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1、2023全谷物和肿瘤防治的研究进展（全文）摘要:肿瘤是仅次于心血管疾病的第二大死亡原因。肿瘤的诱因与多种因素相关,包括遗传因素、环境因素、精神心理因素和饮食因素等,其中饮食因素对肿瘤的影响一直是关注的热点。全谷物保留了胚乳、胚芽和萩皮,是膳食纤维、B族维生素、矿物质等营养成分的良好来源。流行病学研究表明,经常食用以全谷物及其制品为基础的食物可以降低患结直肠癌、乳腺癌、食管癌等疾病的风险,这种健康优势很大程度上与全谷物中存在的膳食纤维、多酚、活，性肽等天然功能成分有关。全谷物中的活性成分通过促进胃肠道蠕动、保护肠道健康,降低炎症水平、增强免疫能力,减少肥胖风险、改善胰岛素抵抗,以及诱导肿瘤细胞周
2、期阻滞、促进肿瘤细胞凋亡等多种途径来实现肿瘤防治作用。本文总结了全谷物防治肿瘤的流行病学证据,以及膳食纤维、活性肽、酚类对肿瘤的预防和治疗效果,并对其潜在机制进行了阐述,旨在为提高全谷物在膳食中的摄入及全谷物防治肿瘤提供科学依据。肿瘤是一种全球性疾病,严重危害人体健康。肿瘤发病机制复杂,除环境因素和遗传因素外,饮食因素对肿瘤发展的影响一直是研究关注的重点。根据世界卫生组织的数据,1/3的肿瘤相关死亡是由于不良的饮食习惯造成的,因此,从膳食层次进行干预已逐渐成为预防和辅助治疗肿瘤的重要途径1.o全谷物是构成我们日常饮食基础的膳食营养的主要来源,可以满足对大多数重要营养素的需求,如蛋白质、矿物质、
3、维生素等2。除具有丰富的营养价值外,全谷物中的膳食纤维、多酚、活性肽、-葡聚糖等多种功能活性因子,在解决机体免疫降低、氧化应激、菌群失衡等导致肿瘤发生和发展的诱因,以及降低肿瘤风险方面发挥着关键作用3。本文对全谷物及其活性成分预防和治疗肿瘤的研究证据,及其潜在机制进行了综述。1、全谷物预防和治疗肿瘤的研究进展世界癌症研究基金会指出,饮食习惯对肿瘤的预防和治疗有重要作用4。谷物在人们日常饮食中占比很大,对人体健康产生直接影响o美国谷物化学师协会(AmeriCanAssociationofCerea1.ChemistsInternationa1.,AACCI)T1999年提出了关于全谷物的国际定义
4、,其中规定：全谷物应包括完整、碾碎、破裂或压片的颖果,基本的组成包括淀粉质胚乳、胚与秋皮,各组分的相对比例与完整颖果一样5。尽管全世界对全谷物的定义各不相同,但其核心要义是包括种皮、胚孚脂胚在内,而精制谷物缺少3个关键部分中的1个或2个,只剩下胚乳,这导致谷物中约1/4的蛋白质和1/2的营养活性物质损失。减少精加工以最大程度地保留谷物的天然活性成分，可能对疾病预防和治疗具有积极作用。全谷物对人体健康的益处主要体现在预防2型糖尿病、改善高血脂、抗肿瘤等方面。流行病学研究表明,经常食用以全谷物及其制品为基础的食物可以降低肿瘤的风险,尤其是乳腺癌和消化道肿瘤,见表Ie表I全谷物f防肿期的流行病学研究
5、HitW0W-2OMMIHXJHftWfr!HMtwW112149KPSttIX:.(111.jT-，与者.1742例CHC)女性无关:翰制芥物FCRC风险无关C全行物。！;酢相关肿的队”研究(31个谷物10制制谷朝。IE胖相关的肿看风口无关：令谷物、例。苻.565例为。肥肝和)食品JuMwe.9fis”的北糠风口M乂“关于令谷物横人*和沂化盍*修凤总的研究的芸革分析CHC网龄与牛谷物横人*例相关.悔人较高的令谷物(10CKCi7IO4iKk4ef(i4S9MI例与杆和UI1.I降I1.eCKC,胃后小食管够的风险；全份小“CRC19424MtfiH)的松松影府。样本I1.tKSa)例,女性,
6、欧洲.2010年以前、俺Mi1.1.整的研究存在M胃关联“纣对美国.英国和所掌的纳维N*(7S6000Z网)关于令芥知天食川70.个谷物的人总比广率降低22%.心管族(I1.)物提人娴风险的英落分析*死亡风FS降低23,W1.,KWRft2(W“1983-19年阿直大及美于仝芥物微人*与在智箴的病例财息令谷物潘里。食帝与网险8依相关12(10058例HS!和“80例IHef1.iih50Mft1Te*M)。1980-2015%阿8鹏(7%我倍研克相IWI队列研究)关于全芥金谷物Ia人M叼品收、格凤龄YMJraM1.关(13特撮人MM1.it峪K队研究的芸学分析t；CRC.nAIWta1.-10
7、6afIniR2SToebVt闪修衣达,减少HCT-116埴胞增殖35丁制盐对OU：MCT6细胞系的影响修饰Unt信号转导特舁性联因.说牛细胞再亡36注:CRC.co1.oecaJOBnrer结IM密3SHBGsexhomonrMbindingKhib1.1.1.in件激索结合球蛋门；IGFJnMiIinTik*(PmWIiIIMIor,腆岛索样生长因f：1(；FBP.iis*UIinTikuthIiUhJrhiI1.grt1.”1.ia1.ehatid1.ingiU1.3-kinM硝胎帙肌的3-0全谷物是膳食纤维的丰富来源,在预防和治疗肿瘤方面的重要性不容小觑。2019年,世界卫生组织已经将
8、膳食纤维认定为第七大营养素,推荐膳食纤维摄入量为2035gd,然而,中国居民的膳食纤维摄入量远未达标。2016年中国居民膳食纤维摄入白皮书显示,中国居民目前人均膳食纤维摄入量仅为1.1.gd,能达到推荐摄入量(25gd)的人群不足5%,推动全谷物食品消费在居民生活中的常态化迫在眉睫。3全谷物生物活性肽对肿瘤的防治作用生物活性肽是具有不同结构、对机体有健康益处的肽类化合物的总称,通常包含320个氨基酸残基。在亲本蛋白质序列中编码的肽大部分是无活性的,但可以通过酶或化学试剂将它们转化为活性形式。天然存在或经酶解、发酵等方式得到的生物活性肽表现出多种生物功能,如抗肿瘤、抗高血压、免疫调节、抗菌和抗氧
9、化等,对人体产生有益影响。蛋白质不仅是维持机体功能运转的三大营养素之一,而且是生物活性肽的重要来源。全谷物富含蛋白质,可以为机体提供丰富的生物活性肽,一般通过体外酶水解或发酵释放,并通过超滤或色谱等方式分离纯化。大量研究证据表明,全谷物生物活性肽在预防和治疗肿瘤方面起着重要作用,见表3o表3全谷物生物活性肽抗肿瘤的研究证据研究内容机制叁号声门色杂交k*Uh,bndcm)和优质正门K米(CM1.-502)门JK门水/闪F*达觥少.诱导细附Ji1.r38解物MHG2有抗增殖活性从谷子或皮中提取并纯化广书与过氧化物赭高度同源的击门诱导G1.jW停滞并引起找陀体静腴电位的丧失.导致39-KMBP-WM
10、CKC,KCRCf1.1.跑的Jie”依犊性网亡玉米皱门水解物(分不taJM.n*imM含半胱氨酸的天冬气酸蛋白水解物.已报道的生物活性肽可能通过多种机制发挥抗肿瘤活性,包括诱导细胞凋亡、阻断肿瘤生成、调节免疫系统和增强抗氧化能力等。细胞凋亡受到机体的严格控制,涉及由Caspase引导的依赖性级联反应,通过内部和外部凋亡两大途径调控,包括对促凋亡受体、p53蛋白、Be1.-2蛋白家族、BH3-on1.y蛋白、细胞凋亡抑制因子Qnhibitivefactor,IAP)和蛋白酶体抑制剂的活性调节3刀。Ortiz-MartinezM等38从白色杂交玉米(hybridCOrn)和优质蛋白玉米(CM1.
11、-502)的白蛋白水解物中分离的活性肽对人肝癌细胞HepG2有抗增殖活性,通过下调抗凋亡因子表达从而诱导细胞凋亡,并且ASgrOW-773QC50=8.9mg1.)比CM1.-502QC50=15.7mg1.)作用更显著。从谷子中提取并纯化的一种与过氧化物酶高度同源的谷子数皮蛋白(foxtai1.mi1.1.etbranprotein,FMBP),能通过诱导G1.期停滞并引起线粒体跨膜电位的丧失,导致CRC细胞的Caspase依赖性凋亡,从而抑制其生长39o除诱导肿瘤细胞凋亡外,活性肽与细胞增殖和存活或生物合成途径相关的细胞成分结合可能会调节肿瘤的生长速率40。此外,生物活性肽可以通过多种方式
12、作用于肿瘤细胞来刺激免疫监视,如增加肿瘤细胞表面肿瘤相关抗原的表达或呈递,或作为佐剂使肿瘤细胞发出信号刺激先天免疫应答,或增加肿瘤细胞被免疫效应物识别和杀死的易感性41。研究表明,玉米活性肽可通过诱导细胞S期停滞并导致HepG2细胞凋亡,还可通过增强宿主免疫系统功能有效抑制体内肝癌42。另外,谷物活性肽有显著的抗氧化能力以减轻氧化应激雒持细胞稳态。HuS等43从谷子中鉴定出2种肽住要是Eddqmdpmak和QNWDFCEAWEpcf）,可降低CaCo-2细胞中的活性氧水平,增强谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶活性,具有高抗炎、抗氧化和抗增殖特性。XuSW等44证明了木瓜蛋白酶水解高粱kafi
13、rin肽在HepG2细胞中的潜在抗氧化和抗肿瘤活性,结果表明,50mg1.和200mg1.的抗氧化肽Q3kDa）在72h后显著抑制HepG2细胞的生长,而对细胞活力没有任何负面影响。综上所述,全谷物生物活性肽具有很大的潜力,可作为促进健康的功能性成分或膳食补充剂来预防和治疗肿瘤,未来的研究需要对活性肽在胃肠道生理条件下的吸收机制这一方向来进行。4全谷物多酚对肿瘤的防治作用酚类化合物是植物的次生代谢产物,其特征是存在1个或多个带有1个或多个羟基的芳香环。总体分为酚酸和类黄酮两大类,以游离态和结合态（与细胞壁成分结合,如膳食纤维）2种形式存在。一些全谷物品种,如水稻、高粱和燕麦等是酚类化合物的良好
14、来源。谷物松皮和胚芽部分含有83%的总酚含量,精制过程中会造成酚类的损失,减少谷物精加工能最大程度地保留有益于机体的酚类活性成分。酚类化合物通过多种细胞途径来抑制细胞增殖,发挥抗肿瘤作用,如抗氧化、诱导细胞周期停滞、活化抑癌信号通路,以及提高免疫调节活性等。全谷物酚类提取物已被证实对肿瘤细胞有显著抑制增殖的作用,如CRC细胞SW48046.Caco-24刀、HT-29和肝癌细胞HepG248等。研究表明,谷物酚类提取物对肿瘤细胞发挥的细胞毒性作用与其总酚含量和抗氧化活性相关。小米数皮中的12种结合多酚提取物通过提高肿瘤细胞的活性氧水平促进其凋亡49。燕麦中的燕麦胺是一种独特的酚类生物碱,在体内
15、和体外实验中被确定为一种自由基清除剂,具有潜在的抗增殖特性。相比燕麦酚类提取物,水稻和高粱酚类提取物的抗增殖活性更显著,这可能与有色品种存在更多的酚类化合物有关50。高粱中存在的花青素衍生物3-脱氧花青素已被证明具有抗增殖潜力,紫色水稻的高自由基清除活性可能与含有较高含量的花青素-3-葡萄糖昔和芍药素-3-葡萄糖苗有关51。自噬AMPK信号通路和细胞周期PI3KAKTmTOR通路是调控肿瘤细胞生长、增殖、凋亡的重要信号通路。谷类多酚可以通过调节AK2/STAT3和PI3KAktmTOR信号通路来抑制CRC细胞的增殖52-53,小米多酚通过调节PI3KAktFoxO信号阻断脂质运输和代谢,破坏细
16、胞内的脂质代谢,从而引发肿瘤细胞自噬49,54。全谷物酚类提取物对肿瘤细胞的抗增殖作用主要表现为细胞凋亡活性的增加。目前对细胞凋亡诱导相关机制的研究集中在肿瘤抑制蛋白、促凋亡蛋白、抗凋亡蛋白和Caspase上。已有研究证明多酚可以激活细胞凋亡,如咖啡酸通过调节细胞Ca2+稳态诱导细胞死亡55,阿魏酸激活Caspase-3和CaSPaSe-956,芹菜素调节促凋亡蛋白（BaX和Caspase-3）和抗凋亡蛋白（Akt和Bad）的表达57-58,没食子酸通过激活内部和外部凋亡途径,以及下调Akt/mTOR存活信号级联反应诱导人食管鳞状癌细胞凋亡59。对水稻（红色）和高粱（黑色和棕色）酚类提取物诱导
17、细胞凋亡机制的研究发现,肿瘤抑制蛋白p53活性的增加可使肿瘤细胞周期停滞,促进促凋亡蛋白表达,从而启动Caspase-3和Caspase-7的级联效应,传递凋亡信号,导致细胞凋亡;除内源性凋亡外,外源性凋亡通过死亡受体途径激活Caspase-8执行细胞凋亡功能,潜在的机制如图1所示46。图1全谷物酚类化合物诱导细胞凋亡的潜在机制：Caspase,cysteiny1.aspai1.a1.eSPeCificpmtCinaSe.含半胱氨酸的天冬氨酸鱼白水解陶。5结论全谷物富含多种活性成分,包括膳食纤维、活性肽、酚类等,这些成分与降低肿瘤风险密切相关。现有研究证据表明,全谷物对预防恶性W瘤发生具有有益作用,但尚无明确定论,需要更多的临床试验和流行病学研究。尽管全谷物的膳食纤维、活，性肽、酚类等物质被证实与肿瘤干预、预防和治疗有关,但相关研究证明,各类活性成分相结合可能比单独的成分更有益于健康。因此,未来全谷物与肿瘤防治方面的研究可以围绕:增加全谷物摄入与肿瘤防控的长效关系;明确全谷物活性成分生物有效性的剂量-反应关系;单一/多种全谷物活性成分对肿瘤的独立影响以及成分之间相互作用对肿瘤的作用机制等领域展开和深入。
