《2022中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识（全文）.docx》由会员分享，可在线阅读，更多相关《2022中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识（全文）.docx（28页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、2022中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识（全文）摘要抗体药物偶联物（ADC）将单克隆抗体的选择性与有效载荷的细胞杀伤特性合二为一，通过靶向化疗的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤，是一类相对新颖的具有高度靶向性的抗癌生物制剂。在乳腺癌领域中，ADC改变了人类表皮生长因子受体2阳性以及三阴性乳腺癌的治疗格局。目前获得美国食品药品监督管理局批准的3种ADC有乳腺癌适应证，分别为恩美曲妥珠单抗、Trastuzumabderuxtecan和戈沙妥珠单抗，其中恩美曲妥珠单抗和戈沙妥珠单抗也在中国获得批准上市。鉴于ADC涉及抗体、细胞毒性制剂、连接子以及偶联过程，因此导致了ADC不良反应的独特性及其类
2、别内安全谱的异质性。接受恩美曲妥珠单抗治疗的患者需特别关注血小板减少、肝不良反应以及左心室射血分数（1.VEF）降低；Trastuzumabderuxtecan治疗期间应关注中性粒细胞减少、间质性肺疾病或非感染性肺炎以及1.VEF降低的风险；戈沙妥珠单抗治疗常导致中性粒细胞减少、贫血，同时需密切监测腹泻。ADC总体上安全性良好，剂量调整和（或）对症支持治疗为有效的管理方式。中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组和中国抗癌协会国际医疗交流分会组织专家共同制定了中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识，旨在为临床肿瘤医师提供ADC相关不良反应或不良事件的早期识别、定期评估、及时管理以及随访监测的实践
3、指导。【关键词】乳腺肿瘤；抗体药物偶联物；药物不良反应；共识目前，3种抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)分别为恩美曲妥珠单抗(trastuzumabemtansine,T-DM1.)、Trastuzumabderutecan(T-DXdz又称DS-8201)和戈沙妥珠单抗的乳腺癌适应证已被美国食品药品监督管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准，其中T-DM1.和戈沙妥珠单抗在国内也已获得批准。本文列出了针对需特别关注的以及常见的一般不良反应或不良事件的管理共识，以供临床医师参考。推荐意见1大多数ADC治疗的严重或剂量限制不良
4、反应是由细胞毒性药物和(或)其代谢物介导的。靶点选择、药物作用机制、连接子的化学性质以及偶联位点等均为ADC相关不良反应的重要决定因素。ADC安全性评估不应仅参考单个组分的已知信息，更应全面衡量各个组分在特定ADC中组合后因药代动力学和组织分布变化等导致的可能的不良反应谱改变。推荐意见2不同抗人表皮生长因子受体2(humanepiderma1.growthfactorreceptor2,HER-2)ADC相关的肺不良反应在发生率和严重程度方面不同。在T-DXd和T-DM1.治疗期间，应监测并及时评估呼吸道症状、体征以及影像学相对于基线期的变化,并告知患者可能的风险以及出现症状后立即报告的必要性
5、。接受ADC治疗的患者一旦疑诊间质性肺疾病(interstitia1.1.ungdisease,I1.D)或非感染性肺炎,应严格进行ADC剂量调整或终止用药，并考虑立即开始糖皮质激素治疗，同时请呼吸科和影像科会诊。推荐意见3血小板减少为接受T-DM1.治疗患者最常见的药物不良反应。在ADC治疗期间，应常规监测血小板计数，若出现血小板减少，应及时按说明书调整T-DMI剂量或停药。血小板减少2级时给予升血小板药物，血小板减少4级时可考虑输注血小板。必要时请血液科会诊。推荐意见4ADC治疗期间可能出现眼部不良反应，眼部不良反应将影响患者的生活质量，多数情况下经暂停用药以及给予对症支持治疗后可逆转。必
6、要时请眼科医师会诊，以制定和优化监测与干预方案。推荐意见5中性粒细胞减少和贫血为ADC药物治疗中常见的不良反应。在开始ADC治疗前、每次给药前应监测全血细胞计数，并根据临床指征增加监测频次。在戈沙妥珠单抗治疗期间，对于已知尿昔二磷酸葡萄糖醛基转移酶IA1.(uridinediphosphate-g1.ucuronosy1.transferaseIA1.UGT1.A1.)活性下降的患者应密切监测。若出现中性粒细胞减少或贫血，应及时按说明书调整用药剂量或停药,必要时给予造血生长因子或输血。发热患者应预防或治疗相关感染。目前无证据支持戈沙妥珠单抗治疗之前或过程中需常规进行UGT1.A1.基因型检测。
7、推荐意见6左心室射血分数(1.eftventricu1.arejectionfraction,1.VEF)降低是曲妥珠单抗的一个已知风险。1.VEF基线值较低的患者须在仔细评估获益风险后再决定是否给予T-DMI或T-DXd治疗。开始治疗前以及治疗期间应根据临床指征定期评估1.VEFADC治疗期间如出现症状性充血性心力衰竭，按照指南推荐的标准流程治疗心力衰竭，并永久停止ADC治疗。推荐意见7接受T-DM1.治疗的患者中已观察到严重的肝不良反应。在开始T-DM1.治疗之前以及每次给药之前应监测肝功能。应根据肝脏酶学、胆红素等实验室检查结果的变化以及肝脏影像学检查结果必要时行病理组织学检查，及时调整
8、用药剂量或停止治疗。推荐意见8戈沙妥珠单抗可能导致严重腹泻，应密切监测，及时处理，必要时给与补液和电解质支持治疗。早发型腹泻如无禁忌证，可使用阿托品预处理和控制。对于迟发型腹泻，需要考虑腹泻是否与感染相关，若排除了其他明确的感染原因，可立即使用洛哌丁胺。推荐意见9ADC治疗期间可能发生周围神经不良反应。当患者不能耐受或合并功能损害时应评估延迟给药、减量、选择替代方案或终止治疗的适宜性。推荐意见10ADC治疗可能引起输液相关反应。制定治疗方案前，应充分了解患者的药物过敏与输液相关反应既往史。输注T-DXd、T-DM1.及戈沙妥珠单抗时，应遵循严格的输注时限要求，并持续密切观察至输注结束后至少30
9、minT-DXd、T-DM1.首次输注时长应90min,如无输液相关不良反应，则后续疗程输注时长可30mino戈沙妥珠单抗首次输注时长应3h,若耐受良好，后续输注时长可保持在12h;在每次给予戈沙妥珠单抗之前，推荐通过预处理方案来降低输液反应风险。一、治疗乳腺癌ADC的简介和临床数据ADC是一类将具有高度靶向性的单克隆抗体(monoc1.ona1.antibody,mAb)通过特定的生化连接子同具有细胞毒性的抗肿瘤药物偶联，从而将抗体的高度选择性与药物抗肿瘤活性合二为一的新型靶向药物通过靶向化疗的方式将细胞毒性药物释放至肿瘤。ADC发挥抗肿瘤活性的主要途径有两种:一是特异性mAb与靶向的细胞表
10、面抗原结合，被肿瘤细胞内化并由内溶酶体系统处理，有效载荷释放至细胞质，最终经由细胞毒性通路诱导细胞凋亡二是通过旁观者杀伤效应诱导肿瘤细胞死亡。ADC在乳腺癌治疗领域中发展迅速，FDA批准的12种ADC中有3种具有乳腺癌适应证。HER-2为探索最多的靶点，其他靶点包括滋养层细胞表面抗原2（trophob1.astce1.1.-surfaceantigen2,TROP-2）、1.IV-1（锌转运蛋白ZIP6）和HER-3o第二代ADC的代表药物T-DM1.先后于2013年和2019年获得批准作为HER-2阳性乳腺癌大于等于二线以及辅助强化治疗。近年来，T-DXd与戈沙妥珠单抗也进入了乳腺癌治疗指南
11、推荐另有3种ADC药物Trastuzumabduocarmazine（SYD985）、ARX788.维迪西妥单抗（RC48）已进入乳腺癌临床试验阶段。截至2022年5月在乳腺癌领域获得适应证批准或取得探索成果的ADC以及这些ADC在晚期乳腺癌中的关键研究数据见表1和表2o表I已获批乳腺糕适应证以及止在乳腺密中开展心床研究的AnCKifi药物X除记点mb连接于美“效或荷信件川帆制成光型运应证成研究人群T-DMPrw1.IIU(2*StM美加辛饰生物nMH和XMIs（1.IIKK-2阳性晚期思IttAUI治疗.（2）IIEH2IUttYM愚齐理化捐助治疗)rf,1IIKI(2“J裂解1.hnMmn
12、ITi1.bHWW-IHAsIIER-2RIftftBIttX级治疗;、MP：优先中if.Witf为HEH2RHtIftM*并我治疗比沙或陈小礼TKAT拓扑#构SH抑制制FIJA和、MPkTMM:晚IW4TmUUZUmNI，dmmuiw1IIEK2M裂解1.KeMiu前体用物DNA场化制TIuP研宽（NCTO3262W5研究）；HER2R1.件晚期患/女湎疗AKXTMb,5I1.ER2Iff；I不可裳依S2WAffK1.1.IVMVK-HeH(rro3255OO7O研究)和CrK20171162研究;HER-2中性患齐AI找治疗推IS为妥小抗MSHm2IK1.JHWMMAKttffrf1.M襦
13、nGxcRt究（Nctoswujs研究）：Hm2R1.件晚期AG线治疗526M研究）：IIEH-2川性视JWa1%或HER2低衣达愿杆Wf注：UM：抗体刊物（WiK物；mW：小克胃抗体：HER人类衰废生长因子爻体2:G:免废域上门关Wfr品第陆右仰归现局；V八：国京苑H监看博“；TH（W2：滋雅云缰*人向杭通2；T、HC：MIt孔收心S269：小甲M澳瑞IfcMF；VVV：甲M澳瑞他汀E：已援出IttiIr孔般有道应If的药物；,止住开收乳腺解修比研究的药物；”伊士件IM活性代谢物衰2ADC治疗晚期乳膘癌的关键研究有效性结果药物名称研知S称研究设i帙舅患者类私与澄疗线数治疗方案mPN（月）mO
14、S（月）ORR(%)试教组对照组武验组对照组试验组组a组对照组T-DMIEMI1.1.研究W随机、开放.多中心In期研究HER-2阳性晚期工研T-DMI卡培他滨拉帕善尼9#6.430J25.143#30.8%T1DRES6A研究“：BS机、开放、多中心In期研究HER-2阳性晚期二战或以上治疗T-DMITTCMT3322.7*I5NRNRKAMI1.1.A研究2：单胃.开放.多中心Inh期耐HER-2阳性晚期二线或以上治疗或完成辅助治疗后6个月内进展T-DMI照组6和5.7h欢27.2和293*现m293和XRh一T-DXrfIMwINYBix(H研究”应开放.多中心呻球HER-2阳性晚期三线
15、或以上治疗T-KCrf19.4-2-61-DEKnNYB23研究:E随机、开放.多中心In期斫究HER-2阳性晚期工治疗T-DXrIT-DMI25.1,72NRRj34.2戈沙妥球朝ASQT班机IB期斫究TNBC三线或以上治疗戈沙妥珠单抗TTC5#1.7IZ1.16.7355IMMU-132-01研究”：多中心I期研究TNBc三线或以上冶疗戈沙妥珠单抗-55-13.0-33.30-1.*ni2uzmhr1.iMiranmzinr(SYD5尸TU1.iP研究(NcnB2985BS机、开放.多中心DI期耐HER-2PB性晚期三战或以上治疗SYMR5TTC1ST4.9NRNPNRNRARX7S84A
16、CE-BmMOI研究(N:TOnSSam)K【期研究HER-2阳性晚期患者后线治疗ARX788-未达5T-NR一74%C-Crran7i依研究aI期斫究HER-2阳性晚期患者后线治疗ARKTRS-NR-、R一31.%4为P一缱迪西要单抗（RC4）(IX)Mancer研究(N(UMSII38)1期斫克HER-2阳性晚期者或HER-2低表达患者三线或以上治疗KCM5.7,和NR42.9%和(0MuNCER械(NcITBQ526M)，：Ib赚究HER-2阳性晚期患者或IER-2低表达患者三线或以上治疗MAS5.7为Mr注:FaM皿mahhneanaane.ARX788和维迪西妥单抗仅有初步研究数据；
17、与对照组比较./?=0.65,90.001；与对照姐比较./欢-0.6SJPO.OOI;与对照组比较PO,OOI;3对照组比较./A=O.528.PO.OOOI；身对照组比较,P0.005;，队列I（全球）数据；队为2（亚洲）数据;与对照组比较.HR=0.2619.,P=6.5x10小；与对照组比较.,P0,000I；与对照组比较./R工（M1.jP0.001；与对照组比较./A=0.4S.P000h对照组比较.R=0.64JP=0.002JI.5tng/kgifi；*1.3nkg组；全部剂量组；2.0u&kg每2周I次HER2阳性亚组；20mg/kg每2周I次HER2低表达亚组；ADC：抗体
18、药为弱联物；HER.2：人类表皮生长因子受体2；/?：风险比；m（6：中位生存时间；mPFS：中位无疾耨进展生存时间；ORR：客税缓解率；NR：未报告；TVBC:三阴性乳腺癌；TTC:医师选择的治疗,单药化疗；-为无数据二、ADC不良反应的作用机制大多数ADC治疗的严重或剂量限制不良反应是由细胞毒性药物和（或）其代谢物介导的。抗原选择、药物作用机制、连接子的化学性质以及偶联位点等均为ADC相关不良反应的重要决定因素。ADC安全性评估不应仅参考单个组分的已知信息，更应全面衡量各个组分在特定ADC中组合后因药代动力学和组织分布变化等导致的可能的不良反应谱改变。1 .mAb:靶点的选择性及其在肿瘤组
19、织与健康组织中的相对分布是决定药物活性和不良反应的关键因素。ADC的理想靶点为仅表达于肿瘤细胞表面的抗原，但实体瘤表达的抗原常为肿瘤相关性的，而非肿瘤特异性的，因此，ADC类化合物可同时带来针对靶点的靶向不良反应(即药物抗肿瘤活性)和肿瘤外不良反应(又称靶外不良反应，即药物不良反应)。同时，mAb本身即可介导特定生物学效应，如果经由FC或甘露醇受体等非特异性或不恰当地结合到正常细胞的目标抗原上,无论有效载荷如何，都可能引起不良反应。2 .有效载荷：目前大多数ADC的有效载荷为微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂。前者中应用最广的化合物为美坦辛衍生物如emtansine(DM1.)和ravtansine
20、(DM4)或澳瑞他汀如澳瑞他汀E(monomethy1.auristatinE1MMAE)和澳瑞他汀F(monomethy1.auristatinF,MMAF)ADC中使用的大多数有效载荷是强效的,通常在皮摩尔范围内具有细胞毒性。而这种高效力也驱动了大多数ADC治疗时观察到的以有效载荷类别为特征的不良反应。如MMAE常诱导周围神经病变和中性粒细胞减少，MMAF与血小板减少和眼部不良反应有关，DM1.可引起胃肠道反应、血小板减少以及中性粒细胞减少，DM4最常见的相关不良反应为眼部不良反应,卡利卡霉素会导致血小板减少和肝功能不全，SN-38（伊立替康活性代谢物）早期研究常报告中性粒细胞减少。3 .
21、连接子：连接子本身并不驱动不良反应,但其在血液循环中的稳定性对有效载荷释放不良反应有相当大的影响，决定了后者的不良反应是靶点特异性的（杀伤肿瘤细胞）还是广泛的（损伤正常细胞）。4 .偶联过程：ADC偶联过程决定了实际药物抗体比（drug-to-antibodyratiozDAR）相对于理论值的差异。ADC药物是由不同DAR值ADC组成的混合物，同一药物中的DAR分布宽泛，会增加药物不良反应，降低治疗效果。因此，DAR的均一性是ADC设计的重要参数。T-DXd和戈沙妥珠单抗具有较为独特的设计，DAR分别达到8和7.6,同质性增强，拓宽治疗指数。三、ADC不良反应的表现、监测.管理和建议ADC不良
22、反应的表现、监测、管理和建议将分为特殊关注和常见不良反应两类，按照器官系统总结目前已获得乳腺癌适应证以及在研ADC的血液学与非血液学不良反应分级标准见表3,发生机制、发生率见表4,临床特点、监测管理以及相应的剂量调整方案见表5o3ADC泊疗孔廉鹿患青中常虹或需特殊关注的不良反应或不是事件分级标鹿及处理大良反应、1234s901柳妙(力HrM)XxF/1.SQ-75O)xKF1.mSW)MF1.c1.-至感电性和炎！系以E核员的国姓社无龙状.仅为上床Ie除撕学慢衣,无需干次专在彼,哥登医疗干覆工属性日余生信话钊HR*OTE状,白我M*日常生渐MMR.有复“招征鱼生命的耳毒功低累榜.雷靛急干Bki
23、O气管和w*）死亡工半往或他炎或结事关正症状或在状,仅眼于S床或惟断现侪；&*斯可f1.ts壮状（时钎0h无普干WI焦炎侬林!炎）布在状巨力中度下降1最他彳正榜力M3M0.或帼对于燃MrF球3行）有症状口晟力剪2下降:桑但修正操力（砂0或情屿于赵线01下降）3行良至加3）；口皮M日常生者活叨受R1.角!M璃I也发）受WM任的正视力20AD例R货或结国及）；中性故MS(1.3-U)xM1.16VIS)X1.(T/1.(婚1JO)XKrT1.3.0-10)xMtttMjWJMW)(Xq31.0)xriN(跌IEIWhOSO-3)Ojx篇，值雅S泰对IX1.Di(nrr);joox*nMttrW)-
24、EX1.U-3XI)N1.(ttE1W)5(I.53.O)x值(皿Mmh(3XI-IOX)xft1.N(*nZ*tf)i(10*M10)t(ttfnW*收E需时h103基线值痣纹鼻管M）由It砍下Q,无性食习情收受宜量It少.无星善体*工较脱水或营。不良熟液体揭人不足.鼻怩、或需住就-吐f7mWN.W0W7W鼻5.1冷或1“海ftSt与蜃Rif1.If1.比句天播便缗&4次：q某线期相比.遗口处樟渝数度加与*馈魏相比.每天樟知用陋46次；叼茗钱明招比Ji口处井废中.叟港加:工R住H优生店惜功WR与*&双忸比.每天搭便增娜才7次;11住%。为第阴俎比施口处搭抵取度增：自我H常生活话榭MRftR.
25、MTS死亡及从运的跑变我国3宽辩姓也无底状.仅为S庆或馋衣中质0状.工具住日常生洋活砒IRMCtt.ttRMBM生清话朝HRft.Mt死亡（励般篇神）S宓丙懵发H树E中属方痛.工具性E常生济活动曼强取度齐情.日奴暝日常生信的MHR“反应和t一过性反Jfih无务中呼罐检疗：凭胃干9利物疗贼中歙果的指.1tmmmft希、SAg庸.，脓补Mb后己建0；2,内务4片性药希处Ji由t时间H长如劝症恼疗W（或娴中修茂日不都馒爆然；气状包明我.姐丽后复弟住住改以会建挎Ira械生内；需鬣急干读死亡住MDC:抗体巧材IW9：工常值事；A1.Y俗Rt氨基合修；AST庆口等WMC基加,工常值二RhIT、:金外*W:
26、XSAIDs1.非X（M嫩炎眄：1.vEF1.左C1.rtrII分家：HD：W受性Ie使我；力无数累；/堀美Iafiifi1.卫生署充炭发相的不R半缉通用太语绿$5.0版本.更多IQ惮细分筌。巾请见F1,E1.nzsrf.gwntmi4峥fcdnk-i4IrteH.bnnF-SO;U费it期的是.IAEr不适用该分A1.在色床上通常使用基于失国C0次学会的司分类.灯充功力I1.viT70，；正常（1丁为SOT-R/;轻雷。京；1.Vrr力的G匕中下异蕾：1.VEF*SJ9Q；重度异和1.VEIkJOQ;、珞合*,WC研为tr的!11或为黄太猴有些包卡5性”货（占比我修）.有些用不是.本去以至S
27、eHue煲为分坂如牙4ADCffr0的乳解森患不中有将殊关注及其他常处的不良反以或不IiI1.件及其发牛率（%）不R反应TIIMIXT-DXd51sa*1.t1.TmMuzunubiur3tt任何mw3畿任何9M3嫌任MS1.M3嫌任何MM3燎春特味大佳M不良反应或不I1.f1力*少29-31、纱6-必19-4Sr5XR141-35、R5XR：ftta58A1.Ttti*tt*HIB;AsT:天Q?iU累KHM1.h、R：人我古3级不良件发生率3I1.D：收住1文0h为无BtihTxibmW.ARX71.Wtt4用安技仪有M步。究故IIG金1人Ihyu人IIJDESn!、BfDJ研究中.TDX
28、d的与TDMI蜗愚希I1.D发生率分用力10S（1.成?锻为9.7%.无!成Sabw1.BM均为1或2缓）311不I1.反应发生率J3U不*反以2俯.5t不R反应6例S0不良反应度生率为Q%h、伴发生的不H反总发生率为09-Mh伸发焦的3堤不良反应发生率为7，.舞8球不良仲It告与实检室检今AIr号合情;，源自实*室检看口重捱/:、任何级别用”,痰;指蜷竟迟愧表51.1.获得枇准乳腺称适应征的ADC推荐制依方案ADC药物名体推样用廿万案第I次被Q行44tt(kg)第2次球敢后剂kt（nfkg）制要迸一步TDMIim3.6Wke.静脉输注绐焉.每3对I次（211为I个周期）.11至疾病进或出现不
29、可耐受的不良反应.一早期乳腺麻可ffi化辅助治疗14周期（除除疾病纪发成出现不可耐受的不R反应）3.02.4终止治疗T-1)XI55.4nWM.静脉注绘药.每3闷I次（211为I个周期）.宜至痰响进腋或出现不可耐受的不良反应4.43.2终止治疗文沙妥珠单抗6IOmf.I天和第8天的脉输注.每21.1为I个周期,也至疾病进展喊出现不可耐受的不口反应7.55.0终止治疗注:IM：抗体药物M联物（-）需要特殊关注的不良反应1 .肺不良反应I1.D即弥漫性肺实质疾病，是一组由各种原因导致肺部炎症和（或）纤维化的异质性疾病，实际的发病顺序包括一系列的炎症和纤维化。I1.D不仅破坏间质床，还改变实质（肺泡
30、、肺泡管和细支气管），并发症包括缺氧恶化、心血管疾病、肺高压及感染。药物诱导为I1.D的已知病因之一。抗HER-2ADC引起的肺损伤具体作用机制尚不明确，一部分可能与其有效载荷相关，例如动物模型显示，T-DXd导致肺损伤的病理生理机制可能与不依赖于靶点的肺泡巨噬细胞摄取T-DXd有关。（1）临床特点：I1.D最常报告的症状为逐渐出现呼吸困难，但有时咳嗽为唯一主诉。胸膜炎性胸痛、咯血比较罕见。患者可以完全无症状，但伴影像学异常。双肺底湿啰音为典型体征，但不一定每次查体时都能发现典型体征。全血细胞检查可提示嗜酸性粒细胞增多；x线检查最常见的特征为网状阴影也可见结节状或混合状。高分辨率CT（high
31、-reso1.utioncomputedtomography,HRCT）典型改变主要累及胸膜下和基底膜，表现为网状、蜂窝状伴或不伴牵拉性支气管扩张。在抗HER-2的ADC中,T-DXd的I1.D相关死亡率最高（1.7%2.2%）,其他HER-2ADq包括T-DM1.xTrastuzumabduocarmazine在内）I1.D相关死亡率为0.1%0.6%oDESTINY-BreastO1.研究显示，任何等级I1.D至I1.D的发生中位时间为193d,大多数I1.D发生于T-DXd治疗后的第1年（随访20.5和I1.I个月时，任何级别I1.D发生率分别为15.2%和13.6%,5级I1.D发生率
32、分别为2.7%和2.2%）首个全球头对头I期研究DESTINY-BreastOS研究中,T-DXd组与T-DM1.组I1.D发生率分别为10.5%（12级I1.D发生率为9.7%,无45级I1.D发生）和1.9%（均为2级I1.D）。由于该研究入组患者接受T-DXd治疗线较早（二线），因而I1.D结果相对于DESTINY-BreastO1.研究（中位治疗线数为六线）有所改善；另外的积极因素可能为该研究遵循了最新指南，在T-DXd相关I1.D或非感染性肺炎的监测、诊断与管理方面更有前瞻性。与非亚裔患者比较，T-DXd治疗的亚裔乳腺癌或实体瘤患者发生任何级别I1.D的潜在风险升高，但3级I1.D风
33、险相当。其他相关的潜在风险因素推测为基线期氧饱和度、中重度肾功能不全、合并肺部病变等。（2）监测管理：药物诱导的I1.D或非感染性肺炎为排除性诊断。检查方法包括全血细胞计数和放射影像学检查，HRCT的敏感性更高。若病史与辅助检查仍无法明确诊断，可采用支气管肺泡灌洗镜等侵入性检查。肺活检应根据患者个体化需求而定。全面的肺功能检测和血氧测定有助于预后判断和疾病监测(图1)。ATCM*iHkTUMI未久性终止治疗：T DXd 停止治疗至帙复至。级. 28d俵M程特取制It维续治 疗 2Rd饯复需降低I个 剂水平冷疗， (2) 2-7 dIl软诣和度.M吊12 Nl 内或根据靴床将征也打影 便孕的Uh
34、(3)号虑开始杀统件釜同 用粉疔 H至域婚随后 4-6网内建渐Mir ：Ud. 至曲考成CT完全 耀解,附后在4-6对内康说M B4(3)富切 Iaimi:状 t(4)根露无床指征V6再像学；(5) 8 5d内怒化或无盘善.JR 加欠局静剂量疝及为龄改用。 期新多虑韵外城助依青以利新 “无M彼场因.根榭盘以加征 和张焉廉护舞ArC范*整：TWn和T DXds永久性终(2)嵩住院：(3)在If开始件咬性大AW类唧解I1.Mt薪疗3l.懈以门服用FS3lld 至有床或CI 完全新，随扃住B网内逐渐M盘、(4)根第&队指证&鬣影像学，(S)抵W时吸Vb() KiW戍训皮陂英同朋的同时应给f支行洽 m
35、7)15 3-5 1内无Islh里断号电能外总助 检钝以别断有无N他5因号电料换为我他 免发抑制M和根拗+地就床常规tt:ADC:杭体药物IIID3MAttMftWsHRCT5CT1CBC：全施计thMDMh总荚HkMT.DN1.Trstaub&njgm新境或的呼啜中及N值相X3征靠状(一吸“内吸用发腭)仞或)影像不及现；卜生&妥珠单轨罕见Un或独多0林体炎修曾,依杞松花Aos2(“d)说当I1.iS以人肝为“广泛性M及.或II。或作三全性*炙遇展3升高；仇耻险龛#12(3成Teh可开冬/圮松龙2y(kd)或%依；,WMi松花0，-1,。“九311斤雄以口淡尼松比1.0*10或斗片说烤14&咱
36、楮英失利的单疑.叫普发多幽餐.两神域IK门或北雄S1.ADC枪疗州关HD或奉小染性“炎的育战MIr处对鳗门建议有肺疾病既往史的患者谨慎使用T-DXd或T-DM1.若开始治疗，需密切关注肺部病变的征象，以早期发现和避免重度I1.D或非感染性肺炎。建议每46周监测并及时评估体征和新发或恶化的呼吸道症状。治疗期间，一旦疑诊I1.D或非感染性肺炎，应暂停治疗并考虑立即使用皮质类固醇治疗。确诊后，应根据I1.D或非感染性肺炎严重程度来调整剂量(表5)。2 .血小板减少T-DM1.导致血小板减少的机制尚无定论。推测T-DM1.可能通过两种机制引起血小板减少，即经由FCY受体介导或非FCY受体途径。T-DM
37、1.与FCY受体I1.A结合后驱动内化以及后续的偶联物降解与DMI释放，进而影响血小板前驱细胞的增殖与分化。上述结合、内化以及降解过程为瞬时性的，这也解释了T-DM1.治疗时观察到的血小板减少的一过性与可逆性特点。非FCY受体途径为T-DM1.可能通过胞饮作用进入巨核细胞，随后DM1.抑制巨核细胞分化，破坏血小板形成。(1)临床特点：血小板减少为接受T-DM1.治疗患者中最常见的药物不良反应，其发生率及严重程度在亚裔患者中更高。T-DMI治疗期间，血小板减少是减量甚至停药的首要原因。接受T-DM1.治疗的患者血小板计数通常在第8天降至最低值，在下一次计划给药前恢复至O1级。模型显示，化疗诱导的
38、血小板减少预测因子为高铁蛋白(女性200ng/m1.,男性300ng/m1.)、低估算肾小球滤过率60m1./(min1.73)和低体质指数(23kgm2)T-DMI治疗期间出现的23级血小板减少很少引起3级出血。临床上，化疗诱导的血小板减少严重程度与出血风险之间的相关性尚不明确，出血风险取决于血小板下降幅度、最低计数的持续时间以及其他参与因素。根据种族与血小板计数构建的多变量预测模型，出血风险最高亚组为亚裔且血小板计数为(IOO220)X1.OV1.,最低亚组为非亚裔且血小板计数3001.091.T-DM1.治疗1年内3级血小板减少概率为40%(亚裔组)和2%(非亚裔组)o(2)监测管理：建
39、议在每次给药之前监测血小板计数。对于出现血小板减少和正在接受抗凝治疗的患者，应予以密切监测。同时进行患者教育，避免出血。绝大多数血小板减少可以在治疗暂停、减量或终止后恢复。必要时应给予对症支持治疗(图2),包括处理任何其他潜在的血小板减少原因，如控制感染或凝血障碍等；有指征时(如血小板计数101.091.时)输注血小板以及采取促血小板生成治疗，治疗包括：(1)血小板减少2级时给予重组人白介素-11(recombinanthumaninter1.eukin-1.1.zrhI1.-11);(2)在血小板减少之2级时给予重组人血小板生成素(recombinanthumanthrombopoietin
40、zrhTPO);(3)血板生成素受体激动剂(thrombopoietinreceptoragonist,TPO-RA),用于rhTPO或rhI1.-11未能在下次T-DM1.治疗前将血小板计数恢复到1级的情况下。注：ADC：抗体弱物偶联物；T-DM1.:恩美曲妥珠单抗；T-DXd：Tramuzumabderux1.ecan；riiU1.1.：重组人白介索11;rhTPO：重组人血小板生成素；TPo:血小板生成素；TPO-RA：血小板生成素受体激动剂；包括rM1.1.1.、rhTPO；k1.早期患者如因机小板减少儒蕤迟2次给药.应考虑降低I个剂量水平再继续治疗；T-DM1.最多减量2次.直至2.4mgkg.若患者在2.4mg/kg剂量水平下仍有减量需求.则考虑终止治疗；，包括IhI1.-I1.、+TPo和TPO-RAJ血小板计数GOXIO571.,或在进行曲脑手术时婴求血小板计数M1.x1.()91.或在其他侵
