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1、2022年度卵巢癌精准检测和靶向治疗进展(全文)【摘要】2022年妇科肿瘤相关的研究硕果累累。美国妇科肿瘤协会年会(SocietyofGyneco1.ogicOnco1.ogyzSGO)、美国肿瘤协会年会(AmericanSocietyofC1.inica1.Onco1.ogy,ASCO欧洲肿瘤协会年会(EuropeanSocietyforMedica1.Onco1.ogy,ESMO欧洲妇科肿瘤协会年会(EuropeanSocietyofGynaeco1.ogica1.Onco1.ogyzESGO)和国际妇科肿瘤协会年会(Internationa1.Gyneco1.ogicCancerSoci
2、ety,IGCS)今年都采用了线下线上相结合的方式，学术交流百花齐放、精彩纷呈。卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其年发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，病死率居妇科恶性W瘤之首。随着基因检测技术的发展和在临床的广泛应用，卵巢癌的精准治疗也越来越受到重视，今年的各大年会的重点内容依然是卵巢癌的精准检测和靶向治疗。本文对今年国际5大肿瘤会议中卵巢癌研究进展进行总结回顾，盘点热门卵巢上皮性癌研究结果，为临床诊疗和实践提供参考。2022是不同寻常的一年,持续3年的新冠疫情终于进入尾声，各国陆续宣布新冠疫情结束。医学研究也逐步回归正轨，妇科肿瘤相关的研究也是硕果累累。美国妇科肿瘤协会年会(Soci
3、etyofGyneco1.ogicOnco1.ogy,SGOX美国肿瘤协会年会(AmericanSocietyofC1.inica1.Onco1.ogy,ASCO欧洲肿瘤协会年会(EuropeanSocietyforMedica1.Onco1.ogy,ESMO欧洲妇科肿瘤协会年会(EuropeanSocietyofGynaeco1.ogica1.Onco1.ogy,ESGO)和国际妇科肿瘤协会年会(Internationa1.Gyneco1.ogicCancerSociety,IGCS)今年都采用了线下线上相结合的方式，学术交流百花齐放、精彩纷呈。卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，虽其
4、年发病率居女性生殖系统肿瘤第三位，但病死率居妇科恶性肿瘤之首。随着基因检测技术的发展和在临床的广泛应用，卵巢癌的精准治疗也越来越受到重视，今年的各大年会的重头戏几乎都和卵巢癌的精准检测和靶向治疗有关。本文对今年国际5大肿瘤会议中卵巢癌研究进展进行总结回顾，希望对妇科肿瘤医师在临床实践过程中有所帮助和启发。1、PARP抑制剂相关临床研究(Po1.yADP-ribosepo1.ymeraseinhibitors,PARPi)1.1SO1.O-I7年随访结果今年SO1.O-I的7年随访结果无疑是妇科肿瘤学术界的一次改变临床决策的重要研究。SO1.O-I研究NCT01844986纳入的对象包括BRCA
5、1/2突变；高级别浆液性或内膜样卵巢癌、原发腹膜癌和输卵管癌；经过满意的肿瘤细胞减灭术治疗；经铀类化疗达到完全缓解或部分缓解。对这些患者根据笆类治疗敏感性进行分层，以2:1随机分为奥拉帕利(Ogparib)300mg一日两次口服治疗和安慰剂组，治疗2年，患者也可以根据情况继续用药参加研究。2018年初次报道了奥拉帕利用于一线维持治疗可显著延长无进展生存(PFSXHR=0.30;95%CI:0.23-0.41;P0.001),1.2020年该研究组更新了PFS的数据，奥拉帕利组的中位PFS时间是56个月，和安慰剂组的13.8个月相比，显著改善了患者的预后(HR=0.33;95%CI:0.25-0
6、.462又经过了2年的积累,今年ESMO上，该研究组公布了7年随访的总生存(OS)数据。虽然统计学上缺乏明确的差异(该研究设计中P0.0001认为有统计学差异)，但临床数据上奥拉帕利治疗组的总生存更佳(HR=0.55;95%CI:0.40-0.76;P=0.0004)3。使用奥拉帕利和安慰剂的患者7年存活率分别为67%和46.5%,而一开始使用安慰剂的患者，在后续治疗中使用奥拉帕利后仍能获益。因此该研究的专家认为，新发晚期卵巢癌患者如合并BRCA1.和/或BRCA2突变，进行正规手术和化疗后,应建议使用奥拉帕利一线维持治疗2年，从而实现长期缓解从而改善总体预后。1.2PAO1.A-I最终结果随
7、机对照III期临床试验PAO1.A-I(NCT02477644)的研究对象是初治的FIGOIII-IV期高级别浆液性、子宫内膜样卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的患者，经过手术和化疗后达到完全缓解或部分缓解，进行正规的紫杉醇和粕类化疗以及3个周期及以上的贝伐珠单抗治疗。4对患者进行2:1随机分组至奥拉帕利（Ogparib300mg,一日两次，口服2年）+贝伐珠单抗（15mgkg,每3周，15个月）和安慰剂+贝伐珠单抗组，主要终点是PFS,次要终点是复发后再治疗无进展生存（PFS2）和OS。今年ESMO会议上,该研究组公布了5年OS最终结果。奥拉帕利组中位OS是56.5个月，安慰剂组中位OS是51
8、.6个月，HR=0.92（95%CI:0.76-1.12;P=0.4118）o亚组分析中，HRD阳性组的生存曲线有所分离，经过奥拉帕利治疗的OS似乎优于安慰剂组，不过该数据结局不够所以还不成熟。而HRD阴性的患者中，两组的OS目前无明显差异。需要指出的是,在实验期治疗结束后分别有19.7%的奥拉帕利组患者和45.7%的安慰剂组患者接受了PARPi治疗。因此,奥拉帕利对于初治卵巢癌患者,无论HRD是否异常，都有潜在改善预后的价值。1.3PRIME研究结果来自中国的PRIME研究是多中心I期随机对照临床研究（NCTO3709316）对IIV期高级别浆液性或内膜样卵巢癌患者进行2:1随机分组，进行尼
9、拉帕尼（Niraparib200mg,每日口服）或安慰剂对照治疗。研究结局主要终点是PFS,次要终点是OS,HRD亚组中的PFSxOSo尼拉帕尼组2年PFS率是52.6%,安慰剂组为30.4%其中31%的患者存在BRCA胚系突变，69%无明确BRCA突变。无论是否存在BRCA突变，尼拉帕尼都显著改善PFSo即使是非BRCA突变HRP的患者,尼拉帕尼治疗组的PFS也显著优于安慰剂组:HR=0.4195%。0.25-0.65;P0.001因此尼拉帕尼作为一线维持治疗非常有应用前景。1.4S01.03总生存最终结果S01.03研究(NCT02282020)是一项III期多中心随机对照临床研究。研究对
10、象纳入标准需满足：BRCA1./2胚系突变；高级别浆液性或内膜样卵巢癌、原发腹膜癌和输卵管癌；粕敏感型复发(无箱间期6个月)；经历过至少2线化疗方案。以2:1随机分为奥拉帕和O1.aparib)300mg一日两次口服治疗和研究者自选方案治疗组,根据以往化疗方案、无粕间期长短再进一步分层。治疗至疾病进展或出现明显毒副反应停止。研究主要终点是客观反应率(objectiveresponserate,ORR),次要终点是PFS、PFS2、OS等。从2015年2月到2018年5月该研究共纳入266名患者2020年SO1.o3研究发表了ORR和PFS的结果，表明奥拉帕利可以显著改善这些多重化疗患者的肿瘤反
11、应ORR(72.2%V51.4%;OR=2.53;95%Q:1.404.58;P=0.002)和PFS(HR=0.62;95%CI:0.430.91;P=0.013;中位时间13.4V9.2个月今年SGO和IGCS会议上，该研究组公布了S01.03研究总生存的最终结果，其中11%的奥拉帕利组和25%的化疗组患者在死亡前退出了该研究。两组OS没有显著的差角HR=1.0735%C1.0.76-1.49p=0.714）,而奥拉帕利组的PFS2优于化疗组（HR=0.80;95%CI:0.56-1.15;P=0.229I奥拉帕利组的治疗副反应和以往的报道相比没有特殊，是较为安全的。按照以往化疗情况进行分
12、层分析表明，进行2线及以内化疗的患者使用奥拉帕利总生存可能获益，而接受超过3线化疗的患者，使用奥拉帕利和化疗的PFS和ORR没有明显差异。为解释这一现象，该研究组进一步分析奥拉帕利组复发患者发现，22%的患者发生了继发性的BRCA回复突变，铀耐药和PARPi耐药和BRCA回复突变相关。奥拉帕利组和化疗组发生BRCA回复突变的比例分别为18%和3%。1.5ARIE1.3最终结果ARIE1.3是一项多中心双盲HI期临床研究（NCT01968213研究对象纳入标准需满足：高级别浆液性或内膜样卵巢癌、原发腹膜癌和输卵管癌；铀敏感型复发（无粕间期6个月）；CA125正常范围内;接受过2线以上化疗且从未接
13、受过PARPi治疗。该研究根据测序结果BRCA1/2胚系突变、其他HRR基因突变、无柏间期6-12个月或12个月以上进一步分层，以2:1随机分为鲁卡帕尼（Rucaparib）600mg一日两次口服治疗（n=375）和安慰剂对照组（n=189%治疗至疾病进展、死亡或退出研究。研究的主要终点是PFSo2017年该研究组报道了其在改善复发患者PFS方便的作用。8在随访了7年以后，该研究组在今年的ESGO年会上报告了ARIE1.3的最终分析包括OS、PFS2和安全性等。不论是BRCA突变亚组还是HRD亚组，患者OS都没有显著性差异。然而需注意的是,分至安慰剂组的患者后续有45.8%接受了PARPi治疗
14、。9而鲁卡帕尼的安全性和以往报道一致。1.6AR1.E1.4最终结果ESMO2022年会上报告了ARIE1.4研究NCT02855944谡终OS结果。这项国际多中心、随机、In期临床试验入选了349例体系或胚系BRCA突变的复发性卵巢癌患者，既往至少接受过两线化疗，没有接受过PARPi治疗。比较鲁卡帕尼和化疗（紫杉醇周疗或含粕类化疗）的疗效。该研究组曾报道鲁卡帕尼对患者PFS的改善明显，10因此美国和欧洲药监局加速审批通过了其应用于复发卵巢癌的维持治疗。今年,最新OS数据显示，无论柏敏感状态如何，与化疗相比，鲁卡帕尼治疗并未改善患者的OS（HR=1.313;95%CI:0.999-1.7251
15、1在粕耐药复发人群,治疗组和化疗组的中位OS分别为14.2个月、22.2个月（HR=1.511;95%CI:1.053-2.170）;在柏敏感复发人群，治疗组的中位OS为29.4个月，化疗组为27.6个月（HR=1.071;95%CI:0.709-1.618%这一研究结果的发布，使得美国和欧洲药监局撤回了鲁卡帕尼作为3线维持治疗卵巢癌的适应症。但是需要注意的是，90%安慰剂组的患者后续接受了PARPi的治疗，而超过42%的鲁卡帕尼治疗组患者完全没有进行化疗。因此ARIE1.4的结果可能受到这些因素的影响,由于混杂因素的原因较难解读。进一步研究PARPi治疗的合适时机以及发生PARPi耐药的机制
16、是今后研究亟需解决的问题。2同源重组修复缺陷检测（Homo1.ogousrecombinationdeficiency,HRD）随着对卵巢上皮性癌基因突变认识的深入,HRD检测的临床意义也越来越重要。以往的检测方法只能通过评分来估计HRD的可能性，不能直观准确地判断是否存在HRDo现有的检测方法主要有Myriad公司的myChoice和FOUndatiOn公司检测杂合，性缺失1.ossofheterozygosity,1.OH）的FoundationOne检测。今年ESGO会议上，报道了2项研究机构发明使用的HRD检测方法。2.!GenevaHRD检测欧洲妇科肿瘤研究组织对HRD检测建立了统一
17、的流程（GeneVa）,一共有6个国家实验室参与，包括法国、意大利、荷兰、匕讶I时、德国和瑞士，对PAO1.A-I研究的样本(N=469)进行再分析，选取DNA高质量样本，用单核昔酸多态性芯片(SNParray)方法检测拷贝数变异(copynumbervariation,CNV)并和TCGA数据库1.ST(1.arge-sca1.estatetransitions)和WGD(who1.e-genomedoub1.ing)进行比对，分析HRD情况。以MyriadmyChoice基因不稳定性评分为参考，评价GenevaHRD检测的可靠性。口2结果表明Geneva检测方法的失败率非常低(1%),它和
18、Myriad的一致性是非常高的，阳性一致性和阴性一致性分别为85%和74%。在PAo1.A-I研究中使用GeneVa检测分类的HRD阳性患者和HRD阴性患者的PFS以及HR与Myriad检测方法的几乎无差别。深入分析Geneva方法和Myriad方法结果差异的个体，发现Geneva阳性但Myriad的阴性的患者(n=28)z一些是诊断的交界区域，一些是具有部分同源重组功能如多形性BRCA突变。这一方法的优势是价格明显低于Myriad公司的检测，大致花费为350欧元，且无需将标本寄往美国。2.2NOGGO-GIsHRD检测NOGGO-GIs欧洲研究组报道，使用PAO1.A-I研究样本检测HRD的
19、方法,主要在德国汉堡进行检测。该方法使用杂交捕获二代测序分析,以SNP为基础，使用福尔马林固定石蜡包埋的样本进行检测，测定BRCA1/2,其他HRR基因以及HRD表型。该方法和Myriad检测的一致性也非常高,而且失败率较低，结果回报时间短，只需要10天，也是一种很有前景的检测手段13。总之，PARPi作为卵巢上皮性癌一线维持治疗的疗效相当有前景，而对于经过多重治疗的患者，PARPi的三四线维持治疗研究并非一败涂地，减少化疗对改善卵巢晚期患者的生存质量仍有意义，探索PARPi耐药背后机制，对于我们认识卵巢癌、治疗卵巢癌都具有重要的价值。不断优化基因检测的临床应用，有助于临床上精准化管理并最终改
20、善患者的预后。随着对肿瘤遗传学认识的加深和靶向药物研究的发展，提示卵巢癌患者长期生存已成为可能。参考文献1. MooreK,Co1.omboN,ScambiaG1eta1.MaintenanceO1.aparibinPatientswithNew1.yDiagnosedAdvancedOvarianCancer.NEng1.JMed2018;379(26):2495-505.doi:10.1056NEJMoa1.810858pub1.ishedOn1.ineFirst:201810212. BanerjeeS1MooreKN,Co1.omboN,eta1.MaintenanceO1.apari
21、bforpatientswithnew1.ydiagnosedadvancedovariancancerandaBRCAmutation(S01.01G0G3004):5-yearfo1.1.ow-upofarandomised,doub1.e-b1.ind,p1.acebo-contro1.1.ed,phase3tria1.1.ancetOnco1.2021;22(12):1721-31.doi:10.1016s1.470-2045(21)00531-33. DiSiIvestroRBaneijeeS,Co1.omboN,eta1.Overa1.1.Surviva1.WithMaintena
22、nceO1.paribata7-YearFo1.1.ow-UpinPatientsWithNew1.yDiagnosedAdvancedOvarianCancerandaBRCAMutation:TheS01.01G0G3004Tria1.Journa1.ofC1.inica1.Onco1.ogy;0(0):JC0.22.01549.doi:10.1200jco.22.015494. HarterRMouret-ReynierMA,PignataS,eta1.Efficacyofmaintenanceo1.aparibp1.usbevacizumabaccordingtoc1.inica1.r
23、iskinpatientswithnew1.ydiagnosed,advancedovariancancerinthephaseIIIPAO1.A-1.ENGOT-ov25tria1.Gyneco1.ogicOnco1.ogy2022;164(2):254-64.doi:https:/doi.Org/10.1016/j.ygyno.2021.12.0165. 1.iN,ZhuJ1YinRzeta1.Efficacyandsafetyofniraparibasmaintenancetreatmentinpatientswithnew1.ydiagnosedadvancedovariancance
24、rusinganindividua1.izedstartingdose(PRIMEStudy):Arandomized,doub1.e-b1.ind,p1.acebo-contro1.1.ed,phase3tria1.(1.BA5).Gyneco1.ogicOnco1.ogy2022;166:S50-S51.doi:httpsdoi.org10.1016S0090-8258(22)01298-76. PensonRT,Va1.enciaRMCibu1.aD,eta1.O1.叩aribVersusNonp1.atinumChemotherapyinPatientsWithP1.atinum-Se
25、nsitiveRe1.apsedOvarianCancerandaGerm1.ineBRCA1/2Mutation(S01.03):ARandomizedPhaseITria1.JC1.inOnco1.2020;38(1.1.):1164-74.doi:10.1200jco.1.9.02745pub1.ishedOn1.ineFirst:202002197. PensonR,Va1.enciaRV,Co1.omboN,eta1.Fina1.overa1.1.surviva1.resu1.tsfromS01.03:PhaseItria1.assessingo1.aparibmonotherapy
26、versusnon-p1.atinumchemotherapyinheavi1.ypretreatedpatientswithgerm1.ineBRCA1.-and/orBRCA2-mutatedp1.atinum-sensitivere1.apsedovariancancer(026).Gyneco1.ogicOnco1.ogy2022;166:S19-S20.doi:httpsdoi.org10.1016S0090-8258(22)01244-68. Co1.emanR1.,OzaAM,1.orussoD,eta1.Rucaparibmaintenancetreatmentforrecur
27、rentovariancarcinomaafterresponsetop1.atinumtherapy(ARIE1.3):arandomised,doub1.e-b1.ind,p1.acebo-contro1.1.ed,phase3tria1.1.ancet2017;390(10106):1949-61.doi:10.1016s0140-6736(17)32440-6pub1.ishedOn1.ineFirst:201709129. Co1.emanR1.,OzaAM,1.orussoDzeta1.2022-RA-249-ESGOOvera1.1.surviva1.resu1.tsfromar
28、ie1.3:aphase3randomised,doub1.e-b1.indstudyofrucaparibvsp1.acebofo1.1.owingresponsetop1.atinum-basedchemotherapyforrecurrentovariancarcinoma.Internationa1.Journa1.ofGyneco1.ogicCancer2022;32(Supp1.2):A226.doi:10.1136ijgc-2022-ESGO.48810. Kriste1.eitR,1.isyanskayaA,FedenkoA,eta1.RucaparibversusStanda
29、rd-of-carechemotherapyinpatientswithre1.apsedovariancancerandade1.eteriousBRCA1.orBRCA2mutation(ARIE1.4):aninternationa1.,open-1.abe1.,randomised,phase3tria1.1.ancetOnco1.2022;23(4):465-78.doi:10.1016s1.470-2045(22)00122-xpub1.ished11. OzaA,1.isyanskayaA,FedenkoAzeta1.5180Overa1.1.surviva1.resu1.tsf
30、romARIE1.4:AphaseIIIstudyassessingrucaparibvschemotherapyinpatientswithadvanced,re1.apsedovariancarcinomaandade1.eteriousBRCA12mutation.Anna1.sofOnco1.ogy2022;33:S780.12. ChristinatY,Ho1.,C1.ementS,eta1.2022-RA-567-ESGOTheGenevaHRDtest:c1.inica1.va1.idationon469samp1.esfromthePAO1.A-Itria1.Internati
31、ona1.Journa1.ofGyneco1.ogicCancer2022;32(Supp1.2):A238.doi:10.1136ijgc-2022-ESGO.51413. Wi1.1.ingE-M,Vo1.1.brechtC,VoessingC,eta1.2022-RA-873-ESGOVa1.idationstudyofthe4NOGGO-GISASSAY*basedonovariancancersamp1.esfromthefirst-IinePAO1.A-1.ENGOT-ov25phase-IIItria1.Internationa1.Journa1.ofGyneco1.ogicCancer2022;32(Supp1.2):A370.doi:10.1136ijgc-2022-ESGO.791
