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1、2023孤独症谱系障碍共患强迫症的研究进展（全文）摘要孤独症谱系障碍（ASD）是一组神经发育障碍性疾病，以社会交流、交往缺陷以及刻板重复性行为、兴趣和活动及感知觉异常为特征。强迫症是ASD常见的共患精神疾病之一,精准识别ASD的强迫症状和ASD共患强迫症的情况，尽早干预，有利于患儿的预后。然而，对于ASD共患强迫症的现象国内研究较少，现综合国外以往研究，对于ASD共患强迫症的流行病学、病因与神经机制研究、临床特征、评估诊断、干预和治疗方面的研究进展进行综述，从而早期识别共患强迫症表现，早期治疗改善患儿的预后。关键词孤独症谱系障碍；强迫症；刻板重复行为；干预孤独症谱系障碍（autismspect
2、rumdisorderzASD溟一种儿童早期起病，以社交及交流障碍和行为刻板两大核心症状为主要表现的神经发育障碍性疾病11近年来流行病学数据显示，ASD患病呈现上升趋势，2020年美国疾病控制与预防中心报道ASD患病率上升至1/5420强迫症（OCD）是周期性持续的想法、意象和冲动,个体感觉到为了回应一种严格的规则，或为了达到一种完成感而被迫冲动行事，这些冲动具有侵扰性且不受欢迎（unwanted）,通常与焦虑相联系，是ASD儿童和青少年时期神经精神障碍之一。OCD是一种高度流行的慢性疾病，与全球范围内的严重残疾有关，但是儿童可能很难识别或描述强迫症状，因此得不到充分的诊断和治疗30OCD是A
3、SD常见的共患精神疾病之一,并且临床上ASD的刻板重复行为(RRBs)容易与OCD患儿的强迫症状相混淆。现通过对ASD共患OCD的相关文献进行综述，以提高临床医师对ASD患儿中OCD的认识，从而早期识别ASD共患OCD的临床表现，早期治疗，以改善患儿的预后。1.ASD共患OCD的流行病学70%的ASD有其他精神共患病4,在社区调查中，共患OCD的患病率达到6.2%37.0%5-6o最新社区调查研究显示，ASD共患OCD的比例甚至高达39%70Meier等8研究表明,OCD患者患ASD的风险是普通人群的13倍，且首次诊断为ASD的患者之后被诊断为OCD的风险增加了2倍，而被诊断为OCD的患者在之
4、后的生活中被诊断为ASD的风险增加了近4倍。在高功能ASD患者中,OCD则成为最常见的精神共患疾病类型9o国外学者对英国4-17岁样本调查显示，25%患有OCD的青少年被诊断为ASD,5%的ASD患者被诊断为OCD,患有ASD的年轻人同时诊断为OCD的比例(5%)远低于预期10Jo而国内则尚未见ASD共患OCD患儿的文献报道。因此，在常规的临床实践中，ASD共患OCD的患病率可能被忽略或低估,因为ASD相关的问题掩盖了OCD的症状，或者OCD的症状被视为ASD本身的一部分。这便强调了国内临床医师需对患有ASD患者的强迫症状保持警惕。2、ASD共患OCD的病因与神经机制研究ASD共患OCD的高频
5、率可能受到遗传风险、相似的症状、共同的病理生理机制以及重叠的诊断标准等多方面影响4,110OCD的一些神经生物学改变，如海马、背内侧前额叶皮质和岛盖区体积缩小，这与其他精神疾病是相同的3oAmeis等12发现大脑半球间回路中断，即月并版体部分各向异性改变，是ASD和OCD的共同特征。跨诊断神经成像研究的证据显示，ASD共患OCD和ASD共患注意缺陷多动障碍(attentiondeficithyperactivitydisorder,ADHD)可能均存在功能失调的大脑网络，如高中枢区域(regionsofhighhubness)1.1.z13o2.1 额叶-纹状体系统的相似性为了研究这些症状特征
6、共同的神经机制，Car1.isi等13对62项基于体素的形态学(voxe1.-basedmorphometry,VBM)和26项功能磁共振成像(functiona1.magneticresonanceimaging,FMRI)的抑制性对照研究进行Meta分析,比较ASD和OCD患者的灰质体积(greymattervo1.ume,GMV)和激活异常；结果显示2种疾病均表现为延髓头端/背内侧前额叶皮质(包括前扣带回)功能和结构减退；紊乱-分化机制(disorder-differentia1.mechanisms)似乎驱动ASD和OCD抑制控制异常的重叠表型。在之后的研究中又发现了在神经功能方面,A
7、SD和OCD患者在决策过程中，均出现了背外侧/下额叶激活不足以及在外侧下部/眶前皮质和腹侧纹状体的激活不足141.强迫性和冲动性是ASD和OCD中观察到的交叉障碍特征，与额叶-纹状体谷氨酸能信号的异常密切相关150ASD和OCD都表现出额叶-纹状体功能受损，在谷氨酸参与方面存在重叠的状况，前扣带回皮质中的谷氨酸浓度似乎与强迫行为的严重程度有关161.对ASD和OCD的直接比较揭示了额叶-纹状体区域在奖励/决策过程中的共同功能变化17,这可能与谷氨酸能信号的改变有关181.研究者们已经确定了一些候选基因，提示谷氨酸能通路在ASD和OCD中起作用。如编码谷氨酸转运蛋白的S1.C1.A1.被认为是A
8、SD和OCD的有力候选基因19-200通过分析皮质基因表达数据，人们发现皮质谷氨酸能神经元的多效性风险基因通过第2-6层富集,进一步支持谷氨酸受体信号在ASD和OCD等不同神经精神疾病发病机制中的共同作用21Jo与此同时，针对谷氨酸神经传递的药物，如美金刚,在治疗ASD与OCD患者时表现出良好效果22o2.2 5-羟色胺(5-HT)的紊乱5-HT水平升高存在于儿童ASD和OCD患者的报道中，5-HT1B受体与这2种疾病中出现的重复行为有关，与其相应的5-HT1B受体激动剂被认为可以介导OCD和ASD的前脉冲抑制缺陷和重复行为231.5-HT在调节情绪、认知和奖励中起着至关重要的作用，5-HT转
9、运体(serotonintransporterzSERT)5-HT信号的关键调节因子，负责从突触间隙重新摄取5-HT,对5-HT的清除起着严格的调节作用，也是抗抑郁药和精神刺激剂的主要靶点24o在ASD和OCD的受试者中已经发现了人类SERT编码变体，这些变异会影响转运体磷酸化、细胞表面运输和构象动力学25o值得注意的是，当使用色氨酸消耗5-HT水平时,ASD症状恶化2602.3 共同遗传发病机制针对ASD和OCD的共同遗传发病机制，1.iu等27综合分析后提出了8个ASD和OCD的共同发病基因，即CDH2、ADCY8、APOExTSP0、TOR1.AxO1.IG2、DISP1.和SETDIA
10、。其次，父母年龄也是ASD和OCD发病的危险因素。Janecka等28对丹麦1980年至2007年出生的所有独生子女的调查显示,父母中任何一方的年龄越高越可能影响生殖细胞和生殖系统患ASD和OCD的风险也越高。父母年龄带来的风险可能通过不同的机制介导，既有遗传的，也有非遗传的。父母的年龄差距、生育时的年龄较小（19岁以下父母）或过高（父亲年龄45岁以上1育JS亍为和家庭教育环境,这些影响因素均会对儿童的发展产生不利影响；并且后代中约75%从头突变是父系起源的，精原细胞和卵母细胞中的复制事件发生率不同，父母年龄的增加，尤其是父亲年龄的增加，则会增加子女患ASD和其他神经精神障碍的风险28-301
11、.此外，家族效应在其中发挥一定的作用，一项以中国台湾地区全体人口样本量的研究表明QCD具有家族性和高度遗传性QCD患者的一级亲属,即父母、子女、兄弟姐妹和双胞胎均显示出罹患OCD、ADHD和ASD的可能性增加31O当ASD儿童的家庭成员表现出较高的OCD患病率和/或更明显的OCD特征，共同的家族效应可能导致ASD和OCD的共病503、ASD共患OCD的临床特征3.1 ASD共患OCD临床症状ASD和OCD之间存在症状重叠，强迫行为中的洗手、检查、摆放玩具、强迫计数和重复行为，有时似乎类似于ASD典型的受限、重复、刻板的行为、兴趣和活动模式很难区分开3z320患儿对于改变的抵触、例行公事或仪式的
12、固执均可能出现在这2个疾病中330OCD患者ASD症状普遍存在，ASD症状随着OCD严重程度的增加而增加34o此外，国外研究人员对共患症状的临床研究表明，ASD共患OCD患者囤积症状的发生率较单一疾病OCD患者的发生率更高,超过40%的人经历过与囤积相关的痛苦和损害，15%30%的儿童经历了极端严重的囤积行为,并且在父母的问卷报告中也证明了这一点35-370针对成人研究显示，与仅患有OCD的患者相比，ASD共患OCD患者强迫症状的严重程度更高7Jo且国外有学者提出，ASD共患OCD的青少年表现出更大的功能损害和更多烦躁失眠症状10,较之仅患有OCD的青少年，更有可能共患精神障碍疾病（如社交恐惧
13、症、ADHD和分离焦虑症）35,38,以及更高程度的家庭顺应391.家庭顺应是指家庭成员对自己的行为进行更高程度的调整，来帮助患有精神心理障碍的亲属减轻痛苦。虽本意是好的,但家庭1期Z与更严重的症状、更低的功能和更差的治疗结果有关400ASD和OCD这2种障碍之间的行为特征重叠给诊断带来了许多挑战。ASD共患OCD的儿童可能对他们的ASD症状表现出较低的潜在洞察力7z事实上，在临床实践中，人们常常将OCD症状如重复行为和语言等误解为是ASD的特征。正确区分这2种情况是至关重要的，一方面，并不是每例表现出这些症状的ASD患者都应被认为是OCD患者;而另一方面小可表现出强迫症状的ASD患者都应该评
14、估是否有OCD。3.2 ASD与OCD在RRBS上的差异RRBS是这2种疾病的核心症状之-,被认为与认知控制障碍有关。Gooskens等41表明，患有ASD和OCD的儿童在认知控制方面无差异。RRBs表现有3个共同特征：行为表现的高重复频率；行为或能力的刻板形式；以及行为不恰当或额外；例如，反复检查煤气是否关闭，坚持打开窗帘，将装饰品放置于固定位置，始终播放同一音乐等33o国外相关研究认为，RRBs与OCD的严重程度呈正相关42,既往研究发现,ASD共患OCD的患者更有可能表现出RRBs和感觉运动行为38oASD较高水平的RRBS(如洗涤、排列和安排)也显示出与OCD的相似之处43,这些症状均
15、使得2个疾病鉴别诊断复杂化。尽管Akkermans等17应用交叉无序(cross-disorder)的方法来检查ASD和OCD的重复行为是否有共同的神经基础时,没有检测到诊断特异性差异没有证据表明ASD和OCD的重复行为存在明显的神经相关性。这个实验证实了Naaijen等15研究中，代表ASD和OCD症状的2个独立症状群之间几乎没有关系，但是后者的研究结果也表明仪式和强迫行为是ASD现象学的重要症状440ASD患者的RRBs调节表现出与0CD、焦虑症相似的模式45,焦虑是ASD和OCD的RRBs的一个核心作用因素。虽然坚持相同的行为和限制兴趣可能有助于减轻ASD患者现有的焦虑，但如果禁止个人从
16、事这些行为，这些行为也可能是焦虑的来源。在这种情况下，这些行为产生了与OCD中的RRBs相似的效果，在OCD中，个人不能通过参与强迫行为来缓解OCD所带来的压力460临床上区分ASD的刻板行为和OCD特有的重复行为的关键是：ASD只有平静、感觉寻求和自我和谐的行为，即一个人在做这些事情的时候会使自己感觉良好，而不会产生冲突或负面判断，这些事情甚至可以成为快乐的源泉，内在地激励和强化自身33,行为可以作为积极的强化。而在OCD中，RRBs是为了减少焦虑，被认为具有侵扰性的且不受欢迎,通常会导致高度的焦虑或痛苦,使人虚弱381.4、ASD共患OCD的评估诊断早期国外的一项实验中，运用了改良的ASD
17、儿童Ya1.e-Brown强迫量表(chi1.dren,sYa1.e-Brownobsessivecompu1.sivesca1.eforchi1.drenwithautismspectrumdisorder,CYBOCS-ASD)对受试者进行了测试470该量表包括一个症状检查量表(有无行为表现)和5个严重程度量表(花费时间、干预、痛苦、抵抗和控制)，并且已被证明是评估ASD青少年重复行为的可靠工具47-480然而，现阶段临床研究较少使用ASD共患OCD的诊断和分级量表，而多是分别对ASD和OCD根据精神障碍诊断与统计手册第五版(DSM-5)(49进行诊断后评估。部分国外临床研究人员使用孤独症
18、谱系量表(autism-spectrumquotient,AQ)、儿童孤独症评定量表(Chi1.dhOOdautismratingsca1.e,CARS)、孤独症儿童行为量表(autismbehaviorCheCk1.iSt,ABC)等量表来测量ASD的特征，根据OCD症状的有无来使用耶鲁布朗强迫量表(YaIe-BroWnobsessive-compu1.sivesca1.e,Y-BOCS)及其儿童版，使用布朗信念评估量表(brownassessmentofbe1.iefssca1.e,BABS)来评估OCD患者的自知力水平500也存在采用儿童情感障碍与精神分裂症定式检查问卷终生版(K-SAD
19、S-P1.)诊断OCD及其伴发合并症的研究34o鉴于ASD所表现出的言语交流障碍，评估诊断过程的信息收集依赖于父母、老师或其他照顾者。为此儿童OCD影响量表彖长报告版(Chi1.dOCDimpactSCaIe:ParentrePOrt,COIS-P)一定程度上解决了这种需求39,但是评估过程中也需要考虑父母等监护人所提供信息的准确性。此外，儿童总体评估量表(Chi1.dg1.oba1.assessmentSCa1.e,CGAS)被用来评定ASD共患OCD患者的心理社会功能10,孤独症访谈量表修订版(autismdiagnosticinterview-revised,ADI-R)和重复行为量表修
20、订版(repetitivebehaviOrSCaIe-revised,RBS-R)等量表则用来评估患者的重复行为46o鉴于这2种疾病之间的重叠，上述这些评估工具可能不完全适合共患病的人群，所以迫切需要制定出信效度较高、能被国内外广泛采纳的评定量表,来有效评定并解决ASD共患OCD所带来的问题，为患者的下一步治疗提供指导。5、ASD共患OCD的干预和治疗认知行为疗法(COgnitiVebehaviora1.therapy,CBT)包括心理教育、刺激层次、认知和行为技能训练以及暴露与反应预防(exp。SUreandresponsepreventionzERP)43oCBT和选择性5-HT再摄取抑制
21、剂(Se1.eetiVeserotoninreuptakeinhibitor,SSRIs)是OCD的一线治疗方法3,并且在ASD共患OCD患者的治疗方面也显示出良好的治疗效果。5.1 CBTNakagaWa等36研究了患有和不患有ASD的OCD患者接受CBT治疗的长期结果。随访时的Ya1.e-Brown强迫量表总分显示2组患者的症状严重程度均有所降低，表明CBT对两组患者均有治疗效果，证明了即使是ASD共患OCD的成年人也能从CBT中受益。之后F1.ygare等51对于CBT方案进行了改编，对19例患有ASD和OCD的成年人进行了改编的CBT方案，该方案包括20个疗程，重点是暴露与反应预防治疗
22、后症状显著降低,并在随访时持续改善。暴露与反应预防对于缓解ASD共患OCD患者缺乏运动性语言，仅存在模仿言语症状的有效性也在早前的报道中被证实520此外，另一项改良CBT方案在延长治疗疗程(即超过标准的14个疗程犯勺情况下,ASD共患OCD患者的强迫症状显著减少53Jo基于功能的CBT(function-basedCBT,FB-CBT)是一种新的治疗方法，结合了CBT原则和应用行为分析(叩PIiedbehaviorana1.ysiszABA),以确定OCD的行为功能，并加强替代性的、适应性的行为模式54oVause等43在随机对照试验中证明了FB-CBT疗法在减少强迫行为和提高生活质量方面的良
23、好效果。认知行为疗法对于不同认知和语言功能患儿的有效性亟待进一步研究确认。5.2 精神药物治疗选择性SSR1.S在ASD共患OCD的疗效已被初步评估。Reddihough等55对患有ASD且在儿童耶鲁-布朗强迫量表(CYBOCS-PDD)上总分在6分或更高的儿童和青少年试验中得出，服用小剂量氟西汀的儿童和青少年在16周时的强迫行为得分显著降低。ASD共患OCD的患者药物使用率很高，68%的人服用抗抑郁药，35%的人服用抗精神病药物，27%的人服用镇静剂56o值得注意的是，ASD共患OCD的存在使得治疗反应可能会被削弱，致使这些青少年心理社会功能较差、治疗时间更长、服用药物更多、治疗效果下降10
24、,且6个月长期治疗效益差35o5.3 家庭干预父母的行为干预在许多儿童精神疾病的治疗过程中起重要的作用。父母的参与有助于解决患儿的家庭J顺应问题，也有助于将父母培训为共同治疗师，父母通过担任共同治疗师来获得信心，这样他们就可以在治疗期间和治疗结束后更好地继续干预自己的孩子57o减少家庭顺应是一个关键的治疗目标。参与过多的家庭顺应会导致生活质量和人际关系的下降，照顾者负担的增加，以及更多的家庭顺应和更糟糕的治疗结果；目前的干预措施都在强调逐步减少家庭顺应，以此作为提高儿童独立应对能力的途径，而未来需要进一步的研究，那就是应该为父母提供什么样的指导，以适应他们孩子的RRBs40o6、小结和展望本文
25、综述了ASD共患OCD3种可能存在的病因和神经机制，对于临床特征以及两者在RRBs上的异同作出鉴别描述，另外对常规的干预治疗方法和评估诊断等方面作了介绍，但未详细区分患儿男女性别和年龄因素，而年龄的差异可能导致了结果的差异，特别是对于OCD,儿童和成人之间的发现差异可能很大，且晚发性OCD可能会带来不同的病因和症状，带来新的困难和挑战。ASD和OCD行为表现的相似性以及ASD共患OCD的存在，给临床医师的诊断带来了挑战。ASD共患OCD的早期识别、早期诊断和早期治疗对于疾病的预后至关重要。国外已将研究重心逐步转向了ASD共患OCD的情况而国内则关注较少。未来需要加强国内临床医师的认识,调查ASD共患OCD在国内的流行病学结合神经影像学知识深入探究ASD共患OCD的潜在神经病理学机制，制定或引入统一的临床诊断评定标准来专门针对ASD共患OCD患者作出识别诊断，促进不同年龄段患者的相关研究。未来还需要加强临床医师对ASD共患OCD患者干预治疗策略的关注，不光集中在横向比较,纵向病例对照研究可能对于获得ASD共患OCD治疗的循证医学证据至关重要。
