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1、2022子宫内膜血流异常是胚胎反复种植失败的相对独立风险因素(全文)摘要目的比较胚胎反复种植失败(recurrentimp1.antationfai1.ure,RIF)患者与非RIF患者的超声下子宫内膜血流情况。方法采用前瞻性观察性队列研究，选择2019年2月至2019年7月期间于中山大学附属第一医院生殖医学中心进行冻融胚胎移植(frozen-thawedembryotransfer,FET)周期助孕的不孕症患者,通过经阴道彩色多普勒超声检测85例RIF患者及17例非RIF患者子宫内膜有无内膜下血流，比较未检测出内膜血流信号的患者比例，以及子宫内膜血流搏动指数(Pu1.sati1.ityind
2、ex1.PI)和阻力指数(resistanceindex,RI)o结果RIF组和非RIF组相比，超声检测出内膜血流信号的患者比例明显减少65.88%(56/85)比94.12%(16/17),P=0.020;在能检测出内膜血流信号的患者中，RIF组的PI和RI值明显高于非RIF组(0.89590.1820比0.7791.0.2719,P=0.048;0.57560.0784比0.51110.1307,P=0.016);通过单因素1.ogistic回归分析显示能否检测到内膜血流是RIF的独立风险因素(P=0.045)。结论子宫内膜血流异常可能与RIF有关，可能通过降低内膜对胚胎的容受性从而引起R
3、1.F的发生。【关键词】子宫内膜；血液供给；胚胎移植；多普勒，彩色；超声检查胚胎反复种植失败(recurrentimp1.antationfai1.ure,RIF)是指3次及以上胚胎移植,每次至少移植12枚优质胚胎均未获得妊娠。胚胎种植失败的原因包括胚胎问题和子宫内膜问题两大方面，子宫内膜的容受性受损是RIF的一个重要原因1。胚胎着床部位微环境的血流灌注情况与子宫内膜的容受性有关，充足的血流灌注通常提示丰富的血管分布和良好的子宫内膜容受性；子宫内膜血供不足时，慢性缺氧造成子宫内膜线粒体的损伤，甚至造成细胞凋亡，子宫内膜容受性受损，因此超声检测子宫内膜血流信号是评估子宫内膜容受性的一种非侵入性的
4、便捷方法2。既往由于检测手段的限制，子宫内膜血流检出率低。随着超声影像技术的发展，彩色多普勒能量图近年来应用于子宫内膜血流的检测，具有对低速血流敏感性高、对角度依赖性小、无混叠等优点3,所以用彩色多普勒能量图超声检测子宫内膜血流是评估RIF患者子宫内膜问题的一个重要方法，而目前有关研究报道较少。本研究通过能显示单条血管血流信号的彩超仪对R1.F患者的超声下子宫内膜血流进行检测，了解RIF患者子宫内膜血流的特点，明确子宫内膜血供与胚胎R1.F的关系，为超声评估子宫内膜血流的临床应用提供支持。资料与方法1.研究人群：本研究采用前瞻性观察性队列研究，选择2019年2月至2019年7月期间于中山大学附
5、属第一医院生殖医学中心进行自然周期冻融胚胎移植(frozen-thawedembryotransfer1.FET)助孕的不孕症患者，根据是否有RIF史分为RIF组和非RIF组。RIF组患者的纳入标准：3次移植优质胚胎均未孕4;有规律的月经周期(26-32d),并在受试前3个月内未服用任何可能影响盆腔血供的药物和激素；超声提示子宫内膜厚度7mm,无宫腔粘连病史。非RIF组患者的纳入标准：首次进行胚胎移植或者无胚胎种植失败史；有规律的月经周期(26-32d),并在受试前3个月内未服用任何可能影响盆腔血供的药物和激素；超声提示子宫内膜厚度7mm,无宫腔粘连病史。本研究已经通过中山大学附属第一医院临床
6、科研和动物实验伦理委员会审查(伦审2019281号)，在接受子宫内膜超声监测前，患者均签署知情同意书。本研究中患者均采用自然周期内膜准备方案FET助孕治疗，超声监测排卵，排卵后35d移植第3日(day3,D3)卵裂球胚胎或者第5/6日(day5/6,D5/D6)囊胚。D3卵裂球期胚胎评分标准采用修订过的1.ucidaVeeck5,优质胚胎为79-细胞之间，卵裂球形态和碎片12级；D5/D6囊胚评分标准采用2011年的伊斯坦布尔共识6,优质囊胚为3期及以上囊胚，内细胞团和滋养层评分没有C级。2 .经阴道彩色多普勒超声检查：患者在围排卵期经阴道彩色多普勒超声进行卵巢卵泡、内膜情况的监测。采用彩色多
7、普勒超声诊断仪（HITACHIARIETTA70,日本），腔内探头频率210MHz,兼有血流成像功能。患者取膀胱截石位（排空膀胱），超声探头放入阴道内紧贴阴道后穹隆，启动超声血流成像功能（流速范围设定为3.10cm/s）,仔细观察子宫内膜血流显示状况，于血流最明亮处获取多普勒频谱（频谱速度范围设定为40cm/s）,测定内膜血流搏动指数（pu1.sationindex,PI）x阻力指数（resistanceindex,RI）o所有血流的超声检测由同一位操作者完成，以减少测量误差。每例患者进行3次血流检测，测量数值取平均值。根据内膜及内膜下血流灌注情况分为3型7:A型，血管在内膜区域可见并接近宫腔
8、中线；B型，血管在内膜区域可见但不超过单层内膜的1/2式型，血管在内膜下区域可见，但不进入内膜区域。A、B型为可检测到内膜血流信号，C型为未检测到内膜血流信号。如图1所示。图1患者超声检泄!内膜血流图A示A型内膜血流信号；R示B型内膜血流信号；C示C型内膜血流信号3 .统计学方法：使用SPSS23.0进行数据统计分析，符合正态分布的连续变量以均数标准差（s）表达，组间均数比较采用独立样本t检验，计数资料采用构成比或率（）表示，组间比较采用2检验。PI值和RI值与RIF的关系用1.ogistic二元回归分析进行检验zP0.05为差异有统计学意义。采用受试者工作特征(receiveroperati
9、ngcharacteristiczROC)曲线计算PI和RI对RIF的预测效能、最大敏感度和特异度的界值。ROC曲线下面积(areaundercurve,AUC)的统计学意义如下：AUC0.5没有预测价值，AUC0.5具有预测价值。结果1.患者的一般情况：本研究中RIF组患者85例，非RIF组17例。RIF组既往(3.751.16介移植周期，明显高于非RIF组(0.880.78,P0.001)o患者年龄、体质量指数(bodymassindex,BMI)、既往流产史及不孕因素在两组之间差别均无统计学意义。详见表Io两组患者的基础特征资料匹配度较好，子宫内膜血流在两组之间有较好可比性。RIF组有4
10、2例患者获得临床妊娠，临床妊娠率为49.41%;非RIF组有11例患者获得临床妊娠，临床妊娠率为64.71%表1RIF组与非RIF组患者一般情况比较伉5)项目R1.F组(=85)非RIF组(n=17)力值P值年龄(岁)34.534.7832.644.741.480.141既往周期数3.751.160.880.789.730.001体质量指数(kg/n/)22.322.3321.103.590.890.286既往有流产史()32.94(28/85)29.41(5/17)0.810.368不孕因素(%)输卵管因素47.06(40/85)41.18(7/17)0.780.376男性因素23.53(2
11、0/85)35.29(6/17)1.030310其他29.41(25/85)23.53(4/17)0.240.623优质胚胎率(%)38.71(48/124)42.31(11/26)2.590.108注:括号中示阳性数/总数;RIF示反复种植失败2 .RIF组患者中可检测出内膜血流信号的比例与非RIF组的比较:RIF组共56例(65.88%)超声下内膜区域可检测出血流信号；非RIF组16例(94.12%)可检测出内膜血流信号；组间差异有统计学意义(2=5.44,P=0.020)。3 .检出内膜血流信号的RIF患者PI和R1.值与非RIF组的比较：对能检测出内膜血流患者的血流PI值和RI值进行比
12、较，PI和RI值测量如图2所示。检测出子宫内膜血流信号的RIF患者56例，非RIF组16例，对两组患者子宫内膜血流PI和RI值进行比较，R1.F组PI值为0.900.18,RI值为0.580.08,均高于非R1.F组(0.780.27,t=2.00,P=0.048;0.510.13,t=2.47,P=0.016),差异均有统计学意义。注：P1.示血流搏动指数；用示阻力指数图2A、B型内膜血流信号的P1.和用测质图示A示A型子宫内膜血流信号的PI值和RI值测跖B示B型子宫内膜血流信号的P1.值和RI值测量4 .通过单因素回归分析子宫内膜血流PI和R1.值与RIF的关系:通过二元1.ogistic
13、回归分析能否检测到内膜血流信号对RIF的影响，结果提示能否检测到内膜血流是影响胚胎RIF的独立风险因素(P=0.045,OR=8.29,95%CI=1.0565.63)oROC曲线结果显示：内膜血流的PI值和RI值对RIF的预测界值为0.67/0.48,预测敏感度为0.85/0.50,特异度为0.930.50oAUC面积为0.64/0.65(图3)。注:PI示血流搏动指数;R【示阻力指数;RIF示胚胎反复种植失败;ROC示受试者工作特征图3子宫内膜血流的P1.和R1.值预测R1.F的ROC曲线讨论胚胎种植失败已成为制约辅助生殖技术发展的一个因素，引起胚胎种植失败的原因包括子宫内膜因素和胚胎因素
14、，其中，子宫内膜容受性异常引起的植入失败约占三分之二8。研究显示子宫内膜厚度、形态与子宫内膜容受性直接相关9。丰富的子宫内膜血流可为胚胎种植及发育提供良好的环境，与子宫内膜容受性密切相关。用彩色超声多普勒能量图记录子宫内膜血流可以评估子宫内膜容受性，子宫内膜血流丰富的患者，胚胎种植率及临床妊娠率均较高，反之子宫内膜血流不丰富的患者胚胎种植率及临床妊娠率均较低3o李华等10研究结果提示RIF患者中普通超声下未检测出内膜血流的患者比例为81.4%本研究RIF组患者的超声检测出子宫内膜血流的比例明显低于非RIF组65.88%(56/85)比94.12%(16/17),P=0.020,与之前的研究结论
15、相符。但本研究患者总体未检测内膜下血流的患者比例低于李华等10的研究，可能与所使用的彩超仪不同有关，子宫螺旋动脉血管很细小，普通彩超仪显示子宫内膜下血流的时候常为一团血流信号，有较多伪影；本研究所使用的彩超仪可以清晰显示单条血管的血流，对血流信号的判断更准确。另外，由于本研究并没有对内膜血供差可能导致内膜容受性降低进而引起R1.F的机制进行研究，所以本研究并不能直接推论RIF患者的内膜血供状态更差。本研究还对RIF组和非RIF组中能检测到内膜血流信号的患者的内膜血流PI和RI值进行比较，结果显示RIF组患者的内膜血流PI和RI值明显高于非RIF组；通过二元1.ogistic回归分析进一步证实内
16、膜血流以及PI和RI值对RIF的影响,是影响胚胎种植的独立风险因素，提示内膜血流减少以及P1.R1.升高与胚胎种植失败有关。本研究显示在能检测到内膜血流信号的RIF患者中，子宫内膜血流信号的P1.和RI明显增加，我们推测子宫内膜血流信号可能与这部分R1.F患者胚胎种植失败有关。本研究的ROC曲线结果显示：内膜血流的PI和RI对RIF的预测界值为0.67/0.48,AUC为0.64/0.65,PI和RI的AUC仅稍高于本研究设定的0.5,所以将内膜血流的PI和R1.值作为临床中预测RIF的效能可能并不高，如果要应用于临床还需要更大样本研究以及深入的相关机制研究。当然，引起RIF的原因还有很多，比
17、如：免疫问题、某些基因病引起胚胎继续发育能力差等，这些因素并没有在本研究中涉及。另外，本研究进行非RIF组研究的患者偏少，可能会对统计值造成影响。之前部分研究提示RIF者的PI、RI数据比非RIF组明显升高I1.-13;部分研究结果显示差别不大14-16,因此有学术上的争议。血流检测和机器灵敏度以及设定的参数有关，本研究使用的机器是目前在内膜血流检测上相对先进的机器，能清晰地显示单条内膜螺旋动脉血流信号，在清晰和敏感度上得到保证，并且限定检测机器参数，排除机器客观因素的影响。本研究的优势包括：采用前瞻性队列研究，RIF和非R1.F组患者的基础资料匹配度很好；使用具有更加灵敏和精确的血流多普勒信
18、号功能的超声仪，进行子宫内膜血流信号的PI和RI值检测。通过单因素1.ogistic二元回归分析确定了内膜下血流以及PI值和RI值是RIF的相对独立风险因素。本研究的不足之处包括：前瞻性研究对工作量的限制，样本量较小，尤其是非RIF组患者较少，可能对研究结果造成一定的偏倚；本研究没有通过药物对内膜血流受损的患者进行干预性研究。后续研究可以进一步扩大样本量，并通过临床试验等研究方法对药物改善子宫内膜血流的作用以及临床结局的改善进行研究。综上所述，RIF与患者的子宫内膜血流异常有关，未能在围排卵期检测到内膜螺旋动脉血流信号者很可能会出现胚胎移植后种植失败；能检测到明显持续血流信号的时候,R1.F患
19、者的子宫内膜血流PI和RI是增加的；子宫内膜血流PI和RI值是RIF的相对独立风险因素。因此对于R1.F患者进行子宫内膜血流检测，寻找患者RIF的原因，为将来临床医生可以针对性使用药物改善子宫内膜血流提供依据。参考文献1Cakirog1.uY,TirasB.Determiningdiagnosticcriteriaandcauseofrecurrentimp1.antationfai1.ureJ.CurrOpinObstetGyneco1.,2020f32(3):198-204.DOI:10.1097GC.0000000000000620.2徐潇雨，王树玉，贾婵维.子宫内膜容受性相关影响因素研
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