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1、2022早期子宫内膜癌生育力保护的治疗和长期管理(全文)子宫内膜癌(endometria1.cancer,EC)是最常见的妇科恶性肿瘤，2020年全球新增病例约417000例，死亡97000例，欧洲新发病例为121578例，死亡29638例，中国新发病例数约为80000例。随着经济的飞速发展，人民生活水平的日益提高，以及肥胖和糖尿病等慢性疾病的年轻化，不论发达国家还是发展中国家，EC的发病率正在逐年升高。英国的EC发病率在近几十年来增加了50%,日本的EC发病率在过去20年里增加了近5倍，我国2015年EC新发病例也较2014年有轻度上升(3.88%vs.3.79%)。近年来年轻女性的初孕年龄
2、逐渐上升。自1990年至2015年，美国30岁以下妇女的妊娠率逐渐下降，30岁及以上妇女的妊娠率逐渐上升，我国也有相似的现象。EC主要发生于绝经后的女性中，中位发病年龄约65岁，但14%29%在绝经前发病,并且约4%14%的诊断年龄小于40岁他们中绝大部分未生育或仍存在强烈的生育愿望。这凸显出年轻EC患者保留生育功能的强大需求。年轻EC患者(40岁或以下)常表现为子宫内膜样局灶性高分化肿瘤，局限于子宫内膜或浅肌层，预后良好。约79.1%年轻患者的组织病理学类型为子宫内膜样癌(endometrioidcarcinoma,EEC)z72%80%为IA期，超过半数为高分化，5年疾病特异性生存率为93
3、%96%,优于绝经后及老年患者(83%)。这种肿瘤的低度恶性生物学行为以及良好的预后为年轻EC患者希望保留生育功能的愿望提供了理论依据和尝试治疗的可能性。子宫内膜癌的标准治疗是实施包括切除全子宫和双侧附件在内的全面分期手术，这一治疗方式使得年轻患者永久丧失了生育的能力。保留生育治疗（ferti1.ity-sparingtherapy,FST）保留了患者的子宫和双侧附件，可能导致肿瘤进展，进而影响患者生存。因此，保留生育治疗的关键是严格掌握适应证，采取合适的治疗手段抑制和逆转子宫内膜病变，治疗成功后的密切随访，促进生育，以及完成生育后的长期管理措施。终极目标是，平衡患者的生育需求与生存结局，在不
4、影响患者长期生存的前提条件下帮助患者完成生育。1 适用人群2022年美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐Ec保留生育功能的指征为：（1）分段诊刮标本经病理专家核实，病理类型为子宫内膜样腺癌，G1级。（2）MRI检查（首选）或经阴道超声检查提示病灶局限于子宫内膜。（3）影像学检查未发现可疑的远处转移病灶。（4）无药物治疗或妊娠禁忌证。（5）经充分知情，患者明确保留生育功能并非子宫内膜癌的标准治疗方式,并可接受严密的医学随访观察。（6）治疗前咨询生殖专家。患者必须满足全部条件。中国的专家共识考虑到雌激素受体/孕激素受体（ER/PR）阳性患者对孕激素保守治疗的反应性较高，特别强调对分段诊刮病理进
5、行免疫组化检查，ER/PR阳性患者可进行保留生育功能的治疗。这与日本妇科肿瘤学会、欧洲妇科肿瘤学会、韩国妇科肿瘤学会和NCCN指南建议相似。2020年欧洲妇科肿瘤学会-欧洲放射肿瘤学会-欧洲病理学会(Esgo-ESTRO-ESP)以及英国妇科癌症研究院将指征放宽到浅表肌层浸润的患者。关于子宫内膜癌患者保留生育功能治疗的适应证还存在以下争议。1.1 患者年龄选择保留生育功能治疗应限于有强烈生育要求的育龄期女性。针对育龄期女性的年龄上限问题，绝大部分指南根据女性生育能力的变化，均建议为40岁。K1.ipstein等报道40岁以上的女性随着年龄的增长在接受辅助生殖技术(assistedreprodu
6、ctivetechno1.ogy,ART)后的妊娠活产率呈现断崖式下降，40岁为25%,43岁为10%,44岁则降至1.6%。因此，建议40岁以下患者有强烈生育要求时，可考虑保留生育功能，45岁以上患者不建议，4045岁患者可酌情考虑。此外，有些年龄超过40岁的患者已有患病前获得的冷冻胚胎，并且符合保留子宫的条件，可以实施保留生育功能的治疗。所有计划进行保留生育功能治疗的患者，均应提前就诊于生殖医学专家门诊，进行生育潜能的评估以决策生育力保护治疗的可行性。1.2 分级及分期大多数指南推荐在高分化(G1)且病灶仅局限于内膜的EC患者中进行保留生育功能的治疗。原因如下：(1)患者的预后较好，5年无
7、病生存率可达95%,出现肌层侵犯时,下降至85.4%;发生淋巴结及宫外转移风险较低，小于1%。(2)肿瘤级别的增高影响患者对孕激素治疗的反应以及妊娠结局。随着疾病分级的增加，患者对治疗的应答率显著降低，高级别病变与患者妊娠失败显著相关。(3)若宫腔镜手术未彻底清除肌层浸润病灶，孕激素的疗效降低，甚至导致疾病进展。两项研究评估了G2级患者能否保留生育功能。2020年fFa1.cone等进行了一项由妇科癌症国际小组批准的多中心项目，这项研究包括23例G2级EEC患者，74%接受了宫腔镜切除加孕激素治疗。中位随访3年后74%的患者完全缓解复发率为41%。58%的病例试图妊娠，活产率为17%。另一项研
8、究报道，G2级EEC患者保留生育功能的完全缓解率和复发率与G1.级相似.G2级患者或可行保留生育功能治疗，但考虑到其较高的复发率与较低的活产率，临床决策需谨慎。病理学上G2级是一个诊断重复性较差的分级。因此，临床上在遇到G2级EEc患者时应该积极复核病理，以免不慎将G3级的患者加入保留生育功能治疗。少数学者评估浅表肌层受累的EEC女性保留生育功能的结局。Casadio等回顾5例浅表肌层侵犯的G1级EEC患者，尝试进行宫腔镜切除和孕激素治疗。5年随访期内，这5例患者均因不同原因进行了全子宫切除术，术后组织病理学检查证实仅1例在激素治疗结束后复发为EEC,2例为子宫内膜不典型增生。该研究的样本量非
9、常有限，临床实践中我们发现少数内膜迟迟不能逆转的患者常常是由于病变不同程度的浸润肌层。1.3 术前影像学评估的选择磁共振(MRI)和经阴道超声是判断EEC浸润深度的主要手段。Hardesty等比较MRI和CT的评价效能，MRI在检测子宫肌层侵犯和子宫颈受累方面更敏感和特异。经阴道超声需要操作者有丰富的经验，使用强化MRI则能得到更为客观和准确的诊断，两者结合评估效果更好。在诊断病变宫外和淋巴结及远处转移上，增强CT和正电子发射计算机断层显像（PET-CT）更具优势。1.4 分子分型在FST适用人群中的潜在作用2013年癌症基因组图谱计划（thecancergenomeat1.as,TCGA）首
10、次提出子宫内膜癌分子分型，随后又出现ProMisE和TransPORTEC等分型。13%的年轻女性EC为PO1.E超突变型,19%为MSI-H型,64%为MSI-1.型，4%为P53突变型。相较于整体人群，PO1.E超突变型（总人群约7%）比例升高，P53突变型（总人群约26%）比例降低。PO1.E超突变患者预后最佳，并且几乎没有淋巴结转移，即使是G3级（39.6%）也具有较好的预后，而P53突变型患者预后最差。EC分子分型可协助精准划分保留生育功能的获益人群。最近一项研究分析EEC分子特征对保留生育功能治疗结局的影响,发现PTEN和PO1.E突变患者预后良好，支持保留生育功能；MSI、CTN
11、NB1.以及K-RAS突变患者预后较好，但复发风险高；PIK3CA.HER2、ARID1.A、P53.1.1CAM和FGFR2突变预后差，不支持保留生育功能。EEC分子分型能否影响保留生育功能后患者对孕激素的反应和治疗后的活产率尚不清楚。进一步的研究若能在此方向有所突破，将进一步细化分子分型在保留生育功能中的指导和预测作用。1.5 有遗传综合征的患者是否可以行保留生育功能治疗林奇综合征（1.ynchsyndrome）约占所有EC的3%,但其发病率在50岁以下的妇女中上升到9%。对于1.ynch综合征患者能否行保守治疗，目前尚无共识。欧洲青年妇科肿瘤学家网(ENYGO)的一项网络研究显示，近一半
12、的调查参与者(49.1%)认为可行保守治疗，但47.5%不支持。由于临床上这部分患者较少，目前的循证依据尚不足以证实保留生育功能在1.ynch综合征人群中有不良的肿瘤和生育结局，符合指征的年轻患者可考虑充分知情，谨慎实施保留生育功能治疗。但应该加强治疗后的随访检测，并常规进行遗传学咨询和管理。2治疗方法及疗效保留生育功能治疗常用的治疗方法主要包括，激素类药物如口服孕激素、促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)、芳香化酶抑制剂、左焕诺孕酮宫内缓释系统(1.evonorgestre1.intrauterinedevice,1.NG-IUS)、宫腔镜病灶切除手术、二甲双服治疗、体重管理，生活方式调
13、整以及上述不同治疗的联合或序贯应用等。其中，常用的孕激素为甲地孕酮(megestro1.acetate,MA)和甲羟孕酮(medroxyprogesteroneacetate,MPA)o多项荟萃研究归纳了1950年1月至2021年12月EEC保留生育功能的相关文献。通过总结分析表明，单纯口服大剂量孕激素治疗即有较为显着的疗效，疾病的完全缓解率为55.0%85.7%,活产率约为32.3%,但复发率较高。见表1。1.NG-IUS或二甲双服联合孕激素的疗效与单纯口服孕激素相当，复发率有不同程度下降。宫腔镜手术与激素类药物联用则可大幅度增加完全缓解率和活产率，并且降低复发率，或许是一种更为理想的治疗模
14、式。表1不同FST的治疗剂:和疗效（%）药物肿输结局土育结局CR比例复发率试图妊娠率活产率口服孕激米（MA/MPA）55.0-85.716.7-46.660.710032.3(95%CI22.9-425)1.N（；-1DS（单独或联合孕激素）72.987.511.050.0-81.318.1(95%CI7.4-32.1)二甲双服（联合服孕激素）80.010.0-13.1-21.6仃腔镜切除（联合口服孕激素或1.NeTDS）89.3-98.14.8-14.121.483.352.6(95%CI24.7-79.6)由于不同研究之间存在的显著异质性，导致报道的肿瘤与生育结局存在较大波动，更缺少多中心
15、的回顾性及前瞻性试验来比较不同治疗模式的疗效,无法明确一种规范且通用的治疗模式。NCCN指南推荐采用包括1.NG-IUS和孕激素在内的激素类药物，而欧洲Esgo-ESTRO-ESP指南则建议，可在孕激素治疗前先进行宫腔镜病灶切除。2.1 口服孕激素高分化EEC为雌激素依赖性的子宫内膜癌，表现为广泛的ER/PR阳性,采用孕激素治疗可以有效抑制肿瘤生长,同时也可以降低体内雌激素水平。大剂量孕激素是目前应用最广、研究最多的保留生育功能治疗方案。常用方法为,口服MPA250500mgd或MA160-320mgdo该治疗方案的特点是缓解率很高，但缓解后复发率也很高，且不良反应相对较多。大剂量口服孕激素的
16、不良反应较重，可能会导致恶心、呕吐、乳房胀痛和情绪抑郁等，长期口服则会出现体重增加，肝脏功能损害，凝血功能异常等，从而降低了患者的依从性。还可进一步加剧年轻EEC患者肥胖和多囊卵巢综合征症状，增加妊娠及维持健康妊娠的困难程度。北京协和医院的早期研究支持大剂量孕激素可逆转G1.级、IA期无基层浸润的子宫内膜癌病灶。该研究回顾性纳入53例渴望生育的患者，给予口服醋酸甲羟孕酮（250500mg/d）或甲地孕酮（160480mg/d)至少6个月。39例(74%)在324个月后获得完全缓解，5年无复发生存率为71%o在33例仍有妊娠意愿的患者中，17例(52%)成功妊娠。值得注意的是,肥胖患者(BMI3
17、0)的完全缓解率和妊娠率均显著低于非肥胖者(33%vs.85%zP=0.001;P=0.042)。因此，对于BM1.过大的患者应探索其他保留生育功能的方法。2.2 1.NG-IUS1.NG-IUS在子宫内膜局部发挥抗雌激素作用，可有效避免长期口服大剂量孕激素的不良反应。单独应用1.NG-IUS与口服孕激素的疗效相似，复发率有所降低，但妊娠成功率偏低。一项荟萃分析纳入28项研究的1038例患者，单独口服孕激素的患者中妊娠率为34%(95%CI30%38%),活产率为20%;而单独放置1.NG-IUS的患者妊娠率仅为18%(95%C1.7%37%),活产率仅为14%;1.NG-IUS与孕激素的联合
18、治疗有更好的治疗效果，妊娠率为40%(95%CI20%63%),活产率为35%。2.3 其他激素类药物(GnRH-a及芳香化酶抑制剂)北京协和医院的临床数据证实GnRH-a单药或者联合治疗，能够很好地弥补大剂量孕激素的不足，是EEC保留生育功能的有效治疗方式。GnRH-a的联合治疗可在孕激素治疗失败的人群中产生较好的临床疗效。一项回顾性研究收集2012年1月至2020年12月孕激素治疗失败的子宫内膜癌患者40例，采用GnRH-a联合1.NG-IUS(G1.I组：GnRH-a每4周皮下注射1次，持续置入1.NG-IUS)或GnRH-a联合芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitor,AI
19、)(GAI组:GnRH-a每4周皮下注射1次，来曲嗖2.5mg）。每34个月通过宫腔镜和刮宫术进行组织学评估。研究发现,G1.I组和GAI组的CR率分别为93%和92%,达CR的中位时间为5个月。42%的患者妊娠，活产率达27%。GnRH-a联合治疗在肥胖子宫内膜癌患者保留生育功能中，较孕激素展现了更为理想的治疗效果。笔者在2019年首次在6例患者中进行了前瞻性试验，患者BMI351.4oGnRH-a+AI（2.5mg每日1次）联合治疗的CR率可达100%,用时36个月，在接下来4年的随访中，无一例复发。妊娠率和活产率分别为50.0%和75.0%,中位妊娠时间为2.4年。更为重要的是这些患者在
20、治疗期间没有观察到体重增加。尽管这项研究中纳入的患者数量较少，但考虑到伴肥胖的EEC患者保留生育功能的治疗结果通常较差，这一数据仍然为这类型患者提供了一个较好的治疗选择。后续进行的多项回顾性队列研究发现，GnRH-a在肥胖患者中的疗效要优于孕激素，并且GnRH-a联合1.NG-IUS疗效显著优于单纯GnRH-a或单用孕激素。2.4 宫腔镜切除术Mazzon等首先描述了保留生育功能的宫腔镜手术，包括肿瘤病灶切除（步骤1）、病灶邻近的子宫内膜切除（病灶外45mm）（步骤2）和病灶下层子宫肌层切除（34mm）（步骤3）。一旦病理报告证实为G1级EEC且无肌层浸润，则给予保守治疗。宫腔镜手术联合孕激素
21、治疗有很好的反应率和活产率。宫腔镜手术联合孕激素治疗似乎可增加单一孕激素治疗的疗效。一项荟萃分析比较了宫腔镜与孕激素联合使用对比单一孕激素治疗的疗效，与单独口服孕激素相比，联合治疗的完全缓解率(98.06%vs.77.20%,P0.0001)和活产率更高(52.57%vs.33.38%,P=0.0944),复发率更低(4.79%vs.32.17%zP=0.0004);而相比于单独使用1.NG-IUS,联合治疗在完全缓解率(98.06%vs.94.24%,P=0.4098)和复发率(4.79%vs.3.90%,P=0.8561)无显著差异,但活产率更高(52.57%vs.18.1%zP0.000
22、1)。另一项荟萃分析纳入2010年1月至2020年1月38项研究的661例患者，中位随访时间为47.92个月，研究发现，宫腔镜联合治疗组较单纯口服孕激素或放置1.NG-IUS组的完全缓解率更高(90%vs.77.7%,71.3%,P=0.02),完全缓解时间更长(P=0.04),妊娠率较高(34.5%vs.27.6%,18.4%,P=0.002)。尽管宫腔镜联合孕激素治疗显示出较好的疗效，但现有的临床证据还不足以支持宫腔镜手术加激素治疗作为临床常规。宫腔镜手术保留生育功能治疗的一个重要问题是，该侵入性操作导致的子宫内膜基底层的破坏、宫内粘连和纤维化是否对胚胎植入产生不利影响。虽然上述研究中联合
23、治疗的妊娠率和活产率较为理想，但几项研究发现宫腔镜手术可能会影响产科结局，因为子宫内膜的机械性损伤导致了Asherman综合征,并增加了胎盘附着的风险。2.5 二甲双服及减重和生活方式改变青年EEC患者中肥胖、胰岛素抵抗和糖代谢异常的发生率很高。肥胖还与保留生育功能治疗后疾病消退失败、疾病消退所需治疗周期较长以及疾病复发相关。BMI25与孕激素治疗失败的风险显著相关(OR=3.00,95%CI1.35-6.66;P=0.007）,是复发的独立危险因素（OR=2.14,95%C11.064.31;P=0.033）o止匕外，肥胖影响保留生育功能治疗患者的妊娠率。基于这些研究，减轻体重、改善生活方式
24、、纠正和改善胰岛素抵抗及糖代谢异常将是EEC保留生育功能治疗的有效新策略。二甲双服用于EEC保留生育功能治疗的主要作用包括改善患者的胰岛素抵抗、糖代谢异常、控制体重，缓解年轻患者因肥胖或多囊卵巢综合征（PCOS）导致的不孕不育症状，还具有直接抑制恶性肿瘤生长，提高治疗效果，防止缓解后复发的作用。2016年公布了期临床试验（UMIN000002210）的结果。2009年7月至2012年12月期间纳入19例Ee患者，口服MPA（400mgd）和二甲双服（750mgd起始，每周递增750mg,至2250mgd）,治疗持续2436周，二甲双服直到妊娠停药，发现13例（68.4%应用药6个月时完全缓解，
25、2例（10.5%）复发，在口服二甲双服期间均无严重的并发症。在2019年公布了该研究的长期随访结果，共纳入21例EC患者，采用了相同的服药策略,95.2%的患者在18个月内达到完全缓解，中位随访57个月，复发率13.1%z5年无进展生存（PFS）率达到84.8%,提示MPA联合二甲双服有较好的治疗效果。值得注意的是，研究中MPA口服剂量与指南推荐的大致相当，但二甲双服每日的口服剂量远远高于临床治疗糖尿病的常规剂量。如采用这一治疗策略，中国患者应该采用的二甲双服最佳剂量值得摸索。3长期管理3.1 随访绝大部分指南推荐治疗期间需进行严密随访，随访内容包括：妇科检查、经阴道超声、CA125和诊断性刮
26、宫。其中CA125的检测可以帮助发现子宫内膜癌卵巢转移，阴道超声可以协助判断子宫肌层浸润深度，更为重要的是每36个月进行1次分段诊刮或子宫内膜的活检评估。关于EEC保留生育功能治疗的时间尚无一致性标准。综合文献报道，口服孕激素10周后开始对子宫内膜产生影响，达完全缓解（CR）的中位时间为4.56.3个月；1.NG-IUS中位缓解时间为5.09.8个月；二甲双服联合孕激素治疗的中位缓解时间为5.9个月；宫腔镜手术联合孕激素治疗的中位缓解时间为6.7个月。NCCN指南建议若子宫内膜癌持续存在612个月，则推荐行全子宫+双附件切除+手术分期。治疗的应答率随着治疗时间的延长而有所提高，治疗3、6、12
27、、18和24个月后的CR率分别为30.4%、72.4%、78.0%、80.0%和81.4%z在治疗1218个月时达到平台期。Cho等报道72.5%的患者在延长孕激素治疗后才出现CR,中位时间为17.3个月（12.191.7个月）。因此，EEC保留生育功能治疗的期限仍需结合患者生育愿望的迫切性、子宫内膜对药物治疗反应的渐进性、以及对保守治疗安全性的评估等因素慎重决策。3.2 促进生育许多年轻EEC患者常合并有肥胖、胰岛素代谢异常和PCOS等疾病，从而影响患者的生育功能。实施EEC保留生育功能治疗达到CR的患者虽然子宫内膜病变得到了逆转,但多数患者的病因持续存在，致使肿瘤有较高的复发率，需要在短时
28、间内完成妊娠。在这部分患者中施行辅助生殖技术(assistedreproductivetechno1.ogy,ART)成为生殖医生有限考虑的促进生育的手段。与尝试自然受孕相比ART的妊娠率和活产率更高39.5%75.3%vs.15%39.3%)。我院回顾1996年6月至2010年1月51例I期子宫内膜癌保留生育功能患者的妊娠结局时发现，接受体外受精-胚胎移植(IVF-ET)、促排卵和未接受治疗患者的妊娠率分别为100%、37.5%和27.3%(P0.01)。ART不影响患者的肿瘤结局。一项病例对照研究分析了采用氯米芬和促性腺激素进行ART与未行ART患者的肿瘤结局。相比于对照组,ART并未增加
29、肿瘤发生的风险(RR=1.18,95%CI0.572.44)然而，与普通人群相比,该风险增加(RR=2.99,95%Q1.535.86)o诱导排卵与疾病复发风险增加无关，后续妊娠也不会恶化肿瘤预后。这可能是由于ART可以增加EEC保留生育功能治疗患者的妊娠率，妊娠期间体内高水平的孕激素对患者有长时间保护作用。此外，有作者提出更加安全的诱导排卵方式，即芳香酶抑制剂结合控制性卵巢刺激或可抑制子宫内膜癌患者在保留生育治疗后采集卵子时血液雌激素增加的程度。3.3 子宫内膜癌保留生育功能治疗复发后是否还能够继续保留生育功能对于完全缓解复发后希望继续保留生育功能的患者，可在患者知情同意后考虑再次激素治疗。
30、必须要强调的是，这并非规范的治疗方式，需严密监测随访，在患者疾病长期维持或进展或完成生育后需尽快进行根治性手术。北京协和医院临床研究数据支持若患者有强烈保留生育功能的愿望，子宫内膜癌保留生育功能复发后的患者，可再次进行保守治疗。研究回顾2003年1月至2018年4月在我院就诊的保守治疗后复发的IA期子宫内膜癌患者。41例患者中，26例再次接受保守治疗，23例有可评价的疗效。尽管重复治疗的完全缓解率(82.6%)显著低于初次保留生育功能治疗的完全缓解率(94.7%,P=0.053),但仍有19例患者达CR,3例妊娠分娩成功，并且复发后根治性手术以及保守治疗患者的总生存率无显著差异。在另一项扩大规
31、模的研究中可见到更好的妊娠成功率以及多线治疗的CR率，98例复发患者中有80例选择再次保守治疗，88.6%的患者达CR,26.5%妊娠，14.3%成功分娩。此外，在第3轮保守治疗中，仍有70%的患者可达CRo3.4 完成生育后的治疗子宫内膜癌保留生育功能治疗不是子宫内膜癌患者的标准治疗方式，患者需要面临疾病复发，进展，甚至影响生命的风险。因此，多数指南推荐在完成生育后，患者需进行子宫内膜癌根治术。对于卵巢无肿瘤转移的年轻未绝经患者，保留卵巢是一个合理且安全的选择。一项基于人群的大型数据库研究收集了19832012年诊断为I期I型子宫内膜癌患者86005例，探究年龄小于50岁的I期I型子宫内膜癌患者行保留卵巢根治术的生存结局。在9110例G1级患者中，保留卵巢和卵巢切除术患者的病因特异性生存率相似(20年98.9%vs.97.7%,P=0.31),而保留卵巢患者的总生存率显著高于卵巢切除术患者(88.8%vs.82.0%zP=0.011)o在多变量分析中，保留卵巢仍然是改善总生存率的独立预后因素(校正OR0.73z95%CI0.540.98zP=0.036),并且与卵巢切除术相比，心血管疾病导致的累积死亡风险显著减低(20年2.3%vs.3.7%,校正OR=O.40,95%CI0.170.91zP=0.029)o(参考文献略)
