1.促进APC活化2.促进T细胞活化(APC B7表达增加
10、,分泌CK)3.促进B细胞活化(提供B细胞活化的协同刺激信号)。,1、T细胞表面的LFA1与APC上ICAM1结合，介导T细胞与抗原提呈细胞或靶细胞的黏附。2、T细胞也可表达ICAM1，与APC、靶细胞或T细胞自身表达的LFA1结合。,协同刺激分子：ICOS,协同刺激分子：PD1,其他表面分子：如CKR、FasL等,第三节 T淋巴细胞亚群 T细胞在表型及功能上均为异质性群体。表型与功能并不完全一致。多种分类方法。,按对抗原接触与否,即T细胞功能状态分类初始T细胞:未接受过抗原刺激的成熟T细胞.处于G0期，存活期短；表达CD45RA和高水平L选择素。参与淋巴细胞再循环，主要功能为识别抗原。在外周
11、淋巴器官内接受DC提呈的Ag刺激而活化，最终分化为效应T细胞和记忆性T细胞。,一.初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞,一.初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞,记忆性T细胞:处于G0期，存活期长（可达数年），在缺乏Ag或MHC分子刺激的情况下能有规律地自发增值以补充数量。表达CD45RO和黏附分子；向外周炎症组织等部位迁移。介导增强性的再次免疫应答：受到相同Ag刺激后迅速活化，并分化为效应T细胞和记忆性T细胞。,一.初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞,TCR结构 初始T细胞：高度异质性 记忆性T细胞：相对均一，抗原特异性,CCR7记忆性T细胞：效应性记忆T细胞（effector memor
12、y T cells,TEM）主要存在于血液、脾脏和非淋巴组织中。受Ag刺激后迅速分化为效应细胞，产生效应分子。CCR7+记忆性T细胞：中央型记忆T细胞（entral memory T cells,TCM）主要存在于淋巴结、脾脏和血液，受Ag刺激后分化为效应细胞并产生效应分子，对靶细胞的杀伤作用较慢。,一.初始T细胞、效应T细胞和记忆性T细胞,基于所表达的TCR类型分类：TCR T细胞 CD4+或CD8+，参与免疫应答的主要细胞群TCR T细胞 CD4CD8，少数为CD8+，参与固有免疫,二.T细胞和 T细胞,TCR T细胞 数量因组织和种属不同而有很大差异，一般不超过T细胞总数的5。主要分布于
13、皮肤和黏膜组织，是皮肤的表皮内淋巴组织和黏膜组织的上皮内淋巴组织的组成部分。抗原识别受体缺乏多样性，识别多种病原体表达的共同抗原成分，无MHC限制性。功能：能杀伤靶细胞，有抗感染和抗肿瘤作用，能分泌CK发挥免疫调节作用和介导炎症反应。,二.T细胞和 T细胞,CD4+亚群（CD3+CD4+CD8-）CD4分子表达在6065TCRT细胞，CD4+T细胞识别外源性抗原肽-MHC II类分子复合物，活化后主要效应细胞为Th细胞。,三.CD4+T亚群和CD8+T亚群,CD8+T亚群（CD3+CD4-CD8+）CD8分子表达于3035 TCRT细胞和部分TCR T细胞。CD8+T细胞识别内源性抗原肽MHC
14、 I类分子复合物，活化后，效应细胞为Tc细胞,即CTL。,三.CD4+T亚群和CD8+T亚群,由初始CD4+T细胞或初始CD8+T细胞经活化所产生的效应T细胞和调节T细胞。,四.Th、Tc（CTL）和Treg细胞,根据功能不同，T细胞分为Th细胞、CTL细胞和调节性细胞。,Th细胞 初始CD4+T细胞经分化，形成Th1,Th2,Th17 三类效应Th细胞，分泌不同的CK，发挥不同的免疫效应。Th1,Th2分别参与细胞免疫和体液免疫。Th17通过分泌IL17参与固有免疫和某些炎症的发生。初始CD4+T细胞还可分化为Th3和Tr1，通过分泌TGF-b等，对免疫应答产生负调节作用。,四.Th、Tc（
15、CTL）和Treg细胞,细胞免疫,体液免疫,固有免疫,适应性调节T细胞（iTreg):下调免疫应答,自然调节性T细胞（nTreg):从胸腺分化而来。,初始CD4+T细胞的分化,调节性T细胞(reguletary T cell,Treg)主要为表达CD25的CD4+T细胞亚群(CD4+CD25+Foxp3+T)。参与免疫应答的负调节及自身免疫耐受。1.自然调节性T细胞(nTreg)：2.适应性调节性T细胞（iTreg)：Tr1和Th3 3.其他调节性T细胞：CD8+Treg,四.Th、Tc（CTL）和Treg细胞,1.自然调节性T细胞(nTreg)：直接从胸腺中分化而来；占外周血CD4阳性细胞的
16、510；作用方式：与靶细胞直接接触；或分泌CK：TGF，IL10，IL35等；功能：抑制自身反应性T细胞应答，参与肿瘤的发生和诱导移植耐受。,四.Th、Tc（CTL）和Treg细胞,1、在外周由抗原或其他因素如（TGF）诱导产生，主要来自CD4T细胞；2、作用方式：分泌CK；3、Th3主要产生TGF，在口服耐受和黏膜免疫中发挥作用。4、Tr1主要产生IL10及TGF，可抑制炎症性自身免疫反应和由Th1介导的淋巴细胞增殖及移植排斥反应。通过分泌IL10可能在防治变态反应性疾病如哮喘中起作用。,2.适应性调节性T细胞（iTreg)：,表10-2 两类调节性 T 细胞的比较,CTL（Tc)细胞:具有
17、细胞毒性的T细胞 通常指表达TCR和CD8分子的Tc细胞。Tc1：分泌CK类似于Th1，IFN-和IL-12促进其生成 Tc2：分泌CK类似于Th2，IL-4可促进其生成,四.Th、Tc（CTL）和Treg细胞,第四节 T淋巴细胞的功能,各亚群分泌不同的细胞因子，决定每个亚群的免疫效应功能，并调控各亚群的形成和扩增。,一.CD4+Th细胞的功能,CD4+Th细胞的亚群,细胞因子对CD4+Th细胞分化的调节,TDTH(迟发型超敏反应性细胞）,Th1细胞的功能,三、调节性T细胞的功能,自然调节性T细胞（nTreg）：抑制CD4+和CD8+T细胞的活化与增殖，达到免 疫的负调节作用 Th3 细胞亚群
18、：分泌TGF-抑制Th1细胞介导的免疫应答和 炎症反应 Tr1亚群细胞：分泌的IL-10抑制巨噬细胞的功能,小 结,1、T淋巴细胞在胸腺中的发育：2、T淋巴细胞的表面分子及其作用：3、T淋巴细胞亚群：4、T淋巴细胞的功能：,T、B细胞特性比较（一）特性 T细胞 B细胞 发育器官 胸腺 骨髓/法氏囊 外周血 6580%525%抗原受体 TCR BCR 带有ITAM的信号分子 CD3 Ig、Ig 辅助受体 CD4/CD8 CD19、21、81 MHC分子 MHC类分子 MHC/类分子 活化T：MHC类分子 协同信号分子 CD28、CD40 CD40L、CD2、CTLA4 CD80/86 协同刺激信号 CD28-B7（主要）CD40-CD40L（主要）FCR/CR+丝裂原受体 PHA、ConA、PWM LPS、SPA、PWM 病毒受体 HIVR（CD4）EBVR（CD21）,T、B细胞特性比较（二）特性 T细胞 B细胞 刺激抗原 TD-Ag TD-Ag、TI-Ag 功能性亚群 Th、TDTH、Tc、Ts B1、B2 产生物质 CKs Ig、CKs 生物学活性 作为Th介导DTH；产生抗体；Tc直接杀伤靶细胞；提呈抗原；辅助其他免疫细胞分化；参与免疫调节。调节免疫应答。免疫功能 介导细胞免疫CMI 介导HI；,
