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1、概述,遗传性肾癌综合征是一种包含肾细胞癌的多临床表现的遗传性疾病确切发病率不详，保守估计3-5%发病年龄轻，多双侧发病多为常染色体显性遗传影像学在诊断中起重要作用,意义,早期筛查仔细随访相应患者及其家属降低疾病相关死亡率并改善预后发现遗传性肾癌的相关基因进行肿瘤形成机制相关的细胞分子通路研究进行肿瘤治疗的分子靶点的研究,种类,VHL综合征遗传性乳头状肾细胞癌(HPRC)遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌综合征(HLRCC)BirtHoggDube 综合征结节性硬化病(TS)？,2023年5月1日星期一,4,Von HippleLindau 综合征,1895 年由德国眼科教授Eugen von Hipp
2、le首先发现1926年由瑞典病理学家Avid Lindau再次确认1936年由Davison教授总结相关临床表现并命名为von Hippel-Lindau syndrome 是一种相对罕见的常染色体显性遗传病，发病率1/36000主要表现包括肾透明细胞癌，嗜铬细胞瘤，视网膜成血管母细胞瘤，中枢神经系统成血管细胞瘤等,基因学研究,VHL 基因定位在常染色体3p26-25目前已被完全测序，并确认是存在于散发性和家族性肾透明细胞癌中的抑癌基因该基因的丢失、突变和甲基化失活导致正常的VHL蛋白合成障碍，是导致VHL综合征的重要分子学基础,2023年5月1日星期一,7,该基因在VHL病家族成员中突变率几
3、乎达100%散发的肾透明细胞癌患者中，VHL基因突变率为46%70%肾脏其他病理类型肿瘤未发现VHL基因突变,VHL综合征临床表现,2023年5月1日星期一,9,VHL综合征诊断标准,（1）中枢神经系统或视网膜成血管细胞瘤家族病史，有一种成血管细胞瘤或内脏病变（如肾肿瘤、胰腺肿瘤或囊肿、嗜铬细胞瘤、附睾乳头状囊腺瘤等）（2）对于无明确家族遗传史的孤立病例，若患有两种或两种以上成血管母细胞瘤,或一种成血管母细胞瘤和一种内脏病变,类型,I型不表现为肾上腺嗜铬细胞瘤，病变可累及中枢神经系统、肾脏、胰腺等型伴发肾上腺嗜铬细胞瘤A型，不伴有肾癌B型，伴有肾癌C型，仅有肾上腺嗜铬细胞瘤表现,临床特点,一般
4、情况下，病变是视网膜成血管母细胞瘤最早出现，然后是中枢神经系统血管母细胞瘤，而肾癌出现较晚中枢神经系统血管母细胞瘤和肾脏透明细胞癌为该病最常见的致死原因嗜铬细胞瘤，临床上多因出现高血压症状而发现其他病变如胰腺囊肿、附睾或阔韧带乳头状囊腺瘤、肾囊肿,多无明显症状，一般预后良好,VHL综合征是遗传性肾癌最常见的原因肾癌也是VHL综合征主要的恶性肿瘤与散发的肾癌相比并无特异性 肾癌占VHL综合征患者死亡原因的50%，发生率为2470%加上肾囊肿，VHL综合征患者中肾脏病变的发生率可达到60%肾脏病变的平均年龄为39岁(1667)体积较小的肾脏肿瘤（3cm）恶性度低VHL综合征肾脏病变为多灶性,Wal
5、ther等对VHL综合征患者的肾脏标本进行研究，显微镜下观察，发现有的标本中存在600个肿瘤病灶和1100个囊肿病灶随访研究表明由单纯囊肿变为肾癌的可能性很小所以VHL综合征的单纯肾囊肿若没有症状一般无需特殊治疗 但是复杂的囊肿有可能包含肿瘤组织而逐渐生长，需要定期监测,散发的肾癌一样，VHL综合征肾癌缺乏早期临床症状，通常在很长时间内都没有任何表现 肾癌进展的病例可以表现为血尿，疼痛或肿块 肾癌病理类型基本是透明细胞癌亚型，肿瘤体积越小倾向恶性程度越低与非VHL综合征肾癌相比，VHL综合征肾癌的发病年龄较早，通常表现为双侧多中心的实性和囊性的病变,治疗,VHL综合征患者肾癌的预后与肿瘤的大小
6、密切相关 对最大径超过3cm的肿瘤行肾部分切除术，这样可以减低肿瘤的转移的风险而且保留肾脏的功能对于直径较小的肿瘤（3cm）可以选择密切观察,一项研究对肾脏肿瘤小于3cm的108例VHL综合征患者与肿瘤大于3cm的73例患者做比较中位时间超过5年随访结果显示肿瘤小于3cm患者中无病例发生转移，而肿瘤大于3cm组73例患者中有20例发生转移（27%）VHL综合征肾癌常为双侧多发，肿瘤生长较慢，转移较晚，肾脏肿瘤平均每年增长0.5cm一般不建议对VHL综合征行肾根治性切除术，即使为单侧肾癌，也应尽量行保留肾单位的肿瘤切除手术，因为对侧肾脏也有再发生肾癌的可能,如果无法保留肾脏，可选择进行双侧肾根治
7、性切除术，再透析或行肾移植术加服免疫抑制剂当VHL患者接受肾移植以后，移植肾无发展为肾囊肿或肾癌的倾向但长期服用免疫抑制剂是否增加VHL综合征其他系统肿瘤的发病率？,VHL基因抑癌机制清楚，抑癌作用明显，而且VHL基因只有3个外显子，是基因治疗十分理想的目的基因目前VHL基因治疗还处在体外研究动物实验阶段VHL基因治疗将为VHL综合征治疗开辟一个新的方向,随访,VHL综合征合并肾癌的患者应每年复查一次CT或MRI如果最大肿瘤直径超过3cm，就应对所有肿瘤行肿瘤剜除术或肾部分切除术有VHL家族病史的人，也应该每年复查一次CT对于无肿瘤的单纯囊肿，不推荐手术切除,遗传性乳头状肾细胞癌,指的是病人易
8、于罹患肾乳头状细胞癌的状态与c-Met原癌基因的突变有关，定位于染色体7q31常染色体显性遗传,临床表现,发病隐匿，多无明显临床表现多为多灶性，双侧发病影像学表现为乏血供的肿瘤，CT增强仅表现为轻度强化（增加10-30HU），MRI增强仅15%,2023年5月1日星期一,24,治疗,通常选择肾部分切除术术中仔细检查，防止遗漏病灶,遗传性平滑肌瘤病及肾细胞癌,A relatively new,rare and aggressive form of HRC syndromecutaneous leiomyomas uterine leiomyomas renal cell carcinomafum
9、arate hydratase,a Krebs cycle enzyme,Genetics,Be mapped to a region on chromosome 1(1q42.3-43)encodes for the HLRCC gene product,fumarate hydratasean autosomal dominant patternthe tumor suppressor function of the gene,Clinical features,the finding of severely symptomatic uterine fibroids among affec
10、ted women within familiesoften requiring early hysterectomy due to difficulties from menometrorrhagia89%of affected women underwent hysterectomy44%before the age of 30,Isolated cases of uterine leiomyosarcomasCutaneous leiomyomas are common among affected individuals,though may be difficult to ident
11、ify,Renal cancers with a prevalence estimated between 2 and 21%papillary type 2 tumors potentially misclassified as collecting duct tumorsMore recently,detailed histologic description has led to more refined characterization of the pathologic features now termed HLRCC renal tumors,Management,Radiogr
12、aphic appearance of HLRCC tumors may appear partly cystic and poorly definedNephron-sparing surgery is less well established in this setting Surgical intervention must be performed with care to ensure minimal handling of the tumor and complete wide resection,including lymph node dissectionPreoperati
13、ve PET scans may prove beneficial in cases in which lymph node or nonlocalized disease is suspected,BirtHoggDube syndrome,The familial association of perifollicular dermatosis involving the face and trunk among three first-degree relatives was first described by Hornstein and Knickenberg in 1975Two
14、years later,Drs Birt,Hogg and Dube described clinical dermatologic findings involving 15 family members with similar skin nodules described as fibrofolliculomas纤维毛囊瘤,trichodiscomas毛盘状瘤 acrochordons软垂疣,Genetics,autosomal dominant patterns of inheritance chromosomeThe gene product,folliculin,is though
15、t to be involved in regulation of the mammalian target of rapamycin(mTOR)pathway by acting through folliculin-interacting protein(FNIP-1)and 50-AMP-activated protein kinase,Clinical features,Classic triad of skin fibrofolliculomas pulmonary cysts renal tumors,renal tumors were discovered in 14-34%.S
16、pontaneous pneumothoraces occurred in 23%:most common in younger family members(40 years)Lung cysts were common and seen in 83%Skin lesions in 90%,the relative heterogeneity of tumor subtypes indolent forms of diseasechromophobe嫌色细胞,oncocytoma,clear cell and hybrid oncocytic tumors composed of eleme
17、nts of oncocytoma and chromophobeMean age at diagnosis is older,near age 50 years,Pathologic analysis of 130 tumors obtained from 30 surgically managed cases identified proportional differences including hybrid onco/chromo 50%,chromophobe 34%,conventional clear cell 9%,oncocytoma 5%and papillary 2%,
18、less aggressive tumor histologiesnot be considered an indolent disease processaggressive tumor features in young patients pulmonary metastases from a case of locally advanced clear cell carcinoma in a 20-year-old patientOne 39-year old patient with BHD and mixed renal tumor,including clear cell comp
19、onents developed distant progression and death,2023年5月1日星期一,39,2023年5月1日星期一,40,2023年5月1日星期一,41,2023年5月1日星期一,42,Management,intervention for tumors,which grow to reach 3cm in size and include the use of nephron-sparing procedures when possible,总结,中、青年居多，有/无家族史肾肿瘤多为双侧、多发合并其它脏器病变染色体和基因异常治疗：肾肿瘤直径小于3cm者观察
20、等待，当肾肿瘤直径大于3cm时可手术，以NSS首选,病例,男性，21岁体检B超发现双肾占位，胰腺占位3周就诊患者无明显的症状，无血尿、心悸、出汗、头痛。既往体健，否认高血压病史，否认家族史，体格检查血压轻度升高150/78mmHg,腹部CT显示双肾多个大小不等低密度影，部分边缘欠清晰，增强后，右肾上极及左肾门处见不均匀性强化，分别为3.33.6cm，2.63.4cm。内未见脂肪密度。双肾内亦可见多个不强化低密度影，最大者于右肾实质内，大小2.52.6cm，增强后边缘较前清晰。左肾上腺区类圆形软组织肿块影，密度均匀，边缘光滑，大小1.51.6cm，增强后见明显均匀强化。胰颈部、尾部见斑片状低密度
21、影，增强后有轻度强化。CT影像表现提示双肾多发肿瘤、多发囊肿，左肾上腺肿瘤，胰腺囊腺瘤,2023年5月1日星期一,46,头颅MRI显示左侧延髓见类圆形混杂信号灶，大小约1.51.4mm，增强扫描明显强化，符合血管母细胞瘤行眼底荧光血管造影提示双眼视网膜大动脉血管母细胞瘤阴囊B超提示双侧附睾头囊肿，左侧0.50.3cm，右侧0.30.2cm，精液囊肿可能结合上述临床表现诊断为VHL综合征。术前检查患者血清儿茶酚胺水平位于正常范围内,患者实施双肾部分切除术，左肾上腺切除术。胰腺病变考虑良性肿瘤可能性大，另外同期手术创伤大，故未一期同时处理患者手术采用平卧位略垫高腰部，取双侧肋缘下人字形切口至两侧腋
22、中线。手术先处理右肾。术中可见右肾表面有多发大小不等的透明囊肿，囊肿直径最大约1.7cm，用电刀将多发囊肿逐一去顶。同时肾表面可见8个淡黄色结节样质硬肿瘤，肿瘤直径最大约2.2cm，位于肾下极背侧近肾门处，突出肾脏表面，遂用剪刀将直径0.2-1.5cm六处结节样肿瘤距瘤体周缘0.3-0.5cm处完整切除肿瘤，用3-0可吸收线将其间断缝合，部分中间填塞止血纱布,阻断右肾动脉，将另外两处大肿瘤同法切除，中间留置自体腰部所取肌肉组织、止血纱布，2-0肝针线贯穿间断缝合肾脏伤口处23针，止血满意，动脉阻断时间12min，同法处理左肾多发囊肿，左肾表面淡黄色结节样质硬肿瘤共16处，不阻断动脉切除其中15块大小不等肿物，然后阻断肾动脉，切除位于左肾上极背侧近肾门处，直径约3cm的肿瘤，动脉阻断时间7min。左肾上腺肿物直径约为2cm，位于左肾上腺下极，完整切除肿瘤及部分肾上腺,病理：双肾多发性肾透明细胞癌，直径230mm。左肾上腺嗜铬细胞瘤，202015mm术后第一天血肌酐：489umolL术后第十天血肌酐：239umolL术后1月血肌酐：130 umol/L术后1月血肌酐：130 umol/L左右 术后使用靶向治疗（多吉美）3个月,术后3个月,谢 谢,
