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1、2023肝纤维化的无创诊断进展（全文）肝纤维化是个动态过程，合理治疗下其病程有可能逆转。世界卫生组织（WHO）乙型肝炎防治指南仍将肝穿刺活组织检查作为诊断肝纤维化的金标准，但肝穿由于高成本及其他不利因素很难广泛开展。目前各种无创肝纤维化诊断方法得到推广，包括血清生化学指标、影像学诊断方面的肝脏硬度值等，既有助于肝纤维化病情的分级和预后的判断，又有利于患者的诊疗，也会促进抗纤维化治疗手段的发展。在第九届华夏上海肝病论坛上海肝病高峰论坛暨肝衰竭及其并发症诊治进展论坛举办期间，首都医科大学附属北京友谊医院尤红教授分享了肝纤维化的无创诊断进展，总结了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）纤维化目前前沿的无创评
2、价方法、无创评价纤维化的转归和预后，以及2021EAS1.指南无创检测更新和2021BavenoVII门静脉高压共识更新中关于无创检测的内容，旨在帮助临床更好地开展肝纤维化的无创诊断。肝纤维化的无创指标包括两大部分，一是血清学指标和组合，包括简单临床指标及组合（APRI、FIB-4index.NAF1.DFibrosisScore.BARD）和复杂特异性指标及组合（E1.FxFibroTest、NIS4）；二是影像学指标，又包括瞬时成像技术（TE）、磁共振弹性成像技术（MRE）及影像联合血清学指标（FAST、()1、Fibrosis4(FIB-4)评分FIB-4纳入年龄、AST、A1.T、血小
3、板计数等指标(AUROC0.80),CUt-Off值1.3可以除外显著纤维化(Fo-I),2.67可以诊断显著纤维化(F3-4),最初研发用于预测HIV/HCV合并感染者的肝纤维化水平。2、NAF1.DFibrosis(NFS)评分NFS纳入年龄、高血糖、BMI、血小板计数、白蛋白、AST/A1.T等指标(AUROC推导队列0.80,验证队列0.82),cut-off值1.455可以除外F2的NASH纤维化，0.676可以诊断F2的NASH纤维化程度。3、肝纤维化特异性组合：E1.F新型的特异性肝脏纤维化诊断组合E1.F纳入年龄、T1.MP1、HA、P3NPsBM1.糖尿病/IFG、AST/A
4、1.T,血小板计数、白蛋白等指标，适用于病毒性肝炎、脂肪肝等纤维化评价(详见图1)。但由于试剂价格昂贵，在大陆地区使用较少。Origina1.European1.iverFibrot1.tpn1.(OC1.F)(.TBJP1.HAtP3NP)Enhanced1.hrtrf1.broiBpane1.(E1.F)(TIMP1HAP3NP)E1.f*S1.mp1.mBfkrs(E1.FBMI.OatefetnFG.AST/A1.T.PIT.ZXE)4、肝纤维化特异性组合：FibroTestFibroSUREFibrOTeSt-FibroSURE纳入总胆红素、GGTx2-巨球蛋白、载脂蛋白A1、结合珠
5、蛋白5项指标，适用于各类纤维化的无创评价(AUROCF2:0.81zF3:0.88)但由于价格昂贵、检测指标独特等因素，推广受限，往往用于临床研究中，在临床实践中并不多用。5、Pro-C3(/V末端III型胶原前肽)Pro-C3在肝纤维化特别是NASH纤维化有较多应用，来自于2021年一项纳入30多个临床研究、1568例F2和2058例F3的纤维化患者的系统综述，诊断F2(AUC0.81)和F3(AUC0.79)的效能均较好，在NASH纤维化领域获得越来越多的认可(图2)。在近期NASH纤维化的热点临床研究中，Pro-C3是所有次要观察指标中评价纤维化的重要指标之From35eva1.uate
6、dreports,eightstudiesmetinc1.usioncriteria;1568patientsofsignificantfibrosis,2058ofadvancedfibrosis.AUC:0.81(95%C1.0.77-0.84)insignificantfibrosis;0.79(95%C1.0.73-0.82)foradvancedfibrosis6、NIS4NIS4产生于2020年一项前瞻性队列研究，是一种新的评估at-riskNASH的非侵入性血液生物标志物组,纳入microRNA-34a-5px2-巨球蛋白、YK1.-40和糖化血红蛋白4项指标，对NASH和NAS
7、H纤维化的诊断效能都很不错（图3）。BIiKWJ239 Goidcn-SOS IKMMTSe Reso1.veit 227名Angef出列人嘛：EiRW Sp, 2巨Ha YK1.4O. IitltIIB81 先目标：评你IS4谢Fau HASH(NAS M M OM Sge ”版M图3.NIS4指标的诊断效能（二）NASH纤维化的血清学诊断虽然研究热度不断，但影像学评估仍然是主流。1、磁共振弹性成像（MRE）MRE原理与TE相同，评估对NASH肝脏纤维化具有较高准确性，其优于肝脏病理之处在于它能分析更大的肝脏体积，不受肥胖和腹水的影响，并且有着良好的稳定性和准确性。2014年研究显示AUC0
8、.924,可以很好地评价纤维化程度。一项日本横断面研究证实，MRE对各个程度的NASH纤维化的诊断效能优于TE。更值得注意的是，MRE的动态变化可以反映NASH治疗后纤维化的病理改变和NAS评分，为NASH的临床药物试验提供便利。MRI-PDFF可以看到脂肪肝的脂变特点，MRE可以看到纤维化特点，DampingRatio反映炎症，脂变、炎症和纤维化都可以通过影像来评价(图4)。HiBto1.ogtcNAS 0123SharStin 2.15 kPaProbabi1.ityof NASH 0 18 HittolOQtc Diagnoi Not NASHP，“，mdNAS1 11 1 1M bto
9、4 Ugnifkam fibtou( )VI1.KhtMNIOMXXl (244)NSH,图6.MAST与其他指标诊断效能的比较2022年推出的MRE联合FIB-4纤维化评价指标MEFIB,能够精确地诊断F2的NASH患者，对于NAF1.D显著纤维化诊断效能优于MAST和FAST（图7）。HeadtoheadcomparisonbetweenMEFIB1MAST,andFASTfordetectingsignificantfibrosisinNAF1.ITMPro1.Ped1.tufmcMMOWnHJU1.OUCWcM*1*r4fromtwocoomtheUMB9mmZMp3AOMgnottI
10、CmMh*MZ”PW14Pg82MfFjB7IOMMftwm91.HF4tM4MMOMMWfFArx1.4iVCTtSCAFMASHEIWde1.MmmMadAST)942G0”，UvhttottmA SgtfVtASTiw1.u4MWjMRVCTIgAST)26，。，7IMttiiIxtQJS图7.MEFIB与其他指标的诊断效能比较无创手段近年来的进展是评价纤维化的转归和预后。无创相对于肝穿的优点是可以重复进行，一些无创评价指标可以很好地评价疾病的消退或进展。第一个指标是肝脏弹性（1.SM）的动态变化。尤红教授团队2020年一项研究观察到，如果纤维化进展，1.SM会呈现动态变化，忽高忽低，乙
11、肝患者炎症控制的情况下会稍有下降；如果纤维化逆转，1.SM会进入快速下降期，随后进入缓慢下降期。根据团队的经验SM下降30%以上就是与病理消退相关的良好指标（图8）。FibrosisprogressionFibrosisregression:Ishakj1,orPIR-RSunY.1.a1.C1.inGastroentero1.Hepato1.2020;18:2582-2591.图8.1.SM动态变化第二个指标是MRE的动态变化，反映NASH治疗后纤维化病理改变。2019年一项研究中，治疗前后进行了肝穿和MRE检查的54例患者中，发生纤维化逆转的患者MRE的变化比无逆转者大，部分反映出NASH
12、纤维化好转的情况（图9）。Se1.onsertibfand/orSimtuzumab治疗24周,前后有肝穿和MRE的54例病人MREpredictfibrosisimprovement0.62(AUC0.46-0.78),optima1.thresho1.d0%67%sensitivity,64%specificity,48%PPV179%NPVJayAkumarS.e2.图10. REGENERATE研究中ELF和弹性瞬时弹性技术评价疾病图9.肝纤维化逆转和未逆转的患者MRE的变化NrrS的改变反映NASH纤维化的组织学改变。2021年REGENERATE研究分析了采用E1.F和弹性瞬时弹性
13、技术评价疾病进展或消退风险与组织学改变的相关性。安慰剂组E1.F指标没有明显变化,熊去氧胆酸25mg治疗组中，组织学改善者E1.F显著下降，组织学进展者E1.F显著上升，组织学无明显改变者，E1.F平行。结果提示，E1.F是与病理相关的良好指标。此外，弹性瞬时弹性技术也展示类似的趋势。总体上，E1.F和瞬时弹性技术前景充满希望。E1.Fchangesaccordingtohisto1.ogicresponse0CANa进展或消退风险与组织学改变的相关性无创手段评价纤维化的预后方面，尤红教授团队2018年的一项研究中，考察肝脏弹性在乙肝肝硬化治疗中的动态变化与终点事件发生的关系。1.SM逐渐下降
14、的肝硬化患者无终点事件，1.SM逐渐升高的肝硬化患者中出现失代偿、门静脉高压、肝细胞癌（HCC）等终点事件者也较多（图11）。因此，1.SM可以反映疾病进展和预后。Time(Week)图11.1.SM变化与终点事件发生风险口2021年6月，欧洲肝脏研究学会（EAS1.）更新发布了肝脏疾病严重程度及预后的无创检测指南。有2张筛查图值得推荐，因为它的理念是不仅评价横断面，而更多地把无创评价融入日常诊疗中。第1张路线图针对诊所或常规门诊的一般人群筛查，建议先测FIB-4x1.3即低危人群无需转诊，1.3再测一次TE,如果8kPa就需要进一步筛查（图12）。第2张路线图针对有基础肝病特别是有代偿期肝病
15、基础的患者，建议先测TE,然后判断有没有临床意义的门脉高压，如果怀疑则加测血小板等指标，判断有无必要筛查内镜（图13）。1.owrHkkPa1.owrtek“kPa InfmdSt第 nl (Haslography(Patentedsrum ms” Avai1.able combinePatentXMrum ttt, Not avai1.ableV1.rlMpatKis/other ciums Ofchronk IMrdiMaMS orCiinkal Signtof advanced llvf dlMMcioi1Check for hvf nU factorsMUt0c IyMronw uM
16、HBV HCV - ZMtfy2. TmI AST. A1.T. GGT ALP and PUrtM countCaiaMeFB-4 (Am AST A1.T plMtNond for referra1.LifMtyI* modifirtiontR*tst in 13 yrs1.iverclinicRfa1.tolivr pciahttDhcotda r)8ConcordmMConsider1.ivrbpyF3F4high1.y1.ike1.y图12.2021EAS1.指南一般人群筛查流程PatientWrthcompensatedC1.D(nopreviouseptsodtsddecompe
17、saton1.SMWMP1PfOM12i5kP WtypiotabtoAdvancedchronic1.iverdiMM?Im5)tB“MMona1.1.oonoduttyo1.MrsurtoF0w320(Pa,CSPHEOyHO1.Ra1.eMaxrt1508N1.sM150G. WKM Mg Ireiineni aeE (5BiVenottonanotmd.anyofthtwoHxsntInoMMd raM of d*a1. tocompnMlon HVPG mMiurtmet nMdd 1 rf IOtIMvyMnWyZlewy of PHS0msAwm MadMQmI1.ooIRepM
18、1. LSM RmvfyywPdocmIcrwnInQndMcopy图13.2021EAS1.指南有基础肝病患者筛查流程门静脉高压是肝硬化的主要结局，可导致腹水、食道胃静脉曲张破裂出血和肝性脑病等严重并发症。2021年BavenoVn工作组提出了最新的门静脉高压症管理共识。在代偿期进展性慢性肝病（CAC1.D）和门静脉高压无创评价章节中，重新定义了cAC1.D（cAC1.D和代偿期肝硬化为不同但均可接受的术语），特别提到了脾脏硬度相关筛查。BavenoVn首次提出无论慢性肝病的病因，均可采用TE值（10-15-20-25kPa）五分法代表逐渐升高的失代偿事件和肝病相关死亡相对风险（B1）,也叫
19、RUIeof5（5帕原则）具体而言，5kPa以下为正常;510kPa除外cAC1.D;1015kPa要考虑存在疾病进展甚至是门静脉高压的可能，要联合血小板检测；1520kPa应怀疑有代偿期肝硬化，20-25kPa、25kPa以上者就有临床显著的门静脉高压（图14）。AssumecAC1.OSkPaN(Xma1.“Ru1.eof5”：5帕（5Pa）原则Exc1.udeCACI。AWUmeCSPHHCV.HV,AIDNOnObeSeNASH图14.BavenoVII5帕原则无创检查评价纤维化的优势包括低风险、重复性好以及可动态长期观察，劣势则包括受其他因素（炎症、血流等）影响、对病因的判断缺乏。总体上，无创检查评价肝纤维化尚需完善，但仍是未来的趋势，随着在临床应用的进一步增加，会在判断患者治疗和预后方面起到更大作用。
