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1、2022拉考沙胺在低龄婴儿钠离子通道相关癫痫中的应用(全文)目的对SCN2A基因突变钠离子通道相关癫痫低龄患儿的临床资料进行报道，结合文献复习对该疾病的临床特点及应用拉考沙胺的疗效和安全性进行探讨。方法收集2例于2021年7、10月在湖南省儿童医院神经内科就诊的癫痫患儿，总结其症状体征和血液、脑脊液、影像学、电生理检查结果及其诊疗过程等临床资料及患儿的全外显子组测序结果，分析应用拉考沙胺治疗低龄婴儿SCN2A基因突变钠离子通道疾病的疗效及安全性，同时检索美国国立医学图书馆生物医学文献数据库、万方数据知识服务平台和中国知网等数据库中的相关文献进行复习。结果2例患儿均为女性，均于出生后3个月内起病
2、，因频繁抽搐并发育落后入院。血液生化及脑脊液检查、血尿代谢筛查无异常，头颅影像学检查无结构异常。病例1基因检测结果显示SCN2A基因(chr2:166152333-166246334)杂合缺失，SCN1.A基因(chr2:166847754-16693013)杂合缺失，缺失大小约为5.72Mb4h动态脑电图检测到局灶性电/临床发作35次(持续状态？)，予咪达嘤仑及左乙拉西坦治疗后，发作不能控制，加用拉考沙胺后发作完全控制。例2基因检测结果提示SCN2A基因存在新发错义突变(c.1285GA,p.G1.u4291.ys),患儿每日发作数十次，脑电图监测到3次左侧颍区起源局灶性发作，先后予苯巴比妥
3、、丙戊酸、奥卡西平、左乙拉西坦治疗，发作不能控制，加用拉考沙胺后第3天起未再发作。2例患儿门诊随诊半年余无发作，无明显药物不良反应。结论钠离子通道相关癫痫脑病发病年龄早，发作频繁，可同时伴有精神运动发育落后。慢钠通道阻断剂拉考沙胺对SCN2A基因突变或同时合并SCNIA基因突变的钠离子通道相关癫痫有较好的疗效及安全性。癫痫是儿童神经系统非感染性疾病中最为常见的疾病，是由于各种慢性脑部疾病所致的大脑神经元超同步化异常放电所致。电压门控钠离子通道(vo1.tage-gatedsodiumchanne1.s,VGSCs)在动作电位产生和传导中至关重要。有学者发现，VGSCS与癫痫的发病机制密切相关，
4、许多癫痫综合征被证明与VGSCs基因突变有关。现已经鉴定出9种a亚单位(Nav1.1.-Nav1.9)门】。随着分子遗传学检测技术的发展和广泛应用，人们对儿童癫痫脑病的遗传性病因研究越来越深入，发现25%35%的癫痫病因为遗传性病因2,3,4r而在众多癫痫致病基因中，钠离子通道相关基因突变与儿童癫痫脑病高度相关5。儿童时期是癫痫发病高峰期，大约3/4的患儿在儿童期发病，且儿童的脑是正在发育中的脑，特别是低龄婴儿，反复的癫痫发作可导致严重的脑功能损伤。目前作用于钠离子通道相关癫痫的药物主要有：卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、拉考沙胺。卡马西平和奥卡西平是经典的作用于钠离子通道药物，主要作用于快钠通
5、道，通过阻断电压敏感的钠通道，稳定过度兴奋的神经元细胞膜，抑制神经元的重复放电，减少突触冲动的传播而起抗癫痫作用，为局灶性癫痫发作的首选用药。大部分患者应用该药物后见效快，临床疗效好，其不良反应有低钠血症、皮疹等，对肌阵挛发作、失神发作有加重倾向对SCN1.A基因突变引起的Dravet综合征不适用5。拉莫三嗪是广谱抗癫痫药物，主要通过减少钠离子通道的钠离子内流，使钠离子钠通道失活时间延长而发挥抗癫痫作用。临床适应证和主要不良反应与快钠通道卡马西平、奥卡西平类似，但因拉莫三嗪还可以作用于电压门控钙离子通道，减少谷氨酸的释放而抑制神经元的过度兴奋，可抑制兴奋性神经递质谷氨酸诱发的暴发性放电。所以，
6、部分失神发作、肌阵挛发作患者也可以使用拉莫三嗪。拉考沙胺是一种新型钠离子通道阻滞抗癫痫药，选择性增强电压门控钠离子通道的缓慢失活，稳定过度兴奋的神经元细胞膜并抑制神经元反复放电。拉考沙胺对于局灶性发作的疗效是肯定的，但既往对用于低龄婴儿的临床经验尚不足。我们对湖南省儿童医院诊治的2例SCN2A基因突变钠离子通道相关癫痫低龄患儿的临床特点及使用拉考沙胺的疗效和安全性进行了回顾性分析，并结合相关文献进行复习，为临床对该类疾病的诊治提供学术参考。本研究为病例报告，经过湖南省儿童医院伦理委员会批准（批件号：HCH1.1.-2022-54）,并经过患儿监护人的书面知情同意。临床资料一、病例资料例1患儿女
7、性，年龄4个月2d,体重4kg因发热10d,抽搐10余次于2021年10月4日入院。患儿于入院前10d出现发热，伴抽搐10余次，抽搐表现为：尖叫后双目凝视，四肢强直，口唇发绢，持续约30s缓解。于当地医院查脑脊液常规示：潘氏试验阳性，白细胞计数401061.（正常值：0-201061.）,以多核细胞为主，脑脊液生化正常，头颅MR1.无异常。当地医院予头抱曲松等抗炎治疗，住院过程中反复抽搐，遂转入我院进一步治疗。患儿围产期无异常，出生后追声、追物能力差，至今竖头不稳。家族无癫痫及其他遗传代谢病病史。体格检查：意识清楚，无特殊面容，心、肺、腹体检无异常，神经系统体检无明显阳性体征。血尿便常规、肝肾
8、功能、脑脊液常规、生化检查结果均无异常；乳酸、血尿串联质谱分析无异常，甲状腺功能无异常。头颅MRI（平扫加增强）无异常。2021年10月4日查4h脑电图检查监测到多次部分性发作，诊断为癫痫部分性发作，予咪达嘤仑持续泵入（4.8gkg-1.min-1.）、补充维生素B6等治疗，仍有抽搐发作。10月14日加用左乙拉西坦0.5m1./12h口服，用药8d后无临床发作，家属要求出院。出院后继续口服左乙拉西坦0.8m1./12h,出院后14d无诱因再次出现频繁发作于当地医院予地西泮静脉注射、咪达嘤仑持续泵入，发作不能控制。11月8日再次收入我科，复查4h脑电图示：（1）背景节律慢化；（2）颗区尖波、尖-
9、慢波散发或周期性发放；（3）局灶性电/临床发作35次（持续状态？）。监测中予地西泮静脉注射不能终止发作，加用拉考沙胺0.0054g20m1.生理盐水静脉注射（持续泵入）12h/次，用药第2天患儿癫痫发作次数明显减少，第3天完全无发作，4d后改为拉考沙胺10mg口服，每晚1次，1周后改为10mg/12h拉考沙胺，维持治疗。11月14日复查4h脑电图示：背景节律慢化，颗区尖波尖慢波少量发放，未监测到临床发作（图1）。图1SCN2A基因突变钠离子通道相关癫痫低龄患儿（例1）脑电图结果。A:背景节律稍慢化；B、C:右侧前颗、中颗区棘波少量发放，局灶继发双侧强直-阵挛发作1次基因检测：在患儿家属签署知情
10、同意书后，采集患儿及其父母外周静脉血5m1.提取基因组DNA进行家系全外显子基因组测用trioWES工结果显示先证者SCN2A基因(chr2:166152333-166246334)存在杂合缺失，SCN1.A基因(chr2:166847754-16693013)存在杂合缺失，缺失大小约为5.72Mb。患儿父母基因表型均正常，为野生型。该缺失变异为功能缺失性变异(超强致病证据PVS1.)根据患儿病史、临床表现及基因检测结果，该患儿诊断为早发性癫痫脑病。现定期在我院癫痫门诊面诊随访6个月未再发作。例2患儿女性，年龄2个月，因间断抽搐45d,咳嗽、间断性面色苍白、发绢15d于2021年7月19日入我
11、院。患儿于出生后15d出现抽搐，表现为四肢肌张力增高、意识丧失、双眼凝视、四肢强直，持续数秒缓解，发作频率为23次/d。15d前患儿出现发作性呻吟、面色苍白、颜面部发绢，于当地医院行吸痰处理，呼吸道吸出血性液体，考虑为急性肺出血，给予肾上腺素、白眉蛇毒血凝酶、奥美拉嘤、头抱曲松、甲泼尼龙、苯巴比妥治疗13d,病情稍好转，出院后患儿仍反复呛奶遂入住我院。患儿个人史及家族史无特殊，围产期无异常。体格检查：患儿营养欠佳，贫血面容，面色欠红润，双肺痰鸣音，腹部无异常，神经系统体检无阳性体征。头颅MRI:T1.加权像双侧基底节区，脑干信号增高。7月23日行4h脑电图检查，监测到3次左侧颗区起源局灶性发作
12、伴游走(图2)。Gese1.1.儿童发育诊断量表测评示：适应性中度迟缓，大动作中度迟缓，精细动作轻度迟缓，语言轻度迟缓，个人-社交轻度迟缓。初步诊断为：婴儿游走性局灶性癫痫。予吸氧、氨漠索、布地奈德雾化对症治疗，患儿咳嗽好转。予间断重复使用地西泮1.2mg静脉注射、丙戊酸钠22mgkg-1.d-1.口服、维生素B6100mgd静脉滴注、咪达嘤仑1gkg1.min-1.持续泵入，患儿频繁抽搐不能缓解。7月23日转入重症监护病房，予咪达嘤仑4.8gkg-1.min-1.x4.2gkg-1.min-1.持续泵入、苯巴比妥20mg/8h口服、丙戊酸钠22mgkg-1.d-1.分2次口服、奥卡西平0.0
13、375g/12h口服，经上述治疗后发作仍不能完全控制，8月27日将药物剂量调整为：奥卡西平1.6m1./12h、丙戊酸1.25m1./12h、左乙拉西坦0.8m1./12h、苯巴比妥20mg/8h口服,该剂量使用至8月30日患儿仍反复抽搐，后加用拉考沙胺10mg/d口服，口服拉考沙胺后第3天开始患儿未再发作。患儿出院后定期在我院癫痫门诊随访至今半年余无发作。图2SCN2A基因突变钠离子通道相关癫痫低龄患儿（例2）脑电图结果。AC:各区尖波同步或不同步稍多量发放，局灶性发作1次；D:各区尖波、棘波少量发放，左侧颗区起源的局灶性电发作基因检测：在患儿家属签署知情同意书后，采集患儿及其父母外周静脉血
14、5m1.,提取基因组DNA进行家系trioWESo结果显示先证者存在SCN2A基因C.1285GA（p.G1.u4291.ys）杂合变异,为新发突变。患儿父母表型均正常，为野生型。该变异尚未见文献及大规模人群频率数据库报道（图3）。GCCATGGCCTATfiAGGAACAGAATC图3SCN2A基因突变钠离子通道相关癫痫低龄患儿（例2）基因检测结果（红色箭头示先证者突变位点）A:先证者存在SCN2A基因第10外显子C.1285GA杂合突变；B:先证者父亲SCN2A基因该位点无突变；C:先证者母亲SCN2A基因该位点无突变二、文献复习我们以癫痫钠离子通道拉考沙胺SCN2A基因作为中文检索词，以
15、epi1.epsysodiumchanne1.ssodiumchanne1.b1.ockersm1.acosaminewSCN2A”作为英文检索词,检索万方数据知识服务平台、中国知网、PubMedxEmbase.Cochrane1.ibrary等中英文数据库中的相关文献并进行总结分析。文献发表起止时间为20152021年共检索到相关文献20余篇包含病例25例，我们对检出文献进行复习，具体结果详见表1,2o表125例钠离子通道基因突变相关儿童癫痫脑病患儿临床资料和基因检测结果Tab1.e1C1.inica1.dataandgenedetectionresu1.tsof25chi1.drenwit
16、hepi1.epsyencepha1.opathyassociatedwithsodiumchanne1.genemutation起病年龄短S因融峻氨基蹴变来源匍裱型1衿月SCN1.Ac,301CTp.R101W新发DS2孙月SCN1.Ac.5010-c.5013de1.GTnp.1.16701.fs*9DS36月SCN1.AC2803CTp.R935CDS45个月SCN1.AC2804GAp.R935H新发DS5竹月SCN1.AC4359TGp.Y1453*新发DS63个月SCN1.Ac,301CTp.R101W新发DS7孙月SCN1.AC2782CTp,Q928*新发DS88个月SCN1.
17、Ac.1624CTP.R542*新发DS94月SCN1.Ac.1363CTP.Q455*新发DS10竹月SCN1.AC1312GTp.E438*新发DS114个月SCN1.Ac,1888de1.CPR630fs新发DS125个月SCN1.Ac2350-2351deTp,F784Hfs*14新发DS13孙月SCN1.Ac.3304dep.Y1102Hs*5新发DS14的月SCN1.AC6O2+1GA比切位段变DS152个月SCN2Ac.3973GAp.(V1325I)新发EE162dSCN2Ac.4498GAP.A1500T新发OS172dSCN2Ac605CTP.A202VOS182dSCN2
18、Ac3O4CTp.R102X新发EE19Iot月SCN2Ac.4959GCP.1.1653F新发EE207个月SCN8AC.2945OTp.A982VEE21IdNkcnq2c.613A>,Tp.1.1.e205Phe(het.)新发OS225dSCN2A778CTPAp.Met1.5451.1.新发EE242个月SCN2AC1285GAp.G1.u4291.ys新发EE25竹月SCN1ASSCN2Achr2seq(GRCH37de1.(2)(q24.2q24.3)(Chr2:162036173-167760400)峡藏EE注：DS:Dravet综合征；EE:不能分趟儿童礴陶氤0S:大田原
19、综合征表225例钠离子通道基因突变相关儿童癫痫脑病患儿治疗及预后Tab1.e2Treatmentandprognosisof25chi1.drenwithepi1.epsyencepha1.opathyassociatedwithsodiumchanne1.genemutation伊的治疗药物末次随访年龄疗效认知运动发育1丙戊酸、1.EV、托嵋自3岁2个月部分控制iSS2丙戊酸、花口曜、1.EV、生雨饮食3岁I(Er月J2I明显迟滞31.EV、丙戊酸、氯硝西泮3岁6个月淞台端4丙戊酸JaIt醋、氯硝西泮4岁11个月控制i51.EV、丙戊酸、托日幅、氯硝西泮1岁7个月明显迟滞6丙戊酸、托毗酯、1
20、.EV、氯硝西泮、生酮饮食3岁2个月控制端71.EV、丙戊酸、托毗酯6月控制端81.EV、丙戊酸、处噌、氯巴占3岁2个月控制端91.EV、丙戊酸氯硝西泮1岁月明显迟滞10丙戊酸、托毗酯、1.EV、生酮饮食1岁2月未控制明显迟滞111.EV、丙戊酸3岁7个月部分控制端121.EV、丙戊酸、剂喳、氯巴占2岁7个月明显迟滞131.EV、丙戊酸、托嗨、氯巴占2岁&个月明显迟滞141.EV,丙戊酸1岁2个月明显迟滞151.EV、托毗酯、苯巴比妥、奥卡西平2岁J媪161.EV、托毗函、奥卡西平、氯巴占2岁2个月s明显迟滞171.EV、Aen1、f1.S7个月52J?181.EV、苯巴比妥、奥卡西平1岁阚1
21、9丙幽、1.EV4岁4个月耐201.EV、托。曜、丙戊酸奥卡西平3岁7个月阚21苯巴比妥、1.EV、毗哆醇、卡马西平,拉考沙胺1岁完全控制i22苯巴比妥、1.EV、托口唯、口修醇、奥卡西平、拉考沙胺1岁年月完全控制端23苯巴比妥、毗哆醇地西泮、1.EV、奥卡西平、丙戊酸、拉考沙胺2岁月完全控制正常24氯硝西泮、1.EV、咪达D仑、拉考沙胺完全控制端25氯硝西泮、丙戊酸、奥卡西平、咪达嗖会、1.EV、拉考沙胺6月完全5制端注：1.EV:左乙拉西坦；ACTH:促膏上腺皮质激素讨论SCN2A基因位于常染色体2q24.3上，编码VGSC中的a2亚单位，其所编码的蛋白被命名为NaV1.2,与脑细胞膜内外
22、电位稳定、细胞内外各种离子的平衡等密切相关。SCN2A基因在中枢神经系统内表达非常丰富，在神经发育早期，Nav1.2主要表达于轴突起始段和有髓神经纤维的郎飞结；在成人大脑中，Nav1.2则主要在轴突起始段和无髓鞘的轴突表达6o研究发现SCN2A基因突变可改变钠离子通道结构、功能及门控特性，增强持续性钠离子电流并加速复苏失活的相关钠离子通道，改变电压依赖型钠离子通道的稳态激活等，从而导致疾病的发生。随着基因检测技术的推广，人们发现在众多癫痫致病基因中，钠离子通道基因突变与儿童癫痫脑病的发病高度相关7。特别是对于影像学检查未发现结构性异常的婴儿，应尽早按国际抗癫痫联盟推荐的诊断流程积极查找病因。我
23、们抽取2例癫痫脑病患儿及其父母的血液标本，应用靶向捕获二代测序方法进行基因测序分析，并应用Sanger测序对其变异及来源进行验证。通过文献复习，筛选出20例钠离子通道基因阳性突变的患儿的临床资料，发现其中有14例存在SCN1.A基因突变，5例存在SCN2A基因突变，1例存在SCN8A基因突变，均为新生突变7,8。钠离子通道变异是目前公认的最常见的遗传性癫痫病因，其中1个可引起各种癫痫综合征的基因是编码Nav1.2电压门控钠通道的SCN2A基因，编码电压门控钠通道Nav1.2SCN2A基因的蛋白异常，可引起各种不同程度的神经精神综合征，如早发性自限性癫痫、发育性和癫痫性脑病、早发性或晚发性智力残
24、疾以及自闭症伴或不伴癫痫发作。通道缺陷的功能分析结果显示，基因型与表型相关9。我们报道的2例患儿起病早，分别于出生后3个月和15d发病，均出现频繁局灶性癫痫发作，持续数十秒，伴精神运动发育落后，头颅MRI检查及遗传代谢病筛查未见异常。通过基因检测明确诊断为：SCN2A基因突变钠离子通道相关癫痫脑病。按常规予多种抗癫痫药物治疗惊厥仍未能控制，2例患儿均于加用拉考沙胺后发作很快得以控制，继续拉考沙胺口服维持治疗，门诊随访6个月余未再发作，无明显不良反应。早发性癫痫脑病应与热敏感性癫痫Dravet综合征鉴别，例2起病初有发热，频繁部分性发作，甚至呈持续状态，但该患儿起病年龄、临床发作形式及脑电图表现
25、不符合DraVet综合征的特征，只能考虑不能分类的早发性癫痫脑病。例2存在SCN2A新发错突变(C.1285GA,p.G1.u4291.ys),脑电图监测到3次左侧颍区起源局灶性发作伴游走，诊断为婴儿游走性部分性癫痫。该例患儿出生后15d起病，频繁部分性发作，应与婴儿早期癫痫脑病大田园综合征鉴别，但患儿脑电图不符合大田园综合征暴发-抑制的脑电图特征。SCN2A基因相关早期癫痫脑病大多数为功能增强型7,9,钠离子通道阻滞剂是SCN2A基因突变导致癫痫性脑病的一线治疗药物IOz11。特别是苯妥英钠对SCN2A基因突变引起的早期癫痫疗效更好。而在SCN2A基因突变相关的常染色体显性遗传的良性癫痫患儿
26、中，可能出现部分药物抵抗，包括苯巴比妥、托口比酯、丙戊酸钠、左乙拉西坦等，相对有效的药物包括苯妥英钠、奥卡西平、嘤尼沙胺、氯巴占6。本组例1同时存在SCN1.A基因突变，该基因突变多为功能缺失型突变，该类患者应用钠离子通道阻滞剂可加重癫痫发作8o该患儿在病程中使用过增强GABA抑制作用的地西泮和作用于突触前膜囊泡SV2A的左乙拉西坦，患儿发作仍不能控制，加用拉考沙胺后，发作很快得到控制。例2使用奥卡西平后，发作得到部分控制，但不能持续缓解，加用拉考沙胺后发作完全控制。拉考沙胺是一种新型钠离子通道阻滞剂抗癫痫药，可选择性地增强电压门控钠通道的缓慢失活，从而稳定过度兴奋的神经元细胞膜并抑制神经元反
27、复放电。拉考沙胺对于癫痫局灶性发作的疗效是肯定的，但用于低龄婴儿时临床经验尚显不足。近年来，陆续有关于拉考沙胺用于辅助治疗成人及儿童难治性癫痫的报道12。一项研究结果提示，51例严重发作或呈癫痫持续状态的儿童癫痫危重患者，拉考沙胺作为三线或四线药物，应用后发作得以控制，在这些病例中有1例出现心动过缓、1例出现皮疹，其余未发现其他严重不良反应，提示拉考沙胺在危重儿童癫痫患者中耐受性良好13。有学者对静脉使用拉考沙胺治疗的9例癫痫持续状态患者进行研究发现，其治疗有效率为77.8%,完全无发作率为44.4%14o另有学者发现在11例应用拉考沙胺的非惊厥持续状态或成簇发作癫痫患者中，有8例发作频率降低
28、了50%以上，1例发作得到完全控制；也有学者认为静脉使用拉考沙胺可能是儿童非惊厥癫痫持续状态或成簇发作的替代治疗方法14。2例SCN2A基因突变相关性癫痫患儿在应用拉考沙胺后发作得到控制，提示新生儿癫痫患儿对常规离子通道阻滞剂治疗有效者,可考虑加用拉考沙胺15oBertozzi等16报道了应用拉考沙胺可用于治疗新生儿超难治性癫痫持续状态。F1.or-Hirsch等15报道了2例由于SCN2A基因致病性错义变异导致难治性癫痫的新生儿患儿，静脉注射苯妥英钠后癫痫发作可暂时缓解，但后续联合其他药物不能持续缓解，加用拉考沙胺后癫痫发作完全控制。A1.edo-Serrano等17研究发现，拉考沙胺治疗部
29、分CDK1.5基因突变相关癫痫是安全和有效的。Schubert-Bast等18发现KCNQ2基因突变相关癫痫性脑病的新生儿患儿在应用拉考沙胺治疗后，具有良好的疗效及耐受性，提示拉考沙胺除了对SCN2A基因突变的婴儿部分性发作癫痫脑病有较好的疗效及安全性外，CDK1.5基因突变相关癫痫脑病患者在常规治疗无效时可尝试拉考沙胺。经查阅文献，目前国内尚未见关于拉考沙胺用于治疗低龄患儿SCN2A基因变异部分性癫痫的报道。我们报道的2例低龄患儿经多种抗癫痫药物（奥卡西平等）治疗后，癫痫未能完全控制，加用拉考沙胺后，癫痫发作得到完全控制，随访近半年均无发作，无明显不良反应。对于SCN1.A基因突变或同时携带
30、SCN1.A基因和SCN2A基因突变、临床表现为局灶性发作的患者，不宜使用奥卡西平，我们尝试使用拉考沙胺后发作得到很好控制。综上所述,SCN2A基因变异钠离子通道相关癫痫脑病常起病较早，发作频繁，遇到类似低龄婴儿，特别是对于患儿频繁发作、影像学无结构异常时，应按国际抗癫痫联盟指南中的癫痫6大病因去查找19,尽早行基因诊断明确病因，予以精准治疗。慢钠通道阻断剂拉考沙胺对SCN2A基因突变或同时存在SCN1.AxCDK1.5及KCNQ2基因突变的部分发作性癫痫脑病低龄患儿有较好的疗效及安全性。临床遇到类似病例按常规治疗后癫痫发作不能控制时，可选择拉考沙胺进行治疗。但基于目前的病例数及相关研究仍较为有限，需要我们在今后的临床工作中继续积累经验并开展相关研究。
