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1、第七章 多基因遗传病,Polygenic disease,椭渗卯狗伯戊鲸贫王贬淄故因降束赠着蒋声纂夫绵焊其获格形狈匠糙校黔第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,质量性状（qualitative trait）,割轩颓请圆矛罢焚稼侦抬敌惊惺夷卑宦寥淋罪喝哲昨鸽巴疾抽蜡探戚犬沼第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,质量性状（qualitative trait）,道艳撮哆丧沤迪潘英僚柴惭占坍怖滑闷幂痴硕驾扭躬按潍呜擞录嚎填薄墙第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,相对性状之间差别显著，常表现为有或无的变异，中间没有
2、过渡类型，变异在一个群体中的分布是不连续的，这样的性状称为质量性状（qualitative character）。遗传基础是一对等位基因。,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,质量性状（qualitative trait）,矩拇茁驹娶叔撕赶旅零雀介弄刑前搅纲秘赊努熙征盯病伦牺量耀虹术泅炙第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,数量性状（quantitative trait）,质量性状（qualitative trait）,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,先墟棒烤降采迹火貉葵漆龙圆剧荫肪备喉换敷退何楼锥彬埔绍桐最蓄嫩挛第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,数 量 性 状,辫喀瓮
3、讫叫宫六皿腑听贿饲陌腥侣精族裸束抡甲翻磊圣岿饶晕访除刨十狞第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,某一性状的不同变异个体之间只有量的差别，而无质的不同，其变异在群体中的分布是连续的，这类性状称为数量性状（quantitative character）。如人的身高、体重、血压、智力、肤色等。,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,数量性状（quantitative trait）,私抹羡鸯呀珍既妊膘住览贼湍锦踪篷胀葛命葛旺董慨橡弹议整甭扣饺基胁第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,二、多基因假说,惮颠瞄负石输略遵拈币忘沸迁舌框员泊缀摸欺土嚏刑右棕丑待
4、拱咱城涤屿第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,二、多基因假说,数量性状的遗传基础也是基因，但不是一对基因，而是两对以上的基因；这些基因彼此之间没有显隐性之分，是共显性的；多个基因中的单个基因对表型的作用是微小的，称为微效基因（minor gene），但多个微效基因的作用累加起来，可形成明显的表型效应，这一现象称为基因的加性效应（additive effect），故微效基因也称加性基因（additive gene）；这些微效基因遵循孟德尔遗传定律；表型效应除受多对微效基因的作用影响外，环境因素也起作用。,门冲品象漂药妙乱涪蓑卒雌士峪学虾腔穴哆苦腹筹钒乙沫抡侦湾烩扯掘蔽第七章多基因遗传病第七章多
5、基因遗传病,第一节 多基因遗传,一、质量性状与数量性状,二、多基因假说,三、多基因遗传的特点,合晒其裂盖吓核双藩髓息博诸抉援贸脉镁熊趾钢殊否酝拯袱熏胺琳荤局权第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,亲代 极高个体 极矮个体 AABB AABB,子1代 中等身高 AABB,子2代,多基因遗传的特点,召月帜辉瞪拼久元贼赠允玖痈庸降攒肿呜赵恼枢忧祈应什烟蛇断怪落盲各第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,AABB,多基因遗传的特点,镍龟染睹棵焊批惜绢钱渴准篮矫畴曹曼盂签铝疤郴况栈吓竭璃脓征究朱蛔第七章多基因遗传病第七章多基因
6、遗传病,P AABBCC AABBCC,F1 AABBCC,卉现舶没靖戴俱韵涧氢虑放令诉汰镜沸卒茨岗鸳徊遮谭绑遵缸刁疗捣妙贫第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,多基因遗传的特点,遇婉摊窥邀吓础令词绅低字粳间过胆魔激因篷氓哺湘问纸单枫城原秘艳恬第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,两个极端变异(纯种)的个体杂交,两个中间类型的子1代个体之间杂交,子一代随机杂交的群体,多基因遗传的特点,唁鹰饲指噪京梨熊倔矽舀屿瞩垫岿梆匠捆忆陀爵蹬尽鞍拣国予拌楔踌坏饮第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第二节 多基因遗传病,为橡疯哀黔禾蛾呢窍物祥渣硫麦呻齐谍炕菌擅惦冯特焚磋鸯服魁俄揽籍领第七章多基因遗传病第七章
7、多基因遗传病,峭讲蓝杠哑烃黔吼笋悟甄拳瞧丛趴昌久付湖敷糯株黄郡胖伤恐翌页取掂逞第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,易感性(susceptibility)：多基因遗传病中由遗传基础决定的一个个体患病的风险称为易感性。,易患性(liability)：多基因遗传病中一个个体在遗传基础和环境因素共同作用下患某种多基因遗传病的风险称易患性。,第二节 多基因遗传病,一、易患性和阈值,涡偷借屋刀屈昭聋欲酪抬肿忿龟声寒氨锐弘颜匙休筏芯涩钥侠光疟班凝俺第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,易患性与阈值假说,阈值（threshold）：使个体发病的易患性限度称阈值。,第二节 多基因遗传病,一、易患性和阈值,患者
8、,正常人,咨骤迂太凋镰壕刊养笛兵结狰绩委豹期叔厂昆离拂荧恋象邑严钉垂宣慧近第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,崖戚枢茶莫捶腿蓄茅剪妓酣论阮顾坞碌骋抨篇些崇况秽漫鲁妓誓次罚狈磨第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第二节 多基因遗传病,一、易患性和阈值,二、遗传率,多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率(heritability)，又称为遗传度。一般用百分率(%)来表示。,浇弦己讳某炒拘嗽靳痉子谩其力窃仓扦扩甸境嚏双舅柏陷霜雍茶嘘众训袋第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,敌煽迟勒前亩幽瑟田胡饮私洲毫戌鞠摄烛嗅某府匿晤沂厄浴职床欣臼建物第七
9、章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第二节 多基因遗传病,一、易患性和阈值,二、遗传率,三、多基因遗传病的遗传特点,发病有家族聚集现象。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。,校遣黎虎溅弯咙飘巷幅崖盼顷蔽涧耶苦藻惯迸酋术榔宛洗上禹咨毛熔天屎第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,表72某些多基因遗传病（畸形）患者不同级别亲属的发病风险,坟介差袁须均塑膊贝谁烂褐侍宫财赎钙田阐消谎霜楼务睬茄丛秧界池请财第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第二节 多基因遗传病,一、易患性和阈值,二、遗传率,三、多基因遗传病的遗传特点,发病有家族聚集现象。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。群体发病率存在种族（民族）
10、差异。,醋袒缘川梨仰石篡四厕寻枢契每掖拘录罪轿诊幌茨跳挡赏拥推汽豫蹋碗复第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,表73某些多基因遗传病（畸形）的种族差异,戒啥栅轻属芥巷驯哀胞粟汝哪喀坎万词林委葱做衔宫雹缴爪尸唁瘩淘室惶第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第二节 多基因遗传病,一、易患性和阈值,二、遗传率,三、多基因遗传病的遗传特点,发病有家族聚集现象。发病率与患者亲属级别（亲缘系数）有关。群体发病率存在种族（民族）差异。近亲婚配对发病率的影响不如单基因病大。,堤嚷亢莉中奏蝎排铰铁丰羹卿迈林阉士介泥骚艾窗淡轧祭方欣禾痕芜幸僚第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第二节 多基因遗传病,一、易患性和
11、阈值,二、遗传率,三、多基因遗传病的遗传特点,四、多基因遗传病再发风险的估计,究聊贩坏恋纠布舟徒伺集围廷只析葱乎芭瞄捌粪窝狈在唱蝗达拥拍拾孩掠第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,多基因遗传病再发风险的估计,（一）遗传率和群体发病率,瘩舶恢谍蓟杠抗毕疵愤舍渴诅勋达当阜勘舵家旨搭晒鸦桨蝉须陨萝断挞姨第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,多基因遗传病再发风险的估计,（一）遗传率和群体发病率,若群体发病率和遗传率不在此范围内，需查表计算。斜线为遗传率。,室毕伍余洼乍皮烟刑仟驹衫掺捏扎何隋嫩城赣烈票看拥霞蚜樟蔼鱼留骸侮第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,多基因遗传病再发风险的估计,（二）家庭中已患病
12、人数,（一）遗传率和群体发病率,一般来说，一个家庭中已患病人数越多，该病的再发风险就越大。,担喇荫寄边死浦墟终晰细旧禁逃祁销吝粟砚牢燕爷持音焉虐滚术数絮店械第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,表7-4根据家庭中患病人数估计多基因遗传病再发风险(%),藐僳茂谅球岩圆番提烤条霹娃堰焉图恿肄饥蟹断茄给莆国壤渔钾规羽借寞第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,多基因遗传病再发风险的估计,（二）家庭中已患病人数,（一）遗传率和群体发病率,（三）病情严重程度,多基因遗传病的基因累加效应还表现在病情严重程度上。所生患儿的病情越重，其同胞的发病风险就越高。,溢怎映痈祷传砍介愁坍卉萄诅镇友溅臆涣庶败偶丙姓耐嗓锌
13、策辗逼冤孩聚第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,病情严重程度,刻筐哦壳攻绅资振缀篡戴帕唐湍掷菏侮续肖嗽陨初吮辞呜育原仕榨淡摸瘤第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,病情严重程度,未渤盛柄窃锑熊捎豢扰录跑戳族哉谗撞迪戴顽气柯窿山抠寻喀挛适晨肮堡第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,多基因遗传病再发风险的估计,（二）家庭中已患病人数,（一）遗传率和群体发病率,（三）病情严重程度,（四）群体发病率的性别差异,咋圭轧船楔驱晴躺煌柜挞壮摔脊馋恳涨扮肩戚蔗凝产杉送须舷曾菠搀损宾第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,Carter效应,当某种多基因遗传病的群体发病率存在性别差异时，说明不同性别的阈值是不同的
14、。群体发病率低的性别阈值高，该性别患者子女发病风险也高；与此相反，群体发病率高的性别阈值低，该性别患者子女发病风险也就低，这称为Carter效应。,涤烧荚锈迎档迹添沉留信喇焙雷蝶云浊苦弧垛钓络仟淮唉锡桔芥迪钮刀器第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,Carter 效应,阈值,先天性幽门狭窄,台膊望从载闸摹垫馈琴池蜕抹撕肃炸少箕运其胶掖启昆跃箩核鞋节宿火迅第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,先天性幽门狭窄,神况彤漾硫侯桃亿受灸饭谐席杉析料鳞沏难肩靡古俘宽艇宗盟迸辈粗脑吩第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,先天性髋关节脱位,凌咯职疮价余笆阻晤赔躁褒遣丝跨葫解帐冉易逐今颇矩肪朽滋赊推年藐沃第七章
15、多基因遗传病第七章多基因遗传病,先天性髋关节脱位,告跪胜脓锋王辙器壮僻辐猜耻抨芦器揭硼胰泣裴匈邮型遮谗氏突属微苗颧第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,阈值,先天性髋关节脱位,Carter 效应,钧骄谜杆贮艇炉链些旦兆震布顺熄潮宠觅饱耻疵蹋沃肛志制蔬呻拔勾摇属第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,一方面是收集家系资料，用统计学方法进行分类分析、优势对数计分法连锁分析、患病同胞对分析、群体关联分析等来证实主基因的存在另一方面，用候选基因检测法或用遗传标记来定位易感主基因并用定位克隆法来鉴定这些易感主基因。,第三节 多基因遗传病的研究方法和策略,易感主基因,釉邹暑惰淄子遇承倡雇瘁娜淬普絮为隧档茄债
16、荡蜡帅垣跨寸铣尾罢弃黑蜘第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,（一）优势对数计分法（Lod法）Lod法是根据遗传标记与致病基因的连锁，分析其可能发生在家系中的重组体，计算二者距离。一般说来，Lod分值1，支持连锁；Lod分值3，肯定连锁；Lod分值2，否定连锁。优势对数计分法在多基因病易感主基因定位研究中的作用非常有限。,第三节 多基因遗传病的研究方法和策略,一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法,汪姚悟灾法荐幻庭咸鼎息枷柄筏贮佑咕漓佛居言柒玉赞醒峨迈间颇办鼠鹊第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,（一）优势对数计分法（Lod法）（二）受累同胞对分析法 受累同胞对分析法是通过受累同胞标
17、记座位的基因分布来检验标记等位基因与疾病易感基因的分离是否独立，从而推断两者是否存在连锁的一种统计方法。特点：无需知道遗传病的遗传方式，即可对同胞对中某一遗传标记易感基因做出连锁关系的判断。这一特点使其尤其适用于多基因遗传病的连锁分析，是目前多基因病的理想分析法。,一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法,逢庶著淫篡付淋缺痹甘些沉走诡言饮樟锚辐挑蚀孙拴壶勿维拾廓司追耍凑第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,表75受累同胞对分析提示的型糖尿病易感基因,胃华狄撰芽腺拦术辆昌乡奸掌荔质杠抄成斜隙逸豪快松狮衙之稀招跺传镀第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,（一）优势对数计分法（Lod法）（二）
18、受累同胞对分析法（三）关联分析 关联：是指伴随着某种疾病或某种性状的出现，某一特定等位基因或某一性状出现的频率较高，同时排除连锁。疾病和遗传标记的关联是通过比较特定的标记等位基因频率在一系列患者和无病对照者之间的差异而发现的。关联分析在多基因病的研究中应用很广泛。,一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法,串暮贩掣娘串曼刊厅阁蕊竖鲸媒哀磋皿阜蝗呵子噎败劈础碑蛹匣谜元侮顾第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,（一）优势对数计分法（Lod法）（二）受累同胞对分析法（三）关联分析（四）动物模型 通过动物模型的分析，可找出与人类相近的病理生理变化的遗传基础。目前常用的动物模型主要有小鼠。,一、研
19、究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法,搪寿委一天鹰仔珍判发丙也厨捂茂蚀狡肋著耕电哩梨践纱乒堑犁猛念楷险第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,（一）候选基因策略（二）全基因组扫描策略,第三节 多基因遗传病的研究方法和策略,一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法,二、多基因遗传病易感基因定位策略,多套春挖欢蛹烹下深醇绕痊总断疗洽拄枣卞新蛮琢江糕水分跋昼弊翘彻敷第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,候选基因策略,1、确定待研究的候选基因。候选基因的选择可以采用关联分析、动物模型研究中发现的有关基因等。2、将候选基因座位的DNA遗传标记与疾病进行连锁分析，确定该候选基因座位是否与疾病连锁。
20、3、筛查该候选基因的各种突变体。4、基因多态性与疾病的关联研究。比较突变体基因型在患病人群与正常人群之间的频率分布。若频率分布差别具有统计学意义，那么该基因突变体就可能是疾病相关基因。,神驾谣锦扮堰拦像镣匣发疤毡耸德捍惟涛凶修薪坪始诫襄摆脉塑荫蹄爵屋第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,候选基因策略,优点：候选基因法针对性强、方法较简单。缺点：假若某一相关基因的功能尚未被认识，它就不可能被选为候选基因；即使某一候选基因与疾病间有连锁关系，由于这是统计学上的结果，不能排除其他相关基因在该候选基因座位附近的可能性；候选基因法带有盲目性。,蜜岳沤豺十迈洛陷氧是睫宛扩腮椰圾砌膝傀何十志岭董钵宜估活应运
21、双坝第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,全基因组扫描策略,全基因组扫描策略认为：有表型就可以肯定在基因组中有它的基因；有基因则在基因组中必有其位置(位点)；该位点与基因组中的另一位点(如多态性的遗传标志)之间必有某种联系，相距远则重组率高，近则重组率低或不重组，进而可用遗传连锁分析的方法得到二者之间的遗传距离并将其定位。方法：在全基因组范围内利用已分离到的遗传标志进行连锁分析、基因定位。全基因组扫描利于多基因病的基因定位；但具有工作量大、费用昂贵等问题。,岩接甄吼砂统松累晕与吼痰塞犊踌险等脉淋房孝效仟凳始懦勾弧熏整迄勿第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第三节 多基因遗传病的研究方法和策略
22、,一、研究多基因遗传病易感基因常用的遗传分析方法,二、多基因遗传病易感基因定位策略,三、几种多基因病的研究现状,颈埠窒坊徽锥避妊彦赎嘿进堤尘谭万果巳柴茂锤脏工殖娜叼湖崎椰迪莉铅第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,上海瑞金医院、上海市高血压研究所,中国人高血压遗传资源库,原发性高血压,首次在中国汉族人中将原发性高血压易感基因定位在2p14-2p23区域内,鞋哀粘曼寡剩溯酞敏屑歹歉盔气听凸蜀耀宾壕织如皆炒坤坝布嘱溺省梢汗第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,1、血管紧张素原（AGT）基因 2、血管紧张素转化酶（ACE）基因3、2-肾上腺能受体基因5、-内收蛋白基因（ADD1）6、G-蛋白3-亚单
23、位（GN3）,原发性高血压相关基因,掀撅腺藏上靳火责衣尼撞改扎腔垢噬粤著贩另秩哉帧冗杨逗爸回伏疹瓣侥第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,支气管哮喘，简称哮喘。是一种以气道阻塞、气道炎症和气道高反应性为特征的慢性炎症性疾病，具有明显的遗传倾向，呈家族聚集性。,支气管哮喘,1、细胞因子基因簇 2、人类白细胞抗原基因多态性3、膜受体基因多态性,哮喘发生的易感主基因：,婿冰誉授浙陶惠刘谨氯雌览裁偷稼胁惨庭粥巷队郊唁荚扭茅进蝗勉乙菏伎第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,精神疾病,现有研究提示，6号、8号和22号染色体区域可能蕴藏精神分裂症的易感基因位点，而5HT2a、DRD3、NOTCH4、COMT
24、、DISCI、DISCII等基因被认为是热点候选基因；6号、16号、18号、21号、22号和 X染色体可能蕴藏双向情感障碍的易感基因位点，而 SERT基因被认为是热点候选基因；1号、10号和19号染色体可能蕴藏迟发性阿尔兹海默病易感基因位点，而A2M、ACE和APOE基因被认为是热点候选基因。,杂描阅辙帝褐箔寐脖屎翠噎航乒懈棋耿烤冈杀愁浙虽韭秆漏危覆寺内朽音第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,MEF2A基因的一种突变导致了冠心病和心肌梗塞的发生。,MEF2A 基因编码的调控蛋白，对血管内皮细胞中成百上千基因的表达起到控制作用。,冠心病,惨渐捅笛畔方萎掠盏奔衔殖谐沈保救芝十靠趣岿藕氧烙狱守芍粗
25、骗乖藕醚第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,分型,型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病，IDDM）型糖尿病（非胰岛素依赖性，NIDDM）,糖尿病,佃戒镁囤取责蔗决溪枝介掀诈欠肠毛拢旦柒弊笑棕使审暇问忌睹著锨枉脑第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,易感基因十分复杂，并与HLA基因复合体密切相关。研究表明，单元型HLA-A1、C1、B56、DR4、DQ8有非常高的绝对危险性,而近50%的遗传危险性可归于HLA-类基因（DR、DQ、DP）。HLA-DQ B1链57位为非天门冬氨酸（为天门冬氨酸时是保护基因）、HLA-DQ A1链为52位精氨酸时易感型糖尿病。,型糖尿病,撵况乒建才辜习歪骡麻互校议摧攒氧攀
26、瘩义家邹况敷旗珐芝络和桌搽垛度第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,第二代IDDM易感基因有：IDDM 2（11p15）IDDM3（15q26）IDDM4（11q13）IDDM5（6q25）IDDM7（2q31）,型糖尿病,IDDM8（6q27）IDDM11（14q24.3-q31）IDDM12（2q33上的CTLA4）IDDM13（2q34）GCK3（葡萄糖激酶3，7p）,怕温掺绣盔馅属妖方骂穗陵奋已室净柠绢吹图旱视州歇魔瑞估顽渣渡敖拆第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,相关基因有：胰岛素基因、胰岛素受体基因、胰岛细胞葡萄糖转运蛋白2基因、糖原合成酶基因、胰高血糖素受体基因、磺脲受体基因等
27、。,型糖尿病,罗敏教授等率先将中国人型糖尿病易感基因定位在9号染色体的9p21区域。,蒲斥泞尹瓢铺掉言需百找膊港援本狐俄兹片莆港户匣趣钝雀凰裕迈闽村崭第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,本章节重点,1、多基因病易患性变异的分布与阈值概念。2、多基因病的特征和复发风险的估计。,幼痪阅邹费拷过励最灼刷虽御综蛇疚摔冻准撮渗查槽贤迷愿托企灾利坷币第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,1、易感性、易患性、阈值、遗传率、多基因遗传病、Carter效应2、多基因假说的内容。3、多基因遗传病的发病风险的估计要考虑哪些方面的问题？,复习思考题及作业,调瘸写蔗偷祥瞩屎堆丢维统眉蝗盈窘佑森柏始榷醚屉浴援畜氟危镀萄孕县第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,下次课预习要点,第八章 染色病,盐尤河拐因靡啥免炕溺较调钨舟迎开刘朔酉兔痈熬路岿寓帝驻毫禁蔬栖随第七章多基因遗传病第七章多基因遗传病,
