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1、管理要求和技术要求,管理要求：组织、质量体系、文件控制、检验的分包（委托检验）、服务和供应品的采购、抱怨、不符合检验工作的控制、纠正措施、预防措施、记录的控制、内部审核、管理评审技术要求：总则、人员、设施和环境条件、检验方法与方法的确认、仪器设备及标准物质、检验的溯源、抽样、检验样品的处置、检验结果的质量保证、结果报告,管理要求-组织（一）,药品生产企业设置的检验实验室（简称实验室）应符合法律、法规及法定监督管理部门的要求，确保药品检验质量。明确职、权、责。,管理要求-组织（一）,职责主要包括：1、制定和修订检验操作规程；2、制定并执行检验用设备、仪器、试剂、试液、标准物质、滴定液、检定菌、实
2、验动物等管理办法；3、对物料、中间产品和成品进行检验、留洋，并出具检验报告；4、监测洁净室（区）的尘埃粒数和微生物数；5、监测制药用水的质量；6、对原料、中检产品及成品进行留样观察及稳定性试验，并出具留样测试报告及总结报告。,管理要求-组织（一）,实验室应配备技术负责人和质量负责人，并指定技术负责人、质量负责人、检验报告书审核签字人等关键管理人员的代理人。,管理要求-组织（一）,实验室应配备一定数量的、与药品生产企业所生产药品的规模、品种相适应的具有专业知识的管理人员和检验人员。,管理要求-质量体系（二）,质量体系包括实施质量管理所需的组织结构（含职责）、程序、过程和资源。建立质量体系文件，主
3、要由质量手册、程序文件和作业指定书、质量记录等质量文件构成。有措施保证质量体系文件的有效实施和维持。,管理要求-文件控制（三）,质量体系文件是实验室检验工作的依据，是实验室内部的法规性文件。有三个特点：法规性、唯一性和适用性。,管理要求-文件控制（三）,质量体系文件的编写遵循三个原则：系统协调的原则、科学合理的原则、可操作实施的原则。,管理要求-文件控制（三）,质量体系文件清单发布应确保内容：1、在实验室各相关作业场所，都能得到相应文件的授权版本；2、定期审查文件，必要时进行修订，以保证质量体系文件的持续适用和满足适用的要求；3、及时撤出无效或作废文件，防止误用；4、因存档而保留的作废文件应有
4、明确的标记。,管理要求-文件控制（三）,实验室制定的文件应有唯一性标识。唯一性标识包括制（修）订日期、修订标识、页码、总页数和制定人、修订人、批准人等内容。文件变更应由原审查人进行审查和批准。,管理要求-检验的分包（四）,检验分包是指实验室由技术、设备等原因，需将检验一部分委托本实验室以外的其他实验室（符合合格的分包方）进行。分包计划呈报所在生产企业相关负责人，经批准后方可分包。实验室在分包前应对分包方进行审计，应确保并证实分包方有能力完成分包任务。,中国药品生物制品检定所,12,管理要求-服务和供应品的采购（五）,保证所采购的服务和供应品的质量。采购文件在发出之前，技术内容应经过质量负责人审
5、查，技术负责人批准。应对影响检测质量的重要服务和供应品的供应商进行评估，并保证评估的记录和获批准的供应商名录。,中国药品生物制品检定所,13,管理要求-抱怨（六）,实验室来自各方面的抱怨，在其质量文件或程序中，应规定抱怨处理程序，应对抱怨予以记录，认真对待，正确处理。,中国药品生物制品检定所,14,管理要求-不符合检验工作的控制（七),指检验工作的任何方面或工作的结果不符合标准、程序等有关要求。实验室应实施既定的政策和程序对不符合检验工作进行有效的控制。,中国药品生物制品检定所,15,管理要求-纠正措施（八）,实验室应制定政策和程序，当出现不符合或偏离质量体系及技术运作中的政策和程序时，立即实
6、施纠正措施。纠正措施的原因分析纠正措施的选择与实施纠正措施的监控附加审核,中国药品生物制品检定所,16,管理要求-预防措施（九）,事先主动确定改进工作的过程。包括措施的启动和控制，以确保其有效性。,管理要求-记录的控制（十）,实验室应对记录进行控制管理，包括记录的识别、收集、索引、存取、存档、维护、清理的程序。实验室应有程序保护和备份以电子形式存档的记录，并防止未经授权的侵入或修改。记录的分类：管理记录和技术记录控制在各种载体上的记录，包括书面、计算机存储或电子介质等，所有记录应予安全保护和保密。所有记录应清晰明了并归档保存，存放在适宜的环境中。,管理要求-内部审核（十一）,实验室应根据预定的
7、计划和程序，定期进行内部审核，以验证实验室运作持续符合质量体系的要求。内审应由经过培训和具有资格的内审员来执行，内审员应独立于被审核的活动。内审的步骤为：审核策划、审核实施、审核报告和跟踪审核。内部审核的范围可以是针对全部或局部项目。当内部审核中发现问题时，应采取纠正措施或紧急措施。,管理要求-管理评审（十二）,管理评审是对管理体系的适用性、有效性作定期的评审，使之得到不断改进与完善，以保证管理体系持续适用与有效运行。,实验室-人员,检验实验室应保证所有操作专门设备（气相色谱议、高效液相色谱仪、显微镜、集菌器等）、从事检验、数据复核与签发报告人员的能力。对从事特定工作（如高压灭菌）的人员，应根
8、据相应的教育、培训、经验和技能进行资格确认。应制定实验人员的技能目标和教育培训计划等。,实验室-设施和环境条件,设施和环境条件：实验室的环境条件应能满足检验工作的需要，实验室的设施、检验场地等应便于检验工作的正常运行且不应对人员健康、安全构成危害；检验场所环境条件符合检验要求。,无菌/微生物限度检查,图25 药品食品生产过程中可能污染微生物的主要环节,图26 药品食品微生物检查过程中可能污染微生物的主要环节,污染微生物的来源,微生物实验室保障系统,实验室的建设：药品检验用微生物实验室的建设方面目前缺乏系统研究，不能简单照搬工厂GMP车间的建设要求或其他行业要求，应在满足GLP要求的原则下，结合
9、药品微生物检验任务的需要合理规划。实验室管理规范：一个实验室达标与否，以及是否正常运行，更主要地依赖于严格的管理规范，这不仅是保证检验质量的要求，也是目前实验室认证认可的主要要求。标准化研究与发展 人、机、物料和环境,实验室改造示例：原布局图,实验室改造示例：拟定布局图,实验室改造示例：建议布局图1,实验室改造示例：建议布局图2,实验室的建设（硬件）,洁净实验条件有效性：整体10000级、局部100级。安全性：保护样品、人员和环境。可操作性：方便、快捷、顺畅。洁净实验条件的维护、验证阳性菌实验室达到P2生物安全标准,实验室的建设（软件）,中检所抗生素室微生物实验室质量管理体系编写说明及批准页1
10、 实验室概况1.1 实验室简介 1.2 实验室通讯资料 1.3 实验室认可项目/参数表1.4 实验室平面图及功能区域 1.5 仪器设备总览1.6 常备试剂耗材一览表1.7 实验室发展目标2 管理规范2.1 安全管理2.2 业务流程2.3 人员管理（6个SOP）2.4 样品管理（3个SOP）3 标准操作规程3.1 检验工作SOP（13个）3.2 仪器操作SOP（30个）3.3 实验记录SOP（9个）4 实验室保障4.1 实验室设施、设备及消耗品供应商确定原则4.2 实验室设施服务商4.3 实验设备供应商4.4 实验室消耗品供应商,实验室-检验方法与方法的确认,检验方法与方法的确认：检验实验室应采
11、取适宜的方法和程序控制检验全过程（抽样、样品处置、运输、存储和检验）；检验方法的选择（法定标准、实验室制定的方法、新的检验方法）；检验方法的验证。,实验室-仪器设备及标准物质,仪器设备及标准物质：实验室使用仪器设备的种类、数量、各种参数应满足承担的检验的需要；仪器应有专人管理，定期校验检定，仪器设备的使用日期、状态与使用人签名的记录等；实验室应有专人负责标准物质的管理。,实验室-检验的溯源,用于检验的所有设备及对检验结果的准确性与有效性有显著影响的辅助设备在投入使用前应进行校准；应制定校准计划和程序；以确保实验室的测量可追溯到已有国家计量基准。,微生物溯源调查,1、是不是微生物？2、是什么微生
12、物？3、微生物来自哪里？参见：FTIR法用于药品检出菌与药品微生物检验洁净室环境菌的相似性考 察药学学报，2007，42（11）：11891194 判断无菌检查阳性结果有效性的实验探讨药物分析杂志，2008，28（05）：6671,1、是不是微生物？,（1）、液体培养基浑浊 物理变化？化学变化？生物学变化？（2）、平板上的菌落 琼脂表面、琼脂中、琼脂和平皿夹层 菌落or药渣？,菌落or药渣？,菌落or药渣？,经60Co射线大剂量照射再检验延长培养时间到7天重新划线培养镜检,2、是什么微生物？,宏观：生长形态微观：镜检鉴定：生化鉴定（API、BD）核酸鉴定（16sRNA、DNA）,3、微生物来自
13、哪里？,相似性分析 同源性分析 脉冲场电泳（PFGE）、傅立叶红外（FTIR）,欣弗事件,图29 欣弗培养物,欣弗事件,肺炎克雷伯肺炎亚种,巨大芽孢杆菌,粘质沙雷菌,图30 欣弗培养物分离菌株镜检,欣弗事件,头状葡萄球菌头状亚种（Staphylococcuscapitis ssp capitis）溶血葡萄球菌（Staphylococcushaemolyticus）缓症链球菌（Streptococcusmitis）科氏葡萄球菌科氏亚种（Staphylococcuscohnii sspcohnii）藤黄微球菌（Micrococcusluteus）溶血葡萄球菌（Staphylococcushaemo
14、lyticus）。,监测到的环境菌株,欣弗事件,2月12日3月16日共完成107批克林霉素磷酸酯注射液的无菌检查，共发现7批样品无菌检查不符合规定（不合格率约为6.5），涉及4个生产企业。2月12日4月5日共完成90批阿奇霉素注射液的无菌检查，共发现3批样品无菌检查不符合规定（不合格率约为3.3），不合格品种涉及3个不同生产企业。,粉针剂无菌检查示例：,1、无菌室清洗、浮游菌监测，收集回风口浮游菌以备与样品来源微生物比对；2、按无菌操作规程着装、进场，以消毒液洗手，凉干，用酒精棉球搽手，凉干，在营养琼脂平板表面压按指印，以监控手部带入微生物；3、样品瓶经消毒液搽拭，100级条件下凉干，盖口用酒
15、精棉球搽拭、过火，搽过瓶盖的棉球再在营养琼脂平板搽拭，以监控瓶盖口可能污染的微生物；4、取一组两联滤器，一筒作为阴性对照，另一筒用于样品检查，以少量0.1无菌蛋白胨溶液润湿滤膜，抽干，每筒预加入0.1无菌蛋白胨溶液约50ml；5、取一支10ml一次性注射器，吸取5ml 0.9生理盐水趟洗后从排气孔注入阴性对照筒，用同一注射器从同一容器中取5ml 0.9生理盐水，按无菌操作程序注射入样品瓶中，充分振荡、溶解，吸出药液从排气孔转移至盛有50ml冲洗液的样品检查滤筒中；6、阴性对照筒和样品检查筒同法处理，滤过，以100ml/次每膜冲洗滤膜，各冲洗2次，抽干，取400ml装量的培养基一瓶，阴性对照筒和
16、样品检查筒各灌注100ml、按规定条件培养，余下的200ml培养基在100级条件下重新密闭、移出无菌室置室温条件下继续观察监控。,实验室-抽样,抽样：实验室应有相关抽样规定和程序，对抽样人员、抽样步骤、抽样方法、最终样品的制作、抽样工具及盛样工具等做出具体规定；抽样方法应能保证样品的代表性；抽样量一般为检验用的3倍。,实验室-检验样品的处置,检验样品的处置：检验样品应有唯一的标识；实验室接受样品应记录；实验室应有程序和适当的设施避免检验样品在存储、处置和准备过程中发生变质、丢失或污染；应建立留样制度与程序，留样到期样品报废、销毁的程序。,实验室-检验结果的质量保证,质量保证是指从接收检验样本起
17、，到实验室发出报告止，为确保实验室最终报告结果的正确性所进行的全过程监控，包括采取的各种行政和技术上的措施和方法。建立完善的质量保证体系，明确分级责任制度，保证检验的准确性和公正性。对检验过程的监控应有计划并加以评审。,实验室-结果报告,药品检验结果以药品报告书的形式出具；应按检验标准要求准确、清晰、明确地报告每一项检验结果。检验报告书主要信息。当需要对检验报告作出解释时，还需要以下信息：1、检验方法的偏离、增添或删节，及特殊检验条件的信息；2、必要时进行的解释；3、特定方法的附加信息；4、当检验报告包含了分包出具的检测结果时，应清晰标明这些结果。,实验室-结果报告,分包方的检验结果应以书面方式报告。当用电话、电传或电子邮件方法转送检验报告时，应满足程序文件规定要求。检验报告的格式应设计为适用于药品检验且标准化类型，并尽量减少误用的可能性。对已发布的检验报告书的实质性修改，应以追加文件的形式或调换的形式处理，并包括内容：1、以追加文件的形式修改报告时应注明所修正的检验报告书号、文件号及修正内容的说明等；2、当重新出具检验报告书时，应注以唯一标识，并注明所替代的原报告书号。,谢谢大家！,
