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1、血液病合并感染的特点,血液系统疾病，特别是恶性血液病患者常常经受放化疗，多处于免疫功能抑制/低下状态，极易遭受各类微生物感染如若治疗不当/不及时，不但影响治疗计划，甚至危及患者长期生存合理应用抗生素是血液专家的永恒课题之一,中性粒细胞缺乏患者感染的临床特点,来势凶猛,进展迅速，移植和化疗后早期阶段最为突出发热普遍存在,有时仅为诊断感染的唯一指征缺乏感染定位症状与体征，影像检查亦可阴性病原培养的普通标本其阳性率低，抗体不易形成,1695例血液病患者感染发生率,范芸,徐少全&常乃柏 et al.(2008).1659例血液病患者医院感染分析,回顾性调查我国血液科1999-2006年1659例住院患
2、者发生细菌和真菌感染的研究,医院感染率22.1，占总发生率的90.6%,血液科感染性疾病的主要种类,田丁，中国抗生素杂志2004年8月第29卷第8期，462464,血液系统疾病合并感染中，以呼吸系统感染居多，占50左右，其中肺炎74例,血液科致病原分布,文细毛,任南&吴安华 et al.(2005).白血病患者医院感染1310株病原菌分布及耐药性分析.,在血液科感染的致病菌中，革兰阴性菌感染占46，在治疗过程中，应予以充分重视主要的革兰阴性致病菌为：大肠杆菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌、不动杆菌、肠杆菌属等,血液科细菌感染特点,感染发生率高；病原菌由外源性转向内源性，条件致病菌增多，多重耐药和泛耐
3、药菌多，感染的发生率及严重程度与外周血中性粒细胞数呈负相关，且与中性粒细胞减低的持续时间相关，当外周血中性粒细胞数低于0.5109/L时，感染的危险明显增高。因此，对中性粒细胞缺乏患者出现原因不明中等度发热时应予高度重视。,血液病合并感染的治疗原则,血液病合并感染常常都很严重，如治疗不当或不及时治疗常遭致恶果此类感染致病菌检出率低，治疗应以经验性治疗为主IDSA2002用药指南推荐，对于重症感染和高危病人，应首选高效的广谱抗生素，建议首选的经验性药物治疗。,内 容,革兰阳性球菌耐药动态及新耐药问题革兰阴性杆菌耐药动态及泛耐药问题血液科真菌感染特点,MRSA感染死亡率明显高于MSSA,Carme
4、n Gonazalez et al.Clinical Infectious Diseases.1999;29:1171-1177.,一项比较MRSA与MSSA死亡率的前瞻性研究结果显示,MRSA在全球广泛流行,Diekema DJ,et al.Clin Infect Dis.2001;32:S114-32.,全球MRSA菌血症的比例不断增高2,我国？,甲氧西林耐药和敏感葡萄球菌的耐药率比较%,甲氧西林耐药和敏感的凝固酶阴性葡萄球菌耐药率比较%,粪肠球菌和屎肠球菌耐药率比较%,Teicoplanin替考拉宁，壁霉素,与万古霉素抗菌谱基本一致；VanB基因导致耐万古的肠球菌对替考拉宁敏感但在感染中
5、所占比率很低.对溶血葡萄球菌和其他凝固酶阴性葡萄球菌已出现0.5%耐药菌和1.1%的中介度敏感菌株；,万古霉素,稳定:应用了50年全球出现11株耐药株,在中国未检出万古霉素耐药的金葡菌(VRSA).对粪肠球菌有0.1%和对屎肠球菌仅0.5%的耐药率.,力奈唑胺,对MRSA和MSSA,对MRCNS和MSCNS均未出现耐药和不敏感的菌株对粪肠球菌和屎肠球菌均未检出耐药菌株对链球菌未检出耐药菌株,HA-MRSA主要感染住院病人，几乎都是通过身体接触传播的，通常感染那些年纪较大、病情较严重、皮肤有伤口（例如褥疮）或有导管通到体内（如导尿管）的人，健康人很少会被感染。CA-MRSA能够感染健康人拥挤的监
6、狱中颇为流行最近年在美国各地的城镇社区（包括洛杉矶、旧金山、纽约、波士顿、迈阿密等大城市）也出现了多次小规模爆发男同性恋者，在皮肤接触中传染。运动员、军人、小学生、新生儿也是高危人群。据洛杉矶郡卫生部发布的消息，在郡监狱中有近千名犯人被感染，其中有66人需要住院治疗。在洛杉矶市发现数十名男同性恋者被感染，另有35名小学生入院治疗。欧洲已检测到类似的病菌07年11月：新华社记者内参报告，上海发现“超级细菌”感染患者,CA-MRSA,美国CDC 标准,CA-MRSA 感染者不具有医院获得性MRSA 感染者的因素,常感染身体健康的青壮年美国弗吉尼亚州贝德福德一名17岁高中生就因感染MRSA而死亡，2
7、1所学校停课。,阿什顿邦兹，07年10月4日感到身体一侧疼痛，就到当地一家医院就诊。10月17日死亡。,.Zeller JL,et al.JAMA patient page.MRSA infectionsJAMA.2007 Oct 17;298(15):1826.,CA-MRSA世界分布图,万古霉素对金黄色葡萄球菌的MIC值呈逐年上升趋势,.Wang G et al.J Clin Microbiol.2006;44:3883-3886,近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值1g/mL*,*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行
8、的分析监测结果,年,分离菌株的百分比(%),2000(n=945),2001(n=1026),2002(n=1317),2003(n=1297),2004(n=1418),新名词解释,VRSA：多有万古治疗史，伴有VRE感染或定植万古MIC16ug/ml，替考 32vanA基因的MRSA万古替考临床治疗无效目前美国报告9例，7例在密西根州,VISA万古MIC4-8ug/ml，替考16细胞壁前期合成突变，仍研究中检测不容易治疗困难hVISA万古MIC2-4ug/ml，替考8治疗诱导发生，细胞壁前期合成突变，仍研究中检测极不容易，治疗有时困难,耐万古霉素机制可能3种原因 原因之一,细菌壁成分合成增
9、加，细胞壁增厚。在h-VISA的细胞壁中非酰胺化谷胺酰胺胞壁酸的比例 升高和青霉素结合蛋白的表达增多。非酰胺化谷胺酰胺胞壁酸导致游离的D-丙氨酰-D-丙氨酸侧链增多，而这些游离的侧链可以捕获万古霉素，将其锚定在细胞壁中，阻碍了万古霉素到达作用靶位细胞壁增厚是VRS的共同特性，其厚度与葡萄球菌对糖肽类抗生素的敏感性相关。但为低耐。,耐万古原因之2：附属基因调节群多态性（accessory gene group polymorphism）,Sakoulas等人发现，附属基因调节调节子（accessory gene group,agr）功能丧失治疗过程中对万古霉素治疗MRSA过程有效性减弱的一个重要
10、原因，,原因之3.vanA基因由肠球菌向金葡菌的转移,早在1992年英国体外法证明肠球菌的vanA基因可传递 给金葡菌（MIC32）2002-2008，美国9名患者分离9株VRSA，印度1例 多数同一患者体内分离到VRE，证明金葡菌的高耐药性 由耐药基因传递而得。高耐万古霉素（MIC32）。,内 容,革兰阳性球菌耐药动态及新耐药问题革兰阴性杆菌耐药动态及泛耐药问题血液科真菌感染特点,2007年1231株肠杆菌属细菌耐药率（%）,2007年3988株铜绿假单胞菌耐药率（%）,07年12家医院3157株不动杆菌属细菌的耐药率（%）,2007年12家医院1180株嗜麦芽窄食单胞菌耐药率（%）,泛耐菌
11、和多重耐药,泛耐菌:如果该细菌对第3和4代头孢菌素,含酶抑制剂的复方制剂,碳青酶烯类,氟喹诺铜类和氨基塘甙类均耐药,但对多粘菌素敏感为泛耐菌.多重耐药菌:对5类药物中的一类或几类耐药为多重耐药菌.,泛耐药菌株（Pan drug Resistant Strains）,细菌：鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌对常规药敏试验的药物均耐药哌拉西林、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢他啶、氨曲南、环丙沙星、阿米卡星、庆大霉素、亚胺培南强力霉素和SMZ-TMP采取哪些措施菌株重新鉴定试验其它药物：多粘菌素/粘菌素敏感性试验或协同试验,KPC酶导致的泛耐药细菌,美国 KPC-1,1996年在一株对
12、碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌中发现，以后仅在几年时间内，已在美国、特别在美国的东北部各州蔓延，并造成局部地区暴发流行。中国:肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、沙门菌属、弗劳地柠檬酸杆菌和铜绿假单胞菌等。除阴沟肠杆菌可有染色体介导外，其他各类细菌均可为质粒介导，已成为临床治疗难题,舒普深独特组方有效针对不动杆菌,舒巴坦对不动杆菌具有独特的杀菌作用针对结合位点：不可逆结合作用于细菌的PBP2,而多数青霉素、头孢菌 素类作用于PBP1及PBP3 针对产酶耐药：抑制细菌产生的广谱内酰胺酶(TEM1，TEM2,SHV1)多数ESBLs,头孢哌酮联合舒巴坦对不动杆菌 具有协同和相加抗菌作
13、用,头孢哌酮联合舒巴坦对61%的不动杆菌菌株表现出抗菌协同作用，对39%的不动杆菌菌株表现出相加作用。,Jones RN et al,JOURNAL OF CLINICAL MICROBIOLOGY(1987)25(9)1725-1729,不动杆菌易于在医院内传播，是正成为全球临床医生的巨大挑战被 称为阴性杆菌中的MRSA不动杆菌的感染发生率及耐药率均在逐年上升，特别是对包括碳氢酶烯耐药的泛耐株出现明显上升舒普深独特组方对不动杆菌具有协同抗菌作用，2005年CNET耐药监测表明，不动杆菌对舒普深的耐药率明显低于其它抗生素舒普深美满霉素治疗不动杆菌感染在中国具有成功经验，明显高于其它治疗方案AT
14、S指南推荐舒巴坦复合制剂治疗不动杆菌感染,小 结,血液科侵袭性真菌感染诊治 若干问题的探讨,化疗粘膜屏障的破坏大量广谱抗生素的使用念珠菌定植细胞免疫低下；菌群失调；屏障破坏；,Fluckiger U et al.Swiss Med Wkly.2006;136:447-463.,念珠菌血症,急性白血病患者发生念珠菌血症的高危因素1,Martino R,Subira M.Ann Hematol.2002;81:233-243.Fluckiger U et al.Swiss Med Wkly.2006;136:447-463.,时间(天),急性白血病患者粒缺时易发生侵袭性曲霉感染1,2,中性粒细胞计
15、数,32,8,15,22,0.0,0.5,1.0,1.5,长时间粒细胞缺乏(14 days),曲霉感染,粒细胞缺乏,Karp J et al.Rev Infect Dis.1991;13:592-599.Pagano L et al.Haematologica.2006;91:1068-1075.,30,10,14,20,40,0.0,0.5,1.0,1.5,急性白血病患者长时间粒缺时复发/发生侵袭性曲霉感染的风险更高1,2,长时间粒细胞缺乏(25 days),时间(天),中性粒细胞计数,曲霉感染,粒细胞缺乏,院内真菌感染比例及流行趋势,Martin GS et al.N Engl J Med
16、 2003;348:1546-54.,150000,1979,1981,1983,1985,1987,1989,1991,1993,1995,1997,1999,2001,5000,10000,15000,25000,75000,225000,0,年,脓毒血症,侵袭性曲霉患者在血液科最为常见,1994-1999年法国一项前瞻性流行病学调查结果,Cornet m et al.J Hosp infect.2002;514:288-296,大多数霉菌感染发生在化疗的早期阶段,时间,第一阶段,巩固阶段,复发后再次化疗阶段,43%,8%,28%,111/259*,20/259*,73/259*,*可评估
17、病例,血液病患者在治疗期间发生霉菌感染的比例,Pagano L et al.Haematologica.2006;91:1068-1075.,住院时检测1,尸检结果*2,36.8%,73%,侵袭性真菌感染发病率/检出率,12.3%,侵袭性真菌感染归因死亡率,31%,75的真菌感染在患者临死前尚未得到证实,侵袭性真菌感染实际发病率可能远高于临床所见,另一项尸检结果发现,Pagano L et al.ematologica.2006;91:1068-1075.Chamilos G,et al.Haematological.2006;91:986-989,*1999-2003年,对三级肿瘤监护中心血
18、液肿瘤患者的尸检结果显示,侵袭性念珠菌病的模型,HSCT受者真菌易感因素,恶性血液病患者粒细胞功能不良及数目异常；强烈的预处理方案致严重骨髓抑制；长期免疫抑制剂的应用；GVHD者消化道粘膜损伤；CMV及/或GVHD引起间质性肺炎多见；长期留置静脉导管，尤其是输注高营养的溶液，易发生真菌感染。,IFI 诊断标准和治疗指南,IFI/IFD,IFD定义的三大因素宿主因素/临床特征/真菌学依据IFD诊断的分级确诊/临床诊断/拟诊IFD治疗的策略预防性治疗/经验性治疗/拟诊治疗/确诊治疗,IFD 的定义EORTC/MSG,下呼吸道感染,窦感染,CNS 感染,播散性念珠菌病,2007,IFD 的定义EOR
19、TC/MSG,组织.BAL or 痰培养霉菌,窦吸物培养霉菌,组织或无菌体液可检测真菌,血液、BAL、CSF 真菌抗原,2007,BAL、CSF、血液，Beta-D-glucan,PCR？,IFD 的定义EORTC/MSG,=,=,=,未分类,=,=,Mycology,Clinical features,Host factors,+,+,Clinical features,+,Host factors,NegativeorNot done,Host factors,阴性未知,Clinical features,+,Host factors,NegativeorNot done,+,Host f
20、actors,Mycology,none,未知,疑诊,临床特征,宿主因素,阴性未知,宿主因素,临床特征,宿主因素,阴性未知,宿主因素,真菌学,未知,拟诊,真菌学,临床特征,宿主因素,=,tissue,镜检,确诊,组织,培养,IFD 的定义EORTC/MSG,真菌感染诊断,真菌学，依据？影像学CTPET特异性抗原检测半乳甘露聚糖（GM）(13)-D-葡聚糖抗原（BG）特异性核酸的检测PCR,IFI确诊,组织学,培养,真菌学,IFICT影像学特征,空气半月征（air crescent sign）,结节（nodules）,空洞（cavity）,Caillot et al 2001,月晕征（halo
21、sign）,PET/CT Scan,真菌抗原检测半乳甘露聚糖（GM）,GM，是存在于曲霉菌胞壁上的一种抗原成份；ELISA-GM，提高了非侵袭性诊断方法的敏感性和特异性；ELISA-GM可检测血清、尿、支气管灌洗液，在临床症状出现以前即可测到该抗原，且抗原滴度与真菌播散程度、治疗反应及预后有关。诊断界值：美国FDA已将0.5作为GM 阳性诊断界值；界值0.5和0.8的敏感性均为96.5%，特异性分别为85.1%和97.3%；高危患者一次样本0.8或连续2次0.5，即可行抢先抗曲霉菌治疗。,半乳甘露聚糖（GM）临床应用,标准化,已确证念珠菌甘露聚糖抗原，Platelia；曲霉菌半乳甘露聚糖抗原，
22、Pastorex筛选血浆和血清有助于诊断BAL 液有助于诊断成人化疗患者中最好的检测方法阳性判定值的争论，需更多的研究,真菌抗原检测(13)-葡聚糖（BG）,BG的检测是目前可用于诊断除接合菌、新型隐球菌外所有真菌感染的检验方法;Ostrosky-Zeichner等，对333例确诊及拟似诊断IFI患者进行检测：在血清BG60 pg/ml为阳性界值时，敏感性和特异性分别为69.9%和87.1%在血清BG80 pg/ml为阳性界值时，敏感性和特异性分别为64.4%和92.4%,Clin Infect Dis,2005,41(5):654-659.,(13)-葡聚糖（BG）的临床应用,几乎可以检测所
23、有真菌（除接合菌、新型隐球菌外）标准化和确证，FungitecG有待研究筛选的价值有待评价诊断的价值有待评价需要人群研究阳性判定值的争论容易出现交叉反,真菌特异性核酸检测PCR,优点快速可显著提高检测的敏感性和特异性可监测疗效缺点PCR缺乏统一的应用标准不能判断检测的阳性结果是感染还是定植检测过程中易出现假阳性和假阴性,预防性治疗（所有高危患者）,经验性治疗,早期积极治疗,确诊治疗,抗真菌防治策略,预防治疗的适用人群,接受高强度免疫抑制治疗的骨髓移植患者；急性淋巴细胞白血病诱导阶段，粒细胞缺乏并同时接受大剂量皮质激素的患者；淋巴瘤接受利妥昔单抗或嘌呤类似物联合化疗，出现粒细胞及淋巴细胞双重减少
24、的患者等；重症再生障碍性贫血患者等。,预防治疗的药物选择,伊曲康唑和氟康唑：适合在预防阶段应用；两性霉素B：毒性大，不适合在预防阶段应用；氟胞嘧啶：抗菌谱较窄，毒副作用明显，且单药使用易出现耐药；预防治疗的疗程:取决于宿主危险因素的改善。,重要性:IFI诊断困难、预后差治疗及时效果才好经验治疗的指征：粒细胞减少(38C)3-7 天广谱抗生素治疗无效,经验性治疗,2008美国感染性疾病学会指南:经验治疗的建议,抢先治疗策略,临床诊断治疗的药物推荐,根据临床推断的致病菌种，可选择：伊曲康唑两性霉素B氟康唑伏立康唑卡泊芬净,高危患者的治疗计划,是,是,“临床诊断”IFI,IFI的临床证据,患者,否,
25、否,“拟诊”IFI,检测,+,“不太可能”IFI,是,否,IFI的微生物学证据,观察,抢先治疗:伊曲康唑,两性霉素B,氟康唑,伏立康唑,卡泊芬净,经验治疗:伊曲康唑,两性霉素B,伏立康唑,卡泊芬净,经验治疗:伊曲康唑,两性霉素B,伏立康唑,卡泊芬净,IFI 诊断及治疗中面临的主要问题,预防性治疗,经验性治疗,临床诊断治疗,确诊治疗,高危无感染依据,感染依据无真菌感染,真菌感染CTGMPCR,真菌学依据,骨髓抑制/免疫抑制病人抗真菌治疗的策略Risk vs Infection vs Disease,“IFI”诊断及治疗中面临的主要问题,(1)预防性治疗，高危患者？初次预防（primary prohylaxis）？再次预防（secondary prophylaxis）？(2)确诊依据(3)抗真菌治疗的药物选择和疗程？序贯治疗？(4)联合用药？,小结与展望,治疗时机选择血液科IFI高危患者应实施积极经验治疗，片面强调真菌证据和药敏会丧失治疗时机，影响患者预后；疗效判定标准无论从症状、培养、影像学上，凡是单一的指标去判定疗效是不合适的，应该几方面综合起来判定疗效；抗真菌药疗程问题血液患者基础情况差、免疫功能低，不能机械地按照说明书推荐疗程去使用，注意长疗程抗真菌、序贯疗法在血液科有重要意义；联合用药有待临床研究支持。,谢谢！,
