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1、2022年CRRT处方剂量和交付剂量(全文)摘要：持续肾替代治疗(CRRT)是急性肾损伤(AKD危重患者体外肾支持的首选方式。CRRT剂量以每小时m1./kg体重(m1./kgh)的废液表示。有确凿证据表明，AKI危重患者的CRRT废液剂量应为平均20-25m1.kgho考虑到治疗中断和随着时间的推移滤器效率的自然下降，建议规定25-30m1.kgh的废液剂量。然而，在特定的临床情况下，可能需要短暂的高剂量CRRT,以满足特定患者在特定时间的特定溶质控制需求。因此，应该考虑到非选择性清除的潜在不良后果，如不需要的抗菌素和营养物质的清除。本文提供了与CRRT剂量相关的证据，处方CRRT时如何计算
2、,以及解决CRRT处方剂量和CRRT交付剂量之间预期差距的考虑因素。我们还提供了CRRT剂量监测和实施的框架，作为CRRT交付的质量指标。1前言：连续性肾脏替代治疗(CRRT)是危重症急性肾损伤(AK1.)患者体外肾脏支持的首选方式。在重症监护病房(ICU)中，约10%血流动力学受损的AKI危重患者使用CRRT进行溶质、酸碱和容量管理。CRRT剂量是目前循证实践较为规范的CRRT参数之一。这一实践模式来自精心设计的大型随机临床试验。然而，CRRT剂量不一定是静态参数，有时需要根据患者的具体需求和治疗目标进行迭代评估和定制。此外，应认识到处方剂量并不总是完全实现，支持CRRT剂量作为CRRT实施
3、质量指标的价值。急性疾病质量倡议（ACUteDiseaseQua1.ityInitiative,ADQ1.）小组在最近一份关于住院患者RRT提供质量改进的报告中强调了后者,并且在旨在改善ICUCRRT提供的质量改进研究中也不断报告了后者。本文总结了CRRT剂量的相关证据、CRRT处方剂量计算的实践以及解决处方剂量与实际CRRT交付剂量之间预期差距的注意事项。最后，我们提供了一个监测和实施CRRT剂量作为CRRT交付的质量指标框架。2 CRRT的处方剂量和交付剂量：CRRT处方剂量是基于每个患者的期望清除率，根据在特定评估时间特定的治疗目标。CRRT剂量与清除有关，清除是指尿素从血浆进入超滤液（
4、废液）的去除率，超滤液的筛选系数约为1,这意味着CRRT清除的主要驱动因素是总滤出液速率（图1）。使用清除方程U/PXV可测定CRRT尿素清除率;U表示废液中尿素氮浓度尸表示进入回路（动脉端口）的血尿素氮浓度，V表示废液总流速。根据CRRT开始时该小分子溶质的筛选系数，废液尿素氮FUN与血尿素氮BUN的比值应约为1.然而，在整个CRRT治疗过程中，FUN/BUN比值的下降与滤器效率的下降平行。因此,FUN/BUN是CRRT期间小分子溶质清除率的有效指标，在需要适当量化清除率的特定临床场景中可能有用。CRRT剂量指的是总废液速率，常规表示为毫升/公斤/小时（m1./kgh）o根据所使用的CRRT
5、模式不同，总废液速率的处方也不同（表1）,当在连续性静脉-静脉血液滤过或血液透析滤过模式（CVVH或CVVHDF）中使用滤器前置换液进行对流清除时，可根据稀释速率进一步调整其对清除的影响（表2）。净超滤率对总废液率的影响相对于透析液/置换液而言是相对适中的，它构成了一个动态因素，可根据具体患者的需求进行调整，应在总体确定CRRT剂量时予以考虑，如表1和2所示。虽然考虑到休克和全身炎症复苏期间液体扩容导致的分布量的急性变化，推荐使用当前体重，但在计算总废液率时，使用哪种患者体重（入院体重、理想体重或当前体重）尚未达成共识。此外，利用当前的体重来确定总废液率，允许根据急性疾病轨迹/液体平衡状态动态
6、重新评估剂量调整。许多因素可能阻碍CRRT剂量的有效实施，导致处方剂量与交付剂量之间存在差距。在这些因素中，由于血管通路不足/功能障碍导致的治疗中断、需要将患者动员到病房外的操作以及更换液袋/滤器是最常见的因素。这一剂量间隙的其他决定因素与由于凝血或空气导致的滤器表面面积损失有关；由于堵塞、凝血或吸附（膜表面的溶质结垢）而导致的渗透性丧失；此外，高血液黏度和高过滤分数（FF）也会降低滤器效率。FF是进入滤器的血浆水通过超滤去除的比例，与血流速率成反比（血流速率越高，FF越低）。共识临床实践指南建议，对于需要CRRT的AK1.患者，平均总废液剂量为20-25m1.kgho然而，认识到由于上述情况
7、，处方剂量并不总是对于废液剂量，因此建议在危重环境使用25-30m1.kgh的处方总废液剂量并被广泛接受。该CRRT处方剂量在处方和CRRT交付剂量之间预计有10%的差异（平均）。尽管如此，人们应该认识到，CRRT的废液剂量应该根据危重患者的具体需求进行个性化设置，在特定情况下，如严重代谢性酸中毒、严重高钾血症或需要更高强度溶质控制的严重高分解代谢状态，患者可能受益于更高强度的CRRTe因此，建议在需要时，系统地、迭代地评估处方/交付的废液剂量和治疗目标，以便及时有效地调整CRRT处方。Causesof 1.oss of CRRT filterefficiency Loss of filter
8、 surface area due to clotting or air Loss of permeability due to clogging, clotting, adsorption (solute fouling on the membrane surface) Concentration polarizationPrescribedCRRT dose Consensua1. remmended effluentdose of 25-30 ml/kg/h on averageTreatmentInterruptions Intended,Procedures Mobi1.izatio
9、n Recirculation Unintended Catheter problems Filter change Bag changesDe1.iveredCRRT dose Consensual remmendation 80% of prescribed CRRT dose图1CRRT中影响溶质清除的因素。清除的主要决定因素是处方总废液速率（例如，基于尿素动力学，假设血液过滤、前稀释或停机没有影响，7Okg的人30m1.kgh等于35m1.min的清除）。处方的总废液率（又称处方的CRRT剂量）可能受到有意或无意的治疗中断的影响，这通常导致CRRT处方交付剂量（又称已交付的CRRT剂量
10、）的交付减少约10%-20%CRRT滤器效率会随着时间的推移而下降，这是由多种因素造成的，如图所示。表一根据CRRT模式计算总废液率CRRTmoda1.ityTota1.eff1.uentdose(m1./kg/h)CVVHorCVVHFPre-Fi1.terRep1.acementF1.uidRate(m1.h)+Post-Fi1.terRep1.acementF1.uidRate(m1.h)+F1.uidRemova1.Rate(m1.h)PatientCurrentWeight(kg)CVVHDDia1.ysateF1.uidRate(m1.h)+F1.uidRemova1.Rate(m
11、1.h)PatientCurrentWeight(kg)CVVHDFPre-Fi1.terRep1.acementF1.uidRate(m1.h)+Post-Fi1.terRep1.acementF1.uidRate(m1.h)+F1.uidRemova1.Rate(m1.h)+Dia1.ysateF1.uidRate(m1./h)/PatientCurrentWeight(kg)3 CRRT剂量的证据支持：20多年前,Ronco等人根据超滤速率分别为20、35和45m1./kg/hr将435名患者随机分配到三种CVVH剂量中的一种。中剂量组和高剂量组的死亡率（分别为43%和42%）明显低于低
12、齐U量组（59%;p0.001）。与中剂量组相比，高剂量组没有生存益处，这并不支持剂量与死亡率之间的线性关系。在另一项研究中,Saudan等人随机选择206名患者接受平均超滤速率为255m1./kg/h的CVVH或平均超滤速率为246m1./kg/h加上平均透析液流速为185m1./kg/h的CVVHDFo作者注意到，当透析液加入固定剂量的CVVH,从而增加CRRT的总废液剂量时，死亡率下降（28天死亡率61%到41%,p=0.03）o相比之下，Bouman等人和To1.wani等人的后续研究没有显示,在比较较高剂量的CRRT与较高标准剂量(分别为48vs20m1./kg/h和35VS20m1
13、./kg/h的总废液剂量)时，死亡率有差异。在To1.wani等人的研究中，随机分配到高剂量组的患者30天死亡率为51%,而随机分配到低剂量组的患者为44%上述观察大多局限于单中心和小样本量的研究，促使了两项关于CRRT剂量的大型随机对照试验，VA/NIH急性肾功能衰竭试验网络(ATN)研究和正常与增强水平(RENA1.)替代治疗的随机评估研究。ATN研究包括1124例患者血流动力学稳定的患者中允许血液透析(HD),血流动力学不稳定的患者中允许CVVHDF或延长间歇肾替代治疗(PIRRT)e在密集管理策略中，HD和PIRRT每天(周日除外)提供，CVVHDF提供的总废液剂量为35m1.kgho
14、在强度较低的策略中，每隔一天(周日除外)提供HD和PIRRTzCVVHDF的齐I量为20m1.kgho该研究显示60天全因死亡率的主要结局无差异(563例随机接受强化治疗的患者中53.6%,561例随机接受较低强化治疗的患者中51.5%,P=0.47)次要结局如RRT持续时间、肾脏恢复或非肾脏器官衰竭也无差异。RENA1.研究将1508名AKI危重患者随机分为高强度CVVHDFm(n=7211.40m1./kg/h)和低强度CVVHDF组(n=743,25m1.kgh)研究发现90天死亡率的主要结局无差异(各组44.7%,p=0.99),28天死亡率、RRT依赖、RRT总天数或非肾器官衰竭的次
15、要结局无差异。RENA1.研究的一项事后研究将随访时间延长到中位数43.9个月，并没有显示这两种CRRT剂量策略在死亡率或RRT依赖性方面的差异。随后的三项荟萃分析进一步支持ATN和RENA1.试验的结果。Jun等人检查了8个临床试验中纳入的3841名AKI患者的RRT强度(高强度35-48m1./kg/hvs低强度20-25m1./kg/h),将高强度RRT与低强度RRT进行比较,发现对死亡率(RR0.89,95%CI0.761.04,P=0.143)和肾功能恢复(RR1.12,95%CI0.951.31,P=0.181)无明显影响。需要注意的是，本荟萃分析中所包含的研究均报告了显著的异质性
16、。Fayad等人进行了另一项荟萃分析，专门关注在ICU接受CRRT的患者。本研究使用Cochrane肾脏专业注册表，包括6个临床试验，包括3185名参与者，比较高强度CRRT(35m1./kg/h)和低强度CRRT(35m1.kgh)(表3)在比较高强度CRRT和低强度CRRT时，30天死亡率(RR0.88,95%CI0.711.08)或随机化30天后死亡率(RR0.92z95%CI0.801.06),没有观察到显著差异。同样，两组间肾功能恢复率无差异。一个重要的观察结果是，高强度CRRT增加了低磷血症的风险(RR1.21z95%CI1.11-1.31),尽管在纳入的研究中不良事件报告的频率没
17、有显著差异。随后的荟萃分析使用个体患者数据，评估高强度RRT与低强度RRT对重症AKIICU患者肾功能恢复的影响。该研究包括来自7个随机临床试验的3682名患者,结果显示28天死亡率无差异(高强度RRT与低强度RRT的40.8%vs.41.4%,P=0.40)o重要的是，该研究还表明,更多被分配到高强度RRT的参与者在28天内仍然依赖RRT(29.7%vs.24.9%,RR1.15z95%CI1.00至1.33,p=0.05)后者的观察结果支持了透析创伤”的概念，它包含了RRT可能干扰肾脏修复过程的潜在有害不良事件。尽管如此，人们应该谨慎地解释这一观察结果，因为在本荟萃分析中包括的所有介入研究
18、中，肾功能恢复（RRT的释放）是次要结果。止匕外，这一结果可能存在确定偏倚，因为更高强度的RRT降低溶质负担，从而可能减少溶质驱动的尿量生成，这是肾脏恢复检查的基石指标之一，可用于RRT撤离决策。最近，急性肾损伤标准启动肾替代治疗与加速启动肾替代治疗（STARRT-AKI）试验的结果显示加速启动肾替代治疗组（与标准适应证驱动启动肾替代治疗组相比）的幸存者在随机化后90天更有可能依赖RRT（分另U为10.4%vs.6.0%,RR为1.7,95%C1.为1.24至2.43）。这一观察结果表明，除了RRT的剂量外,许多其他因素也可能影响AKI危重患者的肾功能恢复。TAB1.E3Randomizedc
19、1.inica1.tria1.sexaminingCRRTdoseStudyNCRRTdoseParticipantsMorta1.ityAKIrecoveryRonco(2000)425CWH20versus35versus45m1./kg/h75%posVsurgica1.12%septic59%vs43%versus42%(pymorta1.ity36%versus36%(pns)NodifferencePark(2016)212CWHDF40versus80m1./kg/hSepsis-AKI28-daymorta1.ity64.5%versus65.7%(p-0.9)Nodiffer
20、enceAbbreviations:CVVHDF.continuousveno-venoushemc1.iafittraton;HVHF.high-vo1.umehemofi1.tration;p.nsisnon-significant;SOC.standardofcare：SVHF.standard-vo1.umehemofi1.tration.4 CRRT增强对流清除在特定患者人群中的作用：随后对CRRT剂量的研究测试了在某些情况下对流清除（中分子溶质清除）的价值，这些情况可能受益于去除促炎细胞因子的免疫调节（表4）。Zhang等人将280名严重脓毒症和AKI的危重患者随机分为50m1./
21、kg/h和85m1./kg/h的高容量血液滤过（HVHF）,28天死亡率无差异（分别为58.3%和57.4%,p=ns）同样，在60天或90天的次要结局和肾功能恢复方面没有发现差异。在另一项研究中，joanne-boyau等人将137例感染性休克和AKI危重患者随机分为标准容量血液滤过组（SVHF,n=71,35m1./kg/h）和HVHF（n=66z70m1./kg/h）,疗程为96h,结果显示，28天死亡率的主要结局无差异（SVHF59.2%vs.HVHF62.1%,P=0.94）次要结局包括60天和90天死亡率、机械通气时间、RRT时间、肾脏恢复时间和住院时间也无差异。稍后，Combes
22、等人进行了一项多中心随机试验，包括心脏手术后休克的患者，以测试早期HVHF（n=112f80m1./kg/h48h1.随后标准剂量CVVHDF,直到休克缓解和肾功能恢复）与标准剂量CVVHDF的标准治疗（标准剂量CVVHDF在必要时开始用于持久性/严重AKI的经典适应症（n=112,只有43%接受CVVHDF）相比较。研究显示两组间30天死亡率无差异（两组均为36%）,60天和90天死亡率、无呼吸机天数、肾脏恢复和住院时间的次要结局无差异值。得注意的是，HVHF组患者更频繁发生低磷血症、代谢性碱中毒和血小板减少症。Park等人最近的一项研究随机选取了212名需要CRRT的脓毒症相关AKI危重患
23、者，分别接受CVVHDF,废液齐IJ量分别为40m1./kg/h和80m1.kgho本研究显示，两组在28天死亡率的主要结局（64.5%vs.65.7%,p=0.9）或90天死亡率的次要结局、ICU或住院时间和肾功能恢复方面无差异。重要的是，该研究显示，仅在高剂量组中，受试者血液中选定的细胞因子（I1.-6、I1.-8、I1.-Ib和I1.-Io）水平显著降低。C1.ark等人进行了一项荟萃分析，4项随机临床试验中纳入的470名脓毒症或脓毒性性休克患者，比较了HVHF（废液齐IJ量50m1./kg/h）与SVHF。研究显示28天死亡率无差异（OR,0.76;95%C1.HVHFvsSVHF0.
24、45-1.29）o同样，肾功能恢复、ICU住院时间和血管加压药使用的次要结局组间无差异。值得注意的是，低磷血症和低钾血症在接受HVHF的患者中比在接受HVHF的患者中更常见。因此，可以有把握地得出这样的结论：没有足够的证据支持HVHF（增强对流清除）在危重患者的特定亚群（如心脏术后休克或脓毒症相关AK1.）中的治疗效果。5 CRRT交付剂量：实际考虑的总结：来自随机对照研究的最佳证据表明，AKI危重患者应接受CRRT剂量为20-25m1.kgh,无论CRRT方式如何。尽管对流技术增加了对中分子物质的清除，但没有对照试验表明，与持续静脉-静脉血液透析（CVVHD）相比，对流方式CVVH或CVVH
25、DF能提高患者的生存率。在一项比较血液滤过和血液透析治疗AKI的荟萃分析中，作者发现在患者生存期或临床结果（如器官功能障碍、血管加压药使用或肾脏恢复）方面没有差异。类似地，如前所述，大多数对照研究未能证明HVHF使用超滤速率50m1./kg/h清除伴有脓毒症和脓毒性休克AKI患者的细胞因子对预后有改善作用。在临床实践中，必须区分处方剂量和交付剂量，并确保实际交付的目标剂量。正如前面提到的，由于CRRT治疗的中断，处方剂量并不总是等于交付剂量。这种CRRT停机可能是技术问题、CRRT解决方案的更改和程序的结果。技术问题如：包括血液流动不良，透析导管功能不良，持续的机器报警，随着时间的推移血液滤器
26、的效率降低，滤器凝血。为了考虑CRRT的停药时间，肾脏疾病改善全球结果（KDIGO）AKI临床实践指南建议规定废液流速为25-30m1.kghoCRRT的交付剂量也受CRRT方式的技术方面的影响。在对流疗法中，置换液在体外循环中的输送位置显著影响溶质清除。可在前稀释（滤器前）或后稀释（滤器后）注入不同数量的置换液。后稀释的使用受到FF的限制。如前所述，较高的FF与过滤效率下降有关，这是由于血液循环凝血增加，可能是由于血液滤器内的血液浓度和血液蛋白膜相互作用。FF本质上是一种用于预测滤过后红细胞压积的指标。红细胞压积40%-50%与较高的回路凝血风险相关。因此，临床实践指南建议FF应保持在30%
27、,以防止增加凝血风险。通过前稀释而不是后稀释给予置换液可以降低FF,从而降低过滤凝血。然而，前稀释通过稀释进入血液滤器的溶质浓度，降低溶质清除和效率。相对于血液流量而言，前稀释的流速越大，由于前稀释效应，与相同流速下的后稀释相比，溶质清除效率的损失就越大（表2）o因此，在使用高流速的前稀释时，需要血液流速大于200-250m1.min（血液流速应至少是置换液速率的6倍）。在CRRT（BPCVVHD）中使用弥散清除时，小分子物质清除与透析液流速成正比，因为血液流速通常远高于透析液流速。例外情况是透析液流速大于或等于血液流速。对于CVVHD,血液流速应该至少是透析流速的2.5倍，以允许废液完全饱和
28、，并保持透析流速和小分子物质清除的线性关系。虽然CRRT的尿素清除推荐剂量20-25m1.kgh可用于大多数危重患者的溶质控制，但CRRT剂量可能需要增加超过此默认范围，以达到代谢和酸碱平衡，或者如果不能达到特定溶质的目标水平。例如，较高的CRRT剂量可能表明高钾血症或严重的酸血症。另如是在氨水平升高或分解代谢增加的急性情况下（如脓毒性休克、横纹肌溶解等）使用CRRTo观察研究表明，清除氨需要大于40m1.kgh的CRRT剂量。一旦严重代谢紊乱改善CRRT剂量应降低到平均20-25m1.kgh给药剂量的目标。在高强度CRRT的临时阶段，应及时调整药物剂量，以防止抗菌素或其他救命药物剂量不足。同
29、样重要的是要认识到CRRT剂量影响营养参数和药物剂量。可能会发生磷、葡萄糖、氨基酸、维生素、微量元素和其他微量营养素的大量损失。CRRT较高的废液率加剧了这些损失。同样，CRRT交付剂量会影响药物清除率，这可能导致微生物的次优给药剂量。因此，在处方营养和药物时必须考虑CRRT剂量的影响。6 CRRT剂量作为质量指标:在过去的几年里，重症监护肾脏学领域一直致力于发展可持续的方法来测量和监测CRRT交付的质量指标。在通过系统评审和德尔菲法筛选的质量指标中，CRRT剂量是一个显著的指标。一项一致的建议是，CRRT交付剂量与CRRT处方剂量的比例应高于0.8,这意味着平均每个患者至少应交付80%的处方
30、剂量改善平均CRRT剂量的成功干预措施集中在持续报告CRRT剂量的电子流程图的开发和加强对护士、临床医生和所有多学科CRRT团队的教育。Griffin等人最近的一项研究表明,通过实施质量保证计划，CVVH患者的平均CRRT剂量得到了改善。干预措施包括：(1)将平均24小时CRRT交付剂量纳入电子流程；(2)在每日临床记录中增加CRRT交付剂量；(3)修改CRRT顺序集，以显示自动生成的剂量计算；(4)对所有利益相关方的教育会议。在实施干预措施后，达到平均日交付废液剂量20-25m1.kgh的处理频率从33%提高到66%o在另一项研究中，Ruiz等人表明，实施一个质量保证方案来支持CRRT的实施
31、是可行的，并且能够成功地实现协议的标准化和CRRT质量指标的可持续跟踪，包括处方和交付CRRT剂量之间的差距。该研究还表明了滤器寿命和资源利用率的提高。尽管如此，人们应该认识到，在每个机构优先考虑质量改进计划之前，应该评估当地的需求、专业知识和可用信息。此外，质量保证/改进对临床和以患者为中心的结果的影响仍然未知，需要进一步的调查。7结论：有确凿证据表明，AKI危重患者的CRRT废液剂量应为平均20-25m1.kgho考虑到有意或无意的治疗中断以及随着时间的推移滤器效率的自然下降，建议规定25-30m1.kgh的废液剂量。然而，我们应该反复监测治疗的主要目标，根据特定患者在特定时间的特定需求调整CRRT处方。这可能反映了在特定临床情况下CRRT的短暂高剂量，尽管非标准的高强度CRRT应具有目标导向，并考虑到非选择性清除的潜在不良后果（例如，不必要的抗菌素和营养物质的清除）。因此，CRRT的交付剂量处方剂量与交付剂量之间的差距是CRRT交付的重要质量指标应该出现在CRRT质量保证程序的每一个监测仪表板中。
