Nov12细胞衰老分子机理研究进展.ppt

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1、1,生命科学永恒的主题,“衰老”老年病 百病之源。老年病 发病率 老年性痴呆（AD）65岁老人1/20 85岁以上老人 人一生中医疗费 2/3用于晚年？,健康、长寿,2000年（第五次）我国人口普查 65岁 老人=总人口10%约1.2亿65岁以上人口：714 法国需114年 中国需 27年（美国人口局，U.S.Census Bureau预测）,2,因老而衰：预防老年病 造福个人与家庭 节约社会财富 解放生产力弄清衰老机理，可有的放矢,提出因应举措，提高延衰效能。,老年病种类繁多（老年性痴呆,帕金森病等神经退行性疾病,老年 糖尿病、骨质疏松、心、脑血管、呼吸等系统疾患,以及肿瘤）表现有别 发病各

2、异,3,发达国家近年意识到衰老与老年病的研究可望收益和回报，纷纷改变理念，从福利观点，转到经济视角，既看到社会需求，也看到无限商机，加强研究投入。仅仅美国国会批准2005年度美国立衰老研究所（老年医学基础研究为主），一个所的预算，达10亿5千万美元。,4,如今，全球生命科学研究最热的三个领域是：衰老、肥胖和癌症，衰老在其中独占鳌头。人类对衰老的探究几乎从封建社会建立以来，就有所记载，然而，真正进入科学研究衰老的范畴，还是近20年的事。现在，国内外科学家对衰老的研究主要集中在哪些方面？从哪些角度进行研究？科学家都取得了怎样的成就？生命世界衰老的科学研究策划案 03 30,2006 生命世界中国科

3、学院主管，中国科学院植物研究所、中国植物学会和高等教育出版社联合主办,5,人为什么会衰老？,6,统计资料表明：子女的寿命常与双亲的寿命有关；各种动物的最高寿限相当恒定。衰老进程由环境（外因）与遗传（内因）两大因素决定,7,1992年世界卫生组织 人的寿命决定因素 遗传因素 15%社会经济因素 10%医疗服务技术 8%气候因素 7%生活习惯、卫生行为、精神面貌、保健意识等 60%,？The results of human twin studies suggest that only 20-30%of the variation in survival to an age of about 85

4、 years is determined by genetics A.M.Herskind et al.,Hum Genet 97,319,1996,8,平均寿命主要与环境相关；物种最高寿限与遗传相关。不良环境可作用于遗传物质或其产物 影响衰老进程。段建明等（Duan JM,et al.）Intl J Biochem Cell Biol 37(2005)14071420（基因对寿命的影响）,线虫(C.elegans)研究首次严格证明：单基因突变即可影响寿命。clk 基因与daf-2基因双突变，线虫寿命延长5倍。基因对衰老进程的主导性,9,人类“长寿基因的探索 Puca,AA（Childrens

5、 Hosp）与Perls,Thomas（Boston Univ）等（Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2001）报道：分析137组(308人)长寿同胞，百岁老人血样发现：四号染色体 D4S1564(D代表DNA,D后的数字表示染色体号,s代表节段segment,s后的数字表示微卫星在染色体上的编号)位点与众不同，可能含有“长寿基因”。Perls：一年以后见分晓？,10,Sebastiani P,et al.Genetic Signatures of Exceptional Longevity in Humans.老寿星的遗传特征 Science 2010 Jul 21.Epub10

6、55（centenarians）：1267（controls）分析结果：建立了以150 SNPs(single-nucleotide polymorphisms)为基础的 分类模型。该模型用于另一组（百岁老人及其对照）：正确率 77%。芯片分析显示：按差异SNP（或遗传特征）不同组合，可将90%的百岁老人分成19个群体。一种组合可能与某一老年病(e.g.,dementia,hypertension,and cardiovascular disease)易感性有关，或可由此将健康老人的表型分成不同亚型。新英格兰百岁老人研究中心(New England Centenarian Study),11,

7、老年医学基础是人口老龄化需求的前沿学科 进行人类的衰老实验性研究,耗时费力,困难重重。用动物实验研究衰老，由于人与动物差别大，实验结果，只能借鉴，不能 照搬。与细胞模型相互配合，可补动物实验之不足。,衰老的实验性研究成果累累,12,细胞 生物的基本构成单位细胞衰老 老年病发病的共同基础 人成纤维细胞（人胚细胞可传60-70代，50岁成人细胞只能传1020代）在体外培养可传代数，与供体年龄有关。供体年龄越大，传代越少。细胞衰老是个体衰老的微观模型，可部分体现个体衰老。理想状态：人类细胞衰老模型与动物实验相辅相成 细胞衰老模型有非整体性与非生理性的局限性。如与动物整体实验相配合，可取长补短，相辅相

8、成。,13,细胞衰老（Cell Senescence）生物衰老的基本单位 老年病发病的共同基础,细胞衰老老年退行性变功能衰退 增殖能力下降细胞数减少脏器萎缩 细胞衰老是造成个体衰老的主要原因之一。,14,体外培养人类细胞衰老模型在研究人类衰老方面，具有不可取代的优点：无模式动物存在种族差异的缺点无人体实验取材难，操作难，周期长等缺点M.Kuro-o(Texas大学)“Cell senescence has been suggested to be directly related to senescence of living organism,including humans.”Cellul

9、ar&Molecular Life Sciences 57(2000):695-697,15,衰老机制复杂，单一的衰老相关指标难以准 确、特异地评估衰老程度。,组建一套定量的细胞衰老生物学年龄指征,准确定量细胞衰老程度，可,1、研究各种因素对衰老进程的影响2、检验药物抗衰作用，为中药现代化提供技术 支撑。,细胞衰老程度如何评估？,16,分子水平 细胞衰老指征 端粒长度 细胞体外增殖能力 晚期糖基化终末产物 衰老相关-半乳糖苷酶活性 DNA损伤修复能力 DNA甲基化程度 线粒体DNA片段缺失,17,我国端粒与人类细胞衰老相关性的研究,端粒长度：人类体细胞的计时器。每增加1代龄，端粒长度减少约49

10、 bp。,中国人外周血淋巴细胞的端粒长度每年平均缩短35 bp。(张宗玉等，生物化学杂志,1995),Southern blots,Telomere lengths,+,细胞越老，端粒越短，电泳时跑得越快,18,人胚成纤维细胞体外培养代龄与细胞增殖速度的关系,细胞的体外增殖能力 广泛应用于衰老研究。,Growth curves MTT assay,19,人胚肺二倍体成纤维细胞(绿色者为衰老细胞),衰老相关半乳糖苷酶活性,衰老细胞,年轻细胞,SA-gal staining,20,DNA损伤修复能力 随增龄而下降,损伤前 损 伤 修 复,年轻细胞,衰老细胞,损伤前 损 伤 修 复,comet as

11、say彗星试验（单细胞凝胶电泳）,尾长(m)；尾面积/总面积(%)尾越长，%越高，损伤越重,21,晚期糖基化终末产物 蛋白质糖基化与大分子交联，逐渐脱水，形成的一种具有黄棕色荧光的产物。,Determination of AGE(Advanced Glycation End product),22,从分子水平组建一套 为国际所承认的 细胞衰老生物学指征。,我室在国外刊物的部分相关论文：Duan JM,Int J Biochem Cell Biol,2005,37:1407-1420Zheng WJ,et al.J Biol Chem 2004,279:31524-31532Guo SZ,et

12、al.Exp Cell Res 2004,298:465-472 Huang Y,et al.J Cell Physiol,2004,201:483-491.Zhang XW,et al.Oncogene 2003,22:2405-2416 Wang PC,et al.Mech Age Dev 2003,124:1025-1034 Duan JM,et al.J Biol Chem 2001 276:48325-48331.Li JH,et al.Mech Age Dev 1995,80:25-34.Tang ZQ,et al.Mech Age Dev 1994,73:57-67.,基因水平

13、细胞衰老指征？,23,1.5%1.0%0.5%-0.5%-1.0%-1.5%,2.0倍 2.5倍 3.0倍,用cDNA芯片检测人二倍体成纤维细胞衰老基因表达谱的变化,HGEC-40S:含4096条人类基因，衰老表达差异较大的基因有117种。,24,细胞衰老的基因表达谱研究 衰老细胞与年轻细胞基因（4096条）芯片杂交信号强度散点图,-2-巨球蛋白,在4096条人类基因的cDNA微阵列表达谱中发现年轻和衰老细胞中表达变化在5倍以上的基因有6种。,其中-2-巨球蛋白基因不仅在衰老的成纤维细胞表达明显增高，在年轻细胞中的表达水平亦较其它5种基因高，易检出，易定量。,青,老,25,衰老过程中基因表达谱

14、的变化4096种中表达变化幅度2.5倍的基因46种。下调的基因：参与细胞周期的基因等。上调的基因：细胞外基质有关基因等。挑选表达变化大的基因，以RT-PCR技术对其再检测。,26,衰老时表达下降的4种基因,27,衰老时表达增强的5种基因,优选,28,衰老过程中-2-巨球蛋白、p16Ink 4a和p21Waf1基因表达与代龄关系,-2-巨球蛋白,p16Ink4a,p21Waf1,将-2-巨球蛋白，与众所公认的细胞衰老时表达增强的基因p16Ink4a及p21Waf1相比较，从中选出最适合作为衰老标志物的基因,29,Northern blot 检测2BS细胞衰老过程中-2-巨球蛋白（alpha-2-

15、macroglobulin,2M）的基因表达情况,GAPDH2M,代龄 28 42 52 62,细胞衰老标志基因的选定,30,结论：-2-巨球蛋白基因表达，与体外培养倍增次数线性关系良好，易检出，易定量是一项很好的衰老生物学标志，并有望用于检测整体水平或组织细胞的衰老。马 宏等（Ma H,et al）Exp Gerontol 2004,31,衰老细胞核出现“衰老相关异染色质聚集位点”（senescence-associated heterochromatic foci，SAHF）染色质在核中的分布，呈点状聚集而非均一分布 李 倩 等：SAHF细胞衰老生物学新标志。生物化学与生物物理进展 200

16、7,34:1123-1128.,32,1寻找影响细胞衰老的新基因 发现：延缓衰老的CSIG与RDL 证明：导入CSIG或RDL基因可延长细胞寿命。2研究各种因素（如氧自由基）对衰老进程的影响 3用于研究已知基因对细胞衰老的影响 发现：已知基因TOM1可加速衰老，抑制可延长细胞寿命 证明：基因导入可影响细胞衰老，可加速，也可延缓。4检验药物抗衰作用，为中药现代化提供技术支撑,细胞衰老指征的应用,33,为验证我室建立的衰老指标评价体系，评估抗衰新药，我们研究了黄芪碱HDTIC的抗衰作用。,检验药物抗衰作用，为中药现代化提供技术支撑,能否确定被试物的 延衰作用？能否比较被试物延衰作用的细微差别？,3

17、4,黄芪碱 同分异构体,以公认有延缓衰老作用的肌肽（carnosine）为阳性对照，以上述生物学指征进行定量比较。,成果应用,结构差异,（黄芪碱1）（黄芪碱2）,（A）HDTIC-1，(B)HDTIC-2,35,黄芪碱的抗衰效应强于肌肽（carnosine）,黄芪碱（HDTIC）可延长细胞寿命20代（CPDs）,成果应用,（黄芪碱1）（黄芪碱2）,36,黄芪碱可减慢端粒（Kb数）缩短速度,成果应用,37,阳性(绿色)率随代龄的增加而增加,黄芪碱可降低衰老相关半乳糖苷酶活性,（28代）,（55代）,1.0M黄芪碱-2（56代）,成果应用,0.1M黄芪碱-1（58代）,38,DNA损伤修复能力 随

18、增龄下降,损 伤 修 复,损 伤 修 复,修复良好,修复不良,黄芪碱可提高DNA损伤修复能力,成果应用,衰老细胞,年轻细胞,尾长(m)面积/总面积(%)对照 122.426.21 92.123.250.1M黄芪碱-1 80.575.44 70.827.511.0M黄芪碱-2 81.839.37 73.146.34,尾越长，%越高，损伤越重,39,黄芪碱的抗衰效应强于肌肽（carnosine）黄芪碱1的抗衰效应强于黄芪碱2,黄芪碱（HDTIC）可减少晚期糖基化终末产物（AGEs）,（代龄）,（黄芪碱1）（黄芪碱2）,王培昌等（Wang PC,et al）Mech Age Dev 2003 Chi

19、n Med J 2008 DNA Cell Biol 2010,成果应用,40,人类细胞衰老相关基因的研究,41,细胞衰老基因通路,Rb p21Cip1 p27Kip1,p16INK4a p53 PTEN,细 胞 衰 老,42,人类细胞衰老相关基因研究,p16Ink4a,43,Kiyone 等(1998）认为：p16活性与端粒长度是决定人类细胞复制性衰老的关键。p16为何能影响细胞衰老？我研究室工作：p16是如何影响端粒长度与衰老进程的？是否影响了端粒酶的活性？,抑制p16表达，可使 细胞寿命（60余代 80余代）端粒缩短减慢 结论：基因干预可影响细胞衰老进程,44,端粒平均长度(kb),年轻

20、 8.34,抑制 8.18,增强 7.12,衰老 6.78,抑制 p16，端粒缩短减慢,增强 p16，端粒缩短加快,是否影响了端粒酶的活性？,45,抑制 p16，并未活化端粒酶,46,抑制 p16，DNA修复能力增强,抑制 p16，DNA修复能力增强,47,抑制p16，延缓细胞衰老的可能机制 p16减少 细胞周期 蛋白激酶(CDK4）活性高 Rb被磷酸化，失去活性 转录因子E2F活性高多种生命必需基因能表达 维持细胞增殖速度,维持DNA损伤修复能力 端粒缩短较慢,延缓细胞衰老,（需证明Rb是否磷酸化！）,48,段建明等（Duan JM,et al.），J.Biol.Chem.2001,West

21、ern blot,抑制 p16 年轻 对照 中年 衰老,49,p16 影响细胞衰老机制 抑制p16表达 CDK4活性 Rb蛋白（磷酸化）活性 E2F活性保持多种生命必需基因表达 DNA修复能力维持端粒缩短较慢（与端粒酶活性无关）延缓衰老，细胞寿命 增强p16基因表达 Rb 保持活力，DNA修复能力 端粒缩短加快,衰老，细胞寿命,50,结论：p16基因是细胞衰老遗传控制程序中的主要环节,可影响DNA损伤修复能力与端粒长度。它调节Rb蛋白的活性而起作用。（-2-巨球蛋白基因无此作用）,51,衰老相关基因p21可通过转录因子Sp1促进p16INK4a的表达,薛丽香等（Xue LX,et al.）FE

22、BS Lett 2004,564:199-204,衰老相关基因 p21,p16高表达(细胞衰老),转录因子Sp1,衰老相关基因存在着相互影响,细胞衰老相关基因p21,52,入选“2002年中国十大科技进展”,53,Cawthon R.M等（2003）端粒长短与人的寿命有关，发现血细胞端粒短的人寿命短。心脏病病死率是端粒长的人3.18倍，传染病病死率是端粒长的人8.54倍。Nakashima H等（2004）发现：人血白细胞端粒长度与心血管内皮损伤，动脉粥样硬化的关系密切。Demerath EW等（2004）报道：端粒短与老年糖尿病，创伤愈合慢，免疫功能下降，易生肿瘤有关。,端粒长度与老年病易感

23、性有关？,细胞衰老不能替代整体衰老，但与整体衰老有关，与老年常见多发病有关。,细胞衰老与整体衰老有关,54,老年人群的p16基因多态性与体能（Physical function）显著相关。Melzer,D;Frayling,TM;Murray,A,et al.（英、意、美）A common variant of the p16(INK4a)genetic region is associated with physical function in older people Mech Ageing Dev 128（5-6）:370-377，2007 938(aged 65-80 years)例英

24、国老人，rs2811712 SNP minor allele(located between the shared p16(INK4a)/ARF locus and p15(INK4b)was associated with reduced physical impairment.First direct evidence：p16(INK4a)/ARF/p15(INK4b)genetic region and senescence machinery are active in physical ageing in heterogeneous human populations.,55,p16

25、在细胞衰老时表达，如成纤维细胞、角质细胞、上皮细胞、T淋巴细胞、内皮细胞、黑色素细胞,甚至可高于年轻时10倍以上。p16表达变化与整体衰老相关。人体衰老时它的表达在皮肤中随增龄持续增强，维氏综合征病人的皮肤成纤维细胞p16INK4A高于常人（Davis T,2004）Ressler S,et al.p16(INK4A)is a robust in vivo biomarker of cellular aging in human skin.Aging Cell 5(5):379-389，2006,56,p16INK4a表达是老年人造血功能的重要原因干细胞衰老影响组织的维持与修复。老年人的骨髓对

26、细胞毒耐受性差，易衰竭。研究表明：老年鼠造血干细胞更新能力，分化时间长，易凋亡。敲除p16/p19，衰老的上述不利影响减轻，有利于组织在衰老时的损伤修复。Janzen V,et al.（Harvard Univ）Stem-cell ageing modified by the cyclin-dependent kinase inhibitor p16INK4a Nature.443(7110):421-426，2006,57,干细胞衰老与p16表达增强密切相关年轻小鼠敲除p16后对其造血干细胞功能（免疫表型，归巢能力，增殖能力，自我更新能力）无影响，老年小鼠敲除p16造血干细胞功能 显著（优于

27、同龄鼠）。Janzen,V;Forkert,R;Fleming,HE,et al.Stem-cell ageing modified by the cyclin-dependent kinase inhibitor p16(INK4a)NATURE 443（7110）:421-426，2006,58,胰岛再生能力与p16INK4a表达水平有关小鼠实验：衰老 胰岛p16表达（其他细胞周期抑制物无此现象）p16转基因鼠 衰老快，胰岛细胞增殖能力 毒物 胰岛 愈老、生存率愈低 毒素作用后，胰岛不可再生 p16表达;生存率与年龄无关 毒素作用后，胰岛可再生结论p16表达 老年鼠 胰岛增殖和再生能力重要

28、原因Krishnamurthy J,et al.,p16(INK4a)induces an age-dependent decline in islet regenerative potential Nature 443:453-457,2006 Univ North Carolina,Harvard Medical School,59,骨关节炎(老年病)软骨细胞p16表达p16特异SiRNA转染导致的p16基因沉默可有效抑制关节软骨细胞衰老，恢复其功能，增强软骨细胞DNA合成与胶原蛋白合成能力。（Zhou HW,et al.Rheumatology.2004,43:555-）,p16不仅与细

29、胞衰老有关，与整体衰老亦有关。,60,p16表达调控研究,61,绿色荧光蛋白量与其荧光强度成正比,绿色荧光蛋白量与其荧光强度成正比,-280-622区段青，老差别的变化最大,不同长度 p16调控区 的 启动活性分析,62,p16基因翻译起始信号ATG以远上游-491-485 bp 处存在我们称为ITSE(INK4a Transcription Silence Element,p16转录沉寂元件)的负调控元件。,63,结果：人2BS细胞p16基因上游存在一个由GAAGGT构成的负调控元件ITSE，且发现年轻细胞有24kDa蛋白与负调控元件结合，抑制p16表达，衰老细胞缺乏此蛋白质。用缺失突变删除

30、该元件，能否使p16表达增强？,64,定点缺失突变证明：ITSE是负调控元件,以分泌型碱性磷酸酶（SEAP）活性体现启动活性,删除前,删除后,年轻细胞的p16基因调控区在删除-522-482后启动活性反而增高,65,结论负调控机制减弱是p16 在衰老细胞中高表达的重要原因。表现为负转录因子减少。发现序列为GAAGGT的负调控元件，位于p16基因翻译起始信号ATG以远上游-491-485bp处。发现p16的负转录因子（分子量约2.4万）。汪维等（Wang W,et al.）：J Biol Chem.2001,276(52),48655-48661,66,负调控机制减弱是p16 在衰老细胞中高表达

31、的重要原因。表现为负转录因子减少。汪维等（Wang W,et al.）：J Biol Chem.2001,276：48655 与衰老相关的p16转录，存在调控网络 郑文婕等（Zheng WJ,et al.）：J Biol Chem.2004,279:31524（间接负调 Id1）吴军峰等（Wu JF,et al.）：Plos One 2007,2:e164（直接正调 Sp1）黄菁等（Huang J,et al.）：Plos One 2008,3:e1710.（间接负调 SirT1）甘起霓等（Gan QN,et al.）：J Cell Sci 2008,121:2235（直接正调 PPAR）周瑞

32、等（Zhou R,et al.）：Nucleic Acids Res 2009,37:5183（间接负调 Lsh）李红凯等（Li,HK,et al.）：Oncogene 2010,Jun 28网刊（直接正调 HBP1）黄昱等（Huang Y,et al.）：Cell Mol Life Sci 2010,Aug 25网刊（直接负调 B-myb）,67,p16 的转录后调控机制影响mRNA稳定性的RNA结合蛋白 HuR（直接负调）AUF1（直接负调）AUF1与HuR与p16的mRNA 非翻译区结合,促降解。衰老时，p16的mRNA稳定性。王文恭等（Wang WG,et al.）EMBO repor

33、ts 2005,6:1 常娜等（Chang N,et al.）Mol Cell Biol 2010,30:3875miR-24可抑制p16翻译（Lal A,et al）PLoS ONE 2008,3:e1864（直接负调）,68,细胞衰老相关新基因的研究,69,TOM1是一种溶酶体相关基因，在细胞衰老时高表达。首次揭示：TOM1基因与细胞衰老相关。促进TOM1表达可加速衰老，引起p16及p21表达。如抑制之，结果相反。,加速衰老的TOM1(Target of Myb),郭淑贞等（Guo SZ et al.）Exp Cell Res 2004,298:465-472,衰老相关基因存在着相互影响,

34、70,RDL基因的蛋白质产物具有延缓衰老作用 发现其蛋白质分子中存在着“衰老相关结构域”这种作用可能是通过抑制细胞衰老主导基因 p16的表达而实现,延缓衰老的RDL（Replicative Senescence Down-regulated Leo1-like）,赵亮等（Zhao L,et al.）FASEB J 2005,19:521-532,衰老相关基因存在着相互影响,71,CSIG蛋白定位于核仁；在组织中广泛表达，心脏、骨骼肌、胎盘中表达较高；随细胞增龄表达下降；具有延缓细胞衰老的作用。CSIG通过抑制PTEN的合成，延缓衰老。马利伟等（Ma LW,et al.）Mol Cell Bio

35、l 2008，28:6290-6301,延缓衰老的CSIG(Cellular Senescence-Inhibited Gene),72,整体衰老与细胞衰老分子连接点的研究,73,酵母中发现的“长寿基因”Sir（Silencing information regulator）该基因产物Sir2（依赖NAD+去乙酰化酶）具有延寿作用,维持染色体稳定性,提高DNA修复能力,阻止染色体外环形DNA形成,74,75,人类Sir同源基因该家族有7个成员，包括Sirt（Silent mating type information regulation 2 homolog）1-7。其中SIRT1具有酵母Si

36、r2的相似功能耗氧量 调节脂代谢氧化、放射损伤耐受性 对人类是否也有延寿作用？,76,SIRT1可延缓细胞衰老进程SIRT1或Resveratrol处理 p16、p27表达 Rb磷酸化 细胞衰老 SIRT1表达（翻译）,PPAR 细胞衰老 PPAR 表达 细胞衰老 SIRT1 PPAR 表达 细胞衰老,人二倍体成纤维细胞研究,甘起霓等（Gan QN,et al.）J Cell Sci 2008,28:6290-6301.,黄菁等（Huang J,et al.）Plos One 2008,3(3):e1710.,77,CR（热量限制）,SIRT1,Huang J,et al.Plos One 2

37、008,PPAR,Senescence,Gan QN,et al.J Cell Sci 2008,p16 INK4,热量限制延缓衰老的分子机理,Young,+,+,-,+促表达,-,-抑表达,-,Han,LM,et al.Nucleic Acids Res 2010,过氧化物酶体增殖体激活受体,78,结语衰老并非单一基因决定，而是一连串基因激活和阻抑及其通过各自产物相互作用的结果，环境损伤因素可影响遗传控制体系，加速衰老。对衰老进程起作用的基因，多数是日常生命活动有关基因。（解旋酶、核纤层蛋白A、p16、p21、p53、Klotho、daf、Clk）可对衰老进程起作用的基因未必在细胞正常衰老进

38、程起作用。（如端粒酶基因、p53）衰老时高表达的基因未必是对衰老进程起作用的基因。（2M）在体外通过基因重组“长寿基因”与“衰老基因”是可以相互转变的。,79,展望 如何将从模式生物发现的衰老相关基因 与人类衰老相联系？如何将早老症相关基因与正常衰老相联 系？如何将细胞衰老相关基因与整体衰老相 联系？机理研究 衰老相关基因绝非一种，探索衰老相关新基因,80,生活习惯合理膳食戒烟、少酒适度节食多吃清除自由基食物体育锻炼心理卫生药物干预,健康长寿掌握在我们自己手中,81,美国人均寿命（Baker，1997）1800年前 40岁左右1800年后 50岁左右 公共卫生条件改善20世纪初 60余岁 营养

39、状况改善；医药业发展1940年 70余岁 抗生素应用1950年后 近80岁 疫苗使用与抢救技术提高1960年以来 超80岁 生活观念与方式的转变预测今后：抑制非酶糖基化可使平均寿命提高到90余岁；应用抗氧化剂，平均寿命将超过100岁；辅以激素与药物可使平均寿命近110岁;加上基因治疗，最终可使平均寿命达120岁。,82,ISI Web of Knowledge The Thomson Corporation,“衰老”（Aging OR Ageing OR Senescence）文献检索,年份 1995 2000 2005,文献篇数,5 000,10 000,7 500,5,258,7,029,

40、9,362,10年翻一番,“衰老”研究 气势旺盛,83,ISI Web of Knowledge The Thomson Corporation,发展迅猛 生气勃勃,2009年衰老相关研究论文SCI收录量与2006年相比，高达3比1,“衰老”（Aging OR Ageing OR Senescence）文献检索Science Technology/Article年份 篇数 2009年 26 836/15 659 2008年 23 015/13 361 2007年 19 417/11 479 2006年 8 349/4 525,84,21世纪是健康老龄化的世纪，21世纪是人活百岁不是梦的世纪。,

41、85,衰老分子机理研究室 2010年度业绩 发表 SCI论文 10篇 累计IF 54.801 其中 IF 6.0 论文 6篇（责任作者均为本室成员，第1作者为本室研究生）获 中华医学科技一等奖（第二完成单位）初评通过 北京市科学技术一等奖（第二完成单位）国家科学技术二等奖（第二完成单位）获 国家自然科学基金面上项目二项，青年基金项目一项目 博士后基金一项,86,北京大学 衰老研究中心 2010年 IF 6.0的论文,Han,LM,et al.SIRT1 is regulated by a PPAR-SIRT1 negative feedback loop associated with sen

42、escence.Nucleic Acids Res.2010 Jul 25.Epub ahead of print（IF 7.479）Yi，J.,et al.Reduced nuclear export of HuR mRNA by HuR is linked to the loss of HuR in replicative senescence.Nucleic Acids Res.2010,38:1547（IF 7.479）Chen,YC.,et al.Macrophage migration inhibitory factor is a direct target of HBP1-med

43、iated transcriptional repression that is overexpressed in prostate cancer.Oncogene 2010,29:3067（IF 7.135）Li,HK.,et al.Transcriptional factor HBP1 targets p16INK4 up-regulating its expression and consequently is involved in ras-induced premature senescence.Oncogene 2010,29:5083.（IF 7.135）Chang，N,et a

44、l.HuR uses AUF1 as a cofactor to promote p16INK4 mRNA decay.Mol.Cell.Biol.2010,30:3875.（IF 6.057）Huang Y,et al.B-MYB delays cell aging by repressing p16INK4.Cell Mol Life Sci 2010 Aug 25 Epub ahead of print（IF 6.090）,87,SCI论文10篇 IF 54.801,Zhuo,DX,et al.Vitamin D3 up-regulated protein 1(VDUP1)is regu

45、lated by FOXO3A and miR-17-5p at the transcriptional and posttranscriptional levels,respectively,in senescent fibroblasts.J Biol Chem.2010,285(41):31491-501（IF 5.328）Xu,F,et al.Loss of repression of HuR translation by miR-16 may be responsible for the elevation of HuR in human breast carcinoma.J Cel

46、l Biochem.2010,111(3):727-34.（IF 2.935）Guo,GE,et al.Hydrogen peroxide induces p16(INK4a)through an AUF1-dependent manner.J Cell Biochem.2010,12;109(5):1000-1005.（IF 2.935）Wang,P,et al.The two isomers of HDTIC compounds from astragali radix slow down telomere shortening rate via attenuating oxidative stress and increasing DNA repair ability in human fetal lung diploid fibroblast Cells.DNA Cell Biol.2010,29(1):33-9.（IF 2.280）,88,谢谢,Welcome toour web site:age.bjmu.edu/（中华健康老年网）,