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1、2022慢性乙型肝炎患者核苛(酸)类似物的使用(全文)无论我国的慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)，2020年亚洲地区以共识和专家意见的方式发布的对慢性乙型肝炎诊断和启动抗病毒治疗的推荐意见1,还是2021年美国临床胃肠病和肝病学会发布的美国慢性乙型肝炎病毒感染管理治疗流程(2021年修订)2都认为对慢性乙型肝炎(chronichepatitisB,CHB)患者抗病毒治疗可以有效抑制乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)复制，减轻肝脏炎症坏死、有效阻断和逆转肝纤维化甚至早期肝硬化，从而减少肝硬化相关并发症、降低肝细胞癌(Kepatoce1.1.u1.srcarcinoma,H
2、CC)和肝病相关病死率。目前各个指南均推荐强效低耐药的核苗(酸)类似物(nuc1.eo(s)tideana1.ogue,NUC)包括恩替卡韦(entecavir,ETV)、富马酸替诺福韦二口比吠酯(tenofovirdisoproxi1.fumaratefTDF)和富马酸丙酚替诺福韦(tenofovira1.afenamidefumaratezTAF)作为一线抗病毒治疗药物，以此减少耐药的发生。近两年来由于这些药物的价格不再成为负担，总体药物安全性较好，即便各大指南也确定了停药标准(表1),但临床医生和患者一般不敢轻易停药，坚持长期治疗，然而，长期治疗一定对患者帮助更大吗？表1三大指南对于CH
3、B患者接受NUC治疗的停药标准指南HBeAg阳性HBeAg阴性APAS1.在非肝硬化患者中，HBeAg血清稳定间隔6个月连续3次血清HBVDNA(2015)转换且血清HBVDNA检泅不到212检测不到+治疗2年；个月，最好是3年；HBsAg消失+12个月巩固治疗；代偿期肝硬化患者可考虑更详细的监代偿期肝硬化患者可考虑更详细的测方案监测方案EAS1.(2017)HBsAg消失；在非肝硬化患者中，达到长期（3在非肝硬化患者中，HBeAg血清转换年）病畜抑制稳定且血清HBVDNA检测不到212个月；肝硬化患者无限期抗病毒治疗AAS1.D在非肝硬化患者中，HBeAg血清转换HBsAg消失；(2018)
4、稳定，血清HBVDNA检测不到212在非肝硬化患者中，持续病毒抑制和个月；肝硬化患者无限期抗病毒治疗，治疗2年除非有强有力的停药理由注:HBeAg,hepatitisBeantigen,乙月干病毒e抗原;HBsAg,hepatitisBsurfaceantigen,乙肝表面抗原案例呈现男性，48岁，20年前知晓自己是慢性乙肝感染者，有乙肝家族史，母亲为乙肝肝硬化，当时因为乙肝活动在我院启动拉米夫定抗病毒治疗，一年后获得病毒学完全应答（HBVDNA500拷贝/m1.）和生化学应答,肝功能正常，坚持治疗3年后，出现病毒学反跳,HBVDNA3.65X105拷贝m.肝功能：总胆红素123.3mo1.1
5、.直接胆红素64.4mo1.1.x天冬氨酸氨基转移酶（aspartateaminotransferase,AST）524U/1.,丙氨酸氨基转移酶(a1.anineaminotransferaserA1.T)921U/1.、碱性磷酸酶153U/1.、谷氨酰胺转肽酶168U1.o检测耐药基因位点为rtM204IsW196o后加用阿德福韦酯继续抗病毒治疗，一月后肝功能逐渐恢复正常，一年后两药联用致病毒学指标转阴。2年后再次出现HBVDNA低病毒复制，肝功能A1.T出现升高,波动在2-5正常值上限(upper1.imitofnomma1.zU1.N)之间，因替诺福韦仍未可见，继续拉米夫定+阿德福韦酯
6、治疗。5年前换用替诺福韦，一年后获得病毒学和肝功能正常，当时HBsAg为225ngm1.o继续坚持治疗3年，于去年停药。每3月检测肝功能，HBVDNA(1OIU/1.)和HBsAg,今年出现了HBsAg消失。长期NUC治疗可通过持续抑制HBVDNA恢复HBV特异性T淋巴细胞功能，使得CccDNA以及HBsAg显著下降。但患者是在停用NUC后出现的HBsAg消失，那么是NUC的作用还是自身免疫力的自发HBsAg清除？NUc停药后的持久性与安全依据APAS1.指南，病毒学复发定义为HBVDNA从低于检测下限到2000IUm1.;而临床复发定义为伴随着病毒学复发的出现，A1.T高于21.No在此基础
7、上，一项最新的系统回顾纳入25项研究，总计1716例患者停止NUC治疗后随访1年结果显示病毒学应答率仅为51.4%,而持久的生化学累积应答率仅为65.4%3o值得注意的是，从安全性角度而言，停止NUC的主要问题是HCC或肝功能失代偿的风险。我国台湾的独立队列研究显示，NUC停药组和长期治疗组的肝硬化患者HCC累积发生率相当，即使根据治疗前特征进行倾向性评分匹配后亦是如此。停止NUc治疗的风险许多研究试图探索HBeAg阳性/阴性CHB患者停止NUC治疗的最佳时机及安全性。一项单中心队列研究纳入132例接受NUC治疗的HBeAg阳性CHB患者，42例受试者中，有9例（21%）在HBeAg血清转换后
8、至少6个月的巩固治疗后停止了NUC治疗，只有2例患者在停药后有持久的病毒学及血清学应答4,这表明在大多数CHB患者中，NUC诱导HBeAg血清学转化是暂时的，无论是否发生HBeAg血清学转化，长期NUC巩固治疗似乎是必要的5。比利时的一项队列研究显示，62例HBeAg阳性CHB患者在NUC治疗获得HBeAg血清学转化后，巩固6个月以上停止NUC治疗，其中有30例出现复发3,停止NUC治疗导致2例患者因肝脏相关疾病。NUC获得功能性治愈的目标仍然是困难的由于良好的安全性和有效性以及方便的口服给药，在过去的十年中，CHB患者主要使用具有最小耐药风险的高效NUC,即ETV和TDFoNUC可以有效抑制
9、病毒复制，但不能消除HBVcccDNAoNUC治疗期间很少发生HBsAg丢失。因此，通常建议对任何NUC治疗进行长期的，也许是不确定的疗程，特别是对于那些没有维持治疗外病毒学抑制的患者和晚期肝病患者。NUC作用于逆转录酶的抑制，而不是肝内cccDNA的清除。NUC治疗期间HBsAg水平的最小下降（每年0.05至0.11Iog1.OIUZm1.）导致估计治疗持续时间为36.4-52.2年，以达到HBsAg丢失，即功能性治愈的定义。NUC治疗期间HBsAg丢失的年发生率仅为0.15-0.33%o即使治疗前HBeAg阳性患者的累计HBsAg丢失率高于7年TDF治疗后HBeAg阴性患者的累积HBsAg
10、损失率（11.8%对0.3%）,但实现功能性治愈的目标仍然是困难和不现实的。停用NUC后增加HBsAg转阴率越来越多的证据表明停止NUC治疗的患者HBsAg血清清除率更高。香港一项针对53名患者的研究发现，在停止38个月的拉米夫定治疗后，5年随访的HBsAg血清清除率高达23%6o一项针对33名希腊患者的关键随机对照试验显示，在停止4-5年阿德福韦酯抗病毒治疗后，5年随访时HBsAg丢失率可能高达39%7另一项随机对照试验，每组21名患者，提供了强有力的证据，表明与继续治疗的患者相比，停止4年TDF治疗的患者HBsAg丢失率更高（19%对0%,随访3年）8o一项来自台湾的691名HBeAg阴性
11、患者（45%肝硬化）的大队列显示,在停止ETV或TDF后的6年随访中，非肝硬化患者和肝硬化患者的HBsAg丢失率分别高达16%和9%最近一项针对79名HBeAg阳性患者的最大随机对照试破STOPNuc试验）显示，2年随访后HBsAg丢失率为10.3%o最大的全球队列研究（RETRACt-B研究），共有1541名混合型糖尿病患者治疗前HBeAg阳性和阴性状态显示，在4年随访中，HBsAg丢失率为14%,高加索患者HBsAg丢失率高于亚洲人群41%对11%）o最近一项对250例HBeAg阴性的非肝硬化CHB患者的研究显示，与231名持续治疗4年以上的患者相比（每年HBsAg水平降低0.08Iog1
12、.OIm1.）,停用ETV的患者每年的HBsAg水平降低0.161.og1.0IUm1.o非NUC持续应答者的HBsAg减少/丢失最大,随后是无复治的复发者，而复治者的HBeAg减少/损失最低。这种现象可能是由于抗病毒治疗长期抑制病毒使T淋巴细胞功能恢复，可能导致有效的HBV特异性T淋巴细胞和自然杀伤细胞应答，以应对病毒抗原血症再发。因此，研究对复发患者再治疗的最佳时机/策略非常重要，这样才能既不影响病毒的免疫清除，又能确保患者的安全性。停用NUC的最佳生物标志物识别生物标志物以找到能够停止NUC治疗而不复发肝炎的最佳候选者，并能够实现持续的病毒学控制，甚至达到HBsAg血清清除率，这是一个未
13、满足的临床需求。治疗前的病毒因素（包括HBVDNA和HBV基因型）以及治疗结束时的病毒标志物包括定量HBSAg、乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）水平、抗-HBC和HBVRNA水平已被广泛探索作为预测因素，其中大多数可通过商业试验确定。其他预测因素包括治疗相关因素（包括治疗持续时间、巩固期和NUC方案）以及宿主因素（包括年龄、种族、遗传多态性或免疫标记）。然而，长期预后（如失代偿、肝硬化、HCC或死亡）的预测因子缺乏。参考文献：1. GanezEJeta1.Asianconsensusrecommendationsonoptimizingthediagnosisandinitiationof
14、treatmentofhepatitisBvirusinfectioninresource-1.imitedsettings.JVira1.Hepatz2020.27(5):p.466-475.2. MartinzP,eta1.TreatmentA1.gorithmforManagingChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:2021Update.C1.inGastroentero1.Hepato1.z2022.20(8):p.1766-1775.3. 1.iem,K.S,eta1.1.imitedsustainedresponseaf
15、terstoppingnuc1.eos(t)ideana1.oguesinpatientswithchronichepatitisB:resu1.tsfromarandomisedcontro1.1.edtria1.(TorontoSTOPstudy).Gut,2019.68(12):p.2206-2213.4. Reijnders,J.Gzeta1.Nuc1.eos(t)ideana1.ogueson1.yinducetemporaryhepatitisBeantigenseroconversioninmostpatientswithchronichepatitisB.Gastroenter
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