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1、最新：二肽基肽酶4抑制剂作用于肺缺血再灌注损伤的研究进展(全文)肺缺血再灌注损伤(1.IRI)是肺移植、体外循环术后常见并发症，是影响移植成功率的重要因素，但其具体发病机制目前尚未被完全阐明。寻找防治1.IRI的靶点和药物，对提高边缘性供肺利用率和肺移植患者的远期生存率具有重要的临床意义。二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂是一类口服降糖药，既往研究显示DPP4抑制剂具有多种药理活性，包括抗炎、抗纤维化、免疫调节等多种胰腺外功能。最近的研究显示DPP4抑制剂可能通过抑制炎症反应、；咸轻氧化应激、调控血糖水平和激活自噬等多种机制减轻1.IRIo本文就DPP4抑制剂在1.IRI中的临床及临床前应用和作用
2、机制进行综述。肺移植是终末期肺疾病的唯一治疗手段，影响肺移植的预后因素包括原发性移植物功能障碍(primarygraftdysfunction,PGD)、排斥反应、感染、手术并发症、恶性肿瘤和慢性肺同种异体移植功能障碍等，而PGD是早期死亡最常见原因之一ci,导致PGD的源头就是肺缺血再灌注损伤(IUngischemia-reperfusioninjuryz1.IRI)o1.IRI是指肺组织在缺血基础上再恢复血液灌注时损伤加重的临床征象，常见于肺移植、体外循环、心脏骤停后心、肺、脑复苏等情况。二肽基肽酶4(dipeptidy1.peptidase4,DPP4)抑制剂是一类口服抗糖尿病药物,通过
3、抑制肠促胰岛素肽的降解来治疗2型糖尿病2,近来研究发现DPP4抑制剂功能远超出血糖控制，在癌症、HIV、自身免疫病及各种实体器官缺血再灌注损伤中的均具有潜在作用。一、DPP4抑制剂概述DPP4是一种跨膜糖蛋白，相对分子质量为220000240000,最初被称为T细胞表面标记分化簇26(CD26),广泛表达于不同器官以及各种细胞类型的表面。同时DPP4作为一种多效酶具有灭活多种肽类激素的能力，DPP4抑制的靶点包括胰高糖素样肽(g1.ucagon-1.ikepeptide-1,G1.P-I)、脑利钠肽、肽YYs基质细胞衍生因子-Ia(stroma1.ce1.1.-derivedfactor-1.
4、a1.pha,SDF-Ia)、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子和P物质131。人体血糖调控中G1.P-I和葡萄糖依赖性促胰岛素肽参与维持葡萄糖稳态，但人体自身产生的G1.P-I极易被体内DPP4降解，其血浆半衰期不足2min,因此DPP4抑制剂可显著延长天然G1.P-I的作用，第一个DPP4抑制剂西格列汀，于2006年被美国食品药品监督管理局批准用于成人T2型糖尿病【2DPP4参与促炎分子、趋化因子、细胞因子等的生成，DPP4抑制剂可以抑制T细胞的增殖分化调节免疫4以及炎症因子的产生，可能成为众多疾病的潜在治疗靶点。DPP4抑制剂在1.IRI中潜在治疗靶点如图1所示。图1DPP4抑制剂在1.
5、IRI中潜在治疗靶点二、DPP4抑制剂在1.IRI中的调控机制1.DPP4抑制剂影响氧化应激UR1.损伤期间活性氧reactiveoxygenspecies,ROS）水平的暴发诱导线粒体通透性转换孔的打开，导致三磷酸腺昔（adenosinetriphosphate,ATP）裂解和线粒体肿胀，从而导致凋亡途径激活和细胞死亡，并且ROS通过激活肺泡巨噬细胞来介导炎症反应，并刺激释放促炎细胞因子5。缺氧阶段，细胞供能方式糖酵解会替代正常的氧化磷酸化，ATP在缺氧过程中降解为二磷酸腺首（adenosinediphosphate,ADP）、单磷酸腺昔（Adenosinemonophosphate,AMP
6、）、腺甘、肌苗和次黄瞟吟。再灌注阶段，通过向黄瞟岭脱氢酶和黄瞟岭氧化酶提供氧气将次黄瞟岭转化为黄噫岭，H2O2和ROSoROS通过转录因子（例如NF-B）对激活炎症反应或与一氧化氮反应形成二次活性氮物质，如硝基阳离子（No+）、硝基阴离子（NO-）和过氧亚硝基阴离子（ONOo-）加重细胞损伤。超氧化物通过阴离子通道的孔穿过膜，导致一氧化氮降解、过氧亚硝酸盐形成和蛋白质酪氨酸硝化，还减少乌头酸酶内的铁并使细胞内细胞器碱化，出。2通过膜氧化半胱氨酸，使酪氨酸磷酸酶和丝氨酸-苏氨酸磷酸酶钙调神经磷酸酶失活,与过氧化物酶反应，引起细胞毒性6】。DPP4抑制剂的靶点G1.P-I可通过环磷酸腺昔(cyc1
7、.icadenosinemonophosphate,cAMP)-蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA)途径影响NADPH氧化酶或通过鸟苜5三磷酸环水解酶1/一氧化氮合酶信号通路来减少ROS的产生7。Guo等【8研究发现DPP4抑制剂沙格列汀在1.PS诱导的小鼠急性肺损伤模型中通过调节Nrf-2/H0-1和NF-KB通路降彳氐了ROS.丙二醛、髓过氧化物酶的水平，并增加了超氧化物歧化酶和过氧化氢酶的水平。DPP4抑制剂作用于其靶点抑制1.IRI中ROS的生成,缓解缺氧及再灌注阶段对肺组织造成的损伤。2.DPP4抑制剂调节炎症反应：缺血后组织中NoX衍生的ROS可能导致炎症细胞积聚，R
8、OS过量产生可以激活N1.RP3炎性小体19】，此外细胞还会释放多种化学介质例如磷脂酶A2、TNF-,I1.-I,IFN，和血管紧张素,磷脂酶A2的释放诱导血小板活化因子的产生，导致血栓素和白三烯的组织水平增加引起局部炎症加重。1.IRI中多种信号转导途径被激活，丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinkinase,MAPK)途径也可促进单核巨噬细胞中炎症细胞因子TNF-a、I1.-8等的产生，并介导嗜中性粒细胞的激活。DPP4抑制剂维格列汀11。】增强SDF-Ia的抗炎作用，减轻小鼠肺移植中的缺血再灌注损伤。DU等si】研究发现在小鼠肾脏缺血再灌注模型中，从肾小管
9、上皮细胞中过表达CD26的外泌体可以改善肾功能裂解趋化因子受体CXCR4和配体SDF-Ia减轻炎症细胞的迁移，减少IRI后巨噬细胞和中性粒细胞的浸润。Sherif等研究也发现维格列汀抑制氧化应激标志物、促炎细胞因子TNF-以及肺组织中缺氧诱导因子1.-aiNOS肝细胞生长因子的表达来减轻IRI中肝、肺损伤。因此，DPP4抑制剂调控巨噬细胞及其促炎症因子减轻1.IR1.中的炎症因子风暴,缓解肺损伤。3.DPP4抑制剂增加胰岛素水平：1.IRI再灌注阶段因PVR增高引起严重的非心源性肺水肿，肺部的液体量由肺泡液清除率(a1.veo1.arf1.uidc1.earance,AFC)决定,AFC与经上
10、皮Na离子转运的平衡有关，因此上皮钠通道(epithe1.ia1.sodiumchanne1.zENaC)是AFC的主要决定因素131.Deng等1乂研究发现在肺泡上皮细胞中，胰岛素增加了a-、阳和Y-ENaC的表达水平，以及磷酸化糖皮质激素诱导激酶1(g1.ucocorticoid-inducib1.ekinase-1,SGK1.)的水平，通过PI3K/SGK1通路介导上调ENaC1.保护肺上皮屏障，减少肺泡上皮细胞的凋亡，改善肺泡液清除率，减轻肺水肿。DPP4抑制剂通过抑制G1.P-I,垂体腺昔酸环化酶激活肽,血管活性肠肽,葡萄糖依赖性促胰岛素肽和神经肽Y的DPP4裂解来增加胰岛素水平,上
11、调ENaC改善肺水肿,减轻肺损伤。4.DPP4抑制剂调节自噬：自噬在1.IRI中扮演着双刃剑角色,在缺血阶段，由于线粒体功能受损和磷酸化解偶联，ATP生成减少，随后激活能量传感器AMPK,然后上调AMPK-mTORC1.-U1.K1.信号传导并启动自噬。在自噬降解破损细胞器过程中，游离脂肪酸和氨基酸被释放出来，进入三竣酸循环生成ATP补充能量。止匕外，由于高水平的ROS诱导线粒体通透性转换孔打开导致线粒体肿胀破裂，在缺血再灌注的后期通过自噬将受损细胞器或蛋白质清除，避免受损的线粒体释放细胞毒性物质15。但IR1.中不受控制地过度诱导自噬可能导致自噬样细胞死亡(Autophagicce1.1.d
12、eath,ACD),并且凋亡和自噬通路之间的存在串扰，Bc1.-2抑制Bec1.in1.依赖性自噬，Bec1.in1.介导的再灌注期间自噬激活引起Bc1.-2下调,同时Bc1.-2蛋白还参与细胞凋亡的调节，Bc1.-2表达降低可能导致细胞凋亡16。通过调节自噬治疗IRI损伤是一个有效的潜在治疗靶点，研究发现沙格列汀不仅抑制N1.RP3炎性小体还可激活AMPK/mT0R通路使如1.C3-和Bec1.in1自噬通量表达增加减轻损伤O。Kong等18也发现在重症急性胰腺炎相关急性肺损伤中运用西格列汀可通过激活p62-Keap1.-Nrf2信号通路减少炎症损伤中的相关的氧化应激和过度自噬。Zheng等
13、门幻研究发现西格列汀通过调节巨噬细胞M1./M2极化和抑制NF-KB减轻炎症反应并且通过AMPK/mTOR信号通路激活自噬改善小鼠胰岛素抵抗，增强胰岛素作用。三.DPP4抑制剂在肺移植模型中的实验研究近年来DPP4抑制剂在多种疾病模型中的研究愈加丰富，探索DPP4抑制剂在小鼠肺移植模型中的作用,为临床诊疗提供新的视野。Jang等1。研究发现DPP4抑制剂维格列汀在小鼠小鼠肺移植缺血再灌注模型中显著减少巨噬细胞和中性粒细胞浸润,增强SDF-Ia在细胞和蛋白质水平上抗炎作用减少巨噬细胞衍生的TNF-C(并改善移植氧合，对1.IRI的保护疗效可达14doTang等12。】也发现AB192抑制DPP4
14、在大鼠肺移植模型中，下调缓激肽的表达，抑制移植物中炎症细胞浸润，髓过氧化物酶及丙二醛表达水平更高，AB192组具有更高的氧分压AB192通过抑制炎症反应及氧化应激减轻1.IRIZhai等121、Jungraithmayr等122前期研究结果一致。DPP4抑制剂不仅在肺移植模型中减轻1.IRI1同时可以降低野生型肺成纤维细胞中-SMA和N-钙黏蛋白的表达,调节上皮间质转化,减轻慢性气道排斥性病变23,减少浸润性CD3(+)T细胞改善同种异体移植排斥反应24。四、展望1.IRI是肺移植领域的研究热点也是影响手术预后的重点，当前减少PGD发展的策略包括缩短缺血时间、控制再灌注、使用保护性通气以及使用各种药物25调节1.IRI通路。DPP4抑制剂在近年来的研究中成为各类实体器官移植领域的新靶点，最新的一项2期临床试验证实DPP4抑制剂可预防急性移植物抗宿主病25,但对于肺移植远期预后而言仍需大量基础和临床研究方能将DPP4抑制剂的运用转化至临床实践，为移植患者带来福音。
