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1、1,第一节 小儿临床用药,2,一、用药特点,脏器功能发育不全，酶系统发育尚未成熟，药物代谢和排泄速度慢。随出生体重、生后日龄的改变，药物代谢和排泄速度变化很大。病儿之间用药个体差异大。在病理状况下，各功能均减弱。,3,二、药动学特点,1.吸收(absorption)脂溶性药物口服吸收差。皮肤吸收好，但易致过敏或皮炎。肌注效果差。病重常采用静脉或皮下注射，防止渗出和高渗血症。,4,2.分布(distribution)(1)白蛋白合成减少，游离型药物增加。禁用高血浆蛋白结合率的药物内源性配体(如胆红素)竞争结合增强(2)体液量大，脂肪含量低，致水溶性药物分布 广泛，血浓低，而脂溶性药物血浓高。(3
2、)血脑屏障发育不全，中枢药作用增强。,5,3.代谢(metabolism)(1)相酶在出生1周后达成年人水平，相酶发育不完善。故脂溶性药物代谢减慢。(2)新生儿肝比重大(4%)，对新生儿药物代谢 有利。(3)游离型药物增加，药物代谢代偿性加快。,6,4.排泄(elimination)(1)肾小球数量少(30%)，药物排泄减慢。(2)酸碱与水盐代谢调节能力差，易出现平衡失调。,7,三、药效学特点,1.中枢神经系统 发育较迟，中枢脂肪量大，BBB发育不完善，对中枢药敏感。2.水盐代谢 易失水，对泻药、利尿药耐受性差。钙盐代谢旺盛，慎用影响骨、牙生长药物。,8,(3)内分泌系统 扰乱内分泌药物，影响
3、小儿身体和智力发育(4)遗传性疾病 多发生于小儿首次用药(5)免疫反应 新生儿过敏反应少、低 幼儿、儿童过敏反应多而重,9,四、影响小儿用药的因素,1.母亲用药与新生儿 撤药综合症：镇痛药和镇静催眠药 乳母用药：锂、氯霉素、丙硫氧嘧啶 孕期治疗给药：激素、苯巴比妥、地高辛2.新生儿黄疸与用药 G-6-PD缺乏：如磺胺类、Vit K、呋喃类 抑制葡萄糖醛酸转移酶：如新生霉素 竞争与白蛋白结合：如磺胺类、水杨酸盐,10,3.红细胞膜功能不全 胎儿血红蛋白含量高，易氧化，如非那西丁。4.药物代谢功能不完善 主要指 II 相结合功能，如氯霉素。5.凝血功能障碍 凝血功能不健全，多种药物可诱发出血。6.
4、用药顺应性 小儿不合作。,11,五、小儿合理用药,1.给药剂量计算方法(1)按体重(g/kg)给药 体重计算方法：6 m 月龄0.6+3(kg)6 m 月龄 0.5+3(kg)1 y 年龄 2+8(kg)以成人剂量推算小儿剂量，对年幼儿偏小，对年长儿偏高。,12,(2)据体表面积 科学性强 小儿剂量=(成人剂量小儿体表面积)/成人体表面积 体表面积(m2)=0.035 体重+0.1(30 kg)每增加5 kg，增加 0.1 m2(30 kg)不适于新生儿和小婴儿。,13,(3)据成人剂量折算 常用,14,总之，初次用药慎重，从小量开始，注意观察,(4)据药动学参数 较合理，应用受限 原理：根据
5、血药浓度监测计算出各药的各种药动学参数，如生物利用度、分布容积、半衰期等。,15,2.给药途径与方法胃肠道 常用 水剂、乳剂、粉末 严重时鼻饲胃管或肛门给药胃肠道外 皮下、肌注,16,3.必要时实行治疗药物监测（TDM）应用指征安全范围小毒性大个体差异大中毒表现隐蔽,17,已开展的药物中枢药（抗癫痫药、抗精神病药）心血管药（抗心律失常药、强心苷）抗生素（氨基苷、氯霉素）解热镇痛药（对乙酰基氨酚、阿司匹林）抗恶性肿瘤药,18,第二节 孕妇临床用药,妊娠期妇女、分娩期妇女、哺乳期妇女,19,一、妊娠期母体药动学特征,1.吸收：口服吸收慢、少、持久胃酸分泌减少 胃肠排空、蠕动减慢,20,2.分布：血
6、浆总药浓降低，结合型减少，游离型增加 体液量、血容量增加白蛋白减少配体增加,21,3.代谢：肝药酶活性变化大我们的研究结果：CYP1A1CYP 3A4 GST CYP 2E1 UDPGT,22,4.排泄：早期心博量肾血流量排泄 晚期肾动脉受压肾血流量排泄,23,二、妊娠期胎儿药动学特点,1.吸收羊水肠道循环2.分布胎肝、脑、心脏中游离浓度高，避免母体快速静脉给药肝、脑体积大，脂性大，且2040%药从脐静脉经静脉导管直接进入下腔静脉,24,3.代谢部位 胎肝、肾上腺等活性 比成人低 可致某些药物浓度高于母体，代谢产物活性或毒性 增加。,4.排泄 肾小球滤过率低，排泄慢 水溶性代谢产物在体内蓄积（
7、如沙利度胺事件）,25,三、胎盘的作用,1.药物转运功能 部位：血管合体膜 方式：简单扩散、主动转运、胞饮、滤过 影响因素：胎盘 膜厚度、膜表面积、胎盘血流量 药物 脂溶性、分子量、蛋白结合力,26,2.药物代谢功能 存在多种亚型药物代谢酶，能代谢内源物(如甾体类激素)和外源物(环境毒物、药物)等。地塞米松不经胎盘代谢，用于治疗胎儿疾病；泼尼松经胎盘代谢活性降低，用于治疗孕妇疾病。,27,四、妊娠期合理用药,1.不同妊娠时期用药特点 1月内可致流产 13月内影响器官和系统发育，造成畸形 3月后牙、神经系统、女性生殖系统功能异常,28,29,药物对胎儿危害的分类标准,A:动物实验和临床观察未见对
8、胎儿有危害，最安全；B:动物实验显示对胎仔有危害，但临床研究未能证实；C:仅在动物实验证实对胎仔有致畸或杀胚胎作用，但在人类 缺乏研究资料证实；D:临床有一定资料表明对胎儿有危害，但疗效肯定，又无替 代药；X:证实对胎儿有危害，禁用。,30,31,2.用药原则尽量少用，单用避免用新药必要时终止妊娠,32,3.妊娠期常用药物 抗感染药 细菌感染 PG 真菌感染 克霉唑、制霉菌素 寄生虫感染 甲硝唑(?)、氯喹 强心、抗心律失常、抗高血压药大多安全,33,抗惊厥药 MgSO4平喘药 2受体激动药、氨茶碱降血糖药 胰岛素肾上腺皮质激素 泼尼松性激素类药 保胎用黄体酮（少量、短时）,34,五、分娩期合
9、理用药,(1)镇痛药 哌替啶(2)麻醉药 采用局麻或硬膜外麻(3)引产和促分娩药 缩宫素(4)治疗早产药 直接抑制子宫收缩 MgSO4、沙丁胺醇PG合成酶抑制剂 地诺前列酮,35,(5)防治子痫抽搐药 MgSO4 作用机制 肌松作用：与Ca2+拮抗，阻断N-M接头 扩管作用：促进血管内皮PGI2合成，扩管降压 中枢抑制：降低依赖Mg2+ATP酶，减轻脑水肿 毒性反应与抢救毒性反应 抑制心脏、呼吸、膝反射消失 观察指标膝反射、呼吸、尿量 抢救措施葡萄糖酸钙、吸O2、人工呼吸等,36,五、哺乳期合理用药,药物经母乳进入新生儿的量取决于：药物分布到母乳中的数量（一般12%）与分子量、解离度、脂溶性、
10、弱碱性有关新生儿从母乳中摄入的药量新生儿特点：白蛋白少，代谢活性低，排泄能力弱,37,老年人临床用药,南阳医专药理教研室李玲,39,八十不希奇九十多来西百岁笑咪咪七十还是小弟弟六十睡在摇篮里,经济社会迅速发展，人民生活水平和医疗卫生保健事业的巨大改善，特别是人口生育水平的迅速下降，人口老龄化进程加快。,第一节概述,40,老年临床药理学 是针对老年人机体特点，研究其药动学、药效学和药物不良反应的学科。为了提高药物对老年患者的疗效并减少药物的不良反应,41,序言1.寿命延长 中国(北京)猿人,平均寿命15岁 青铜时代的希腊人平均寿命18岁 公元前二千年罗马人平均寿命20岁 英国人：中世纪的平均寿命
11、33岁 19381954年 41岁 1980年 男68岁，女74岁 中国人：解放前，平均寿命35岁1982年，男67岁，女71岁,42,2.老年型社会（据联合国估计 1995）60 岁以上人口占总人口比例大于10（或65岁以上人口超过总人口7%）的国家为“老年型国家”。1950年全世界的老年人约 2亿,1975年增加至 3.5亿,预计到2000年达 5.9亿。,43,国务院国家统计局新闻办宣布第五次人口普查结果（截止2000年底）：我国总人口12.95亿，60岁以上老龄人口现已增至1.3亿（占全球老年人口总量的20%）60岁 10.04%；65岁 6.96%；80岁 1100万，并以年均5%的
12、速度递增 老人在人口的比例不断增大，与第四次普查（1990年）比：0-14岁 下降4.8%；65岁 上升1.39%预计到2050年老龄人口将达到4.39亿，约占总人口,44,3.患病率高 老年人常患有一种或几种慢性疾病，其患病率、就诊率、住院率及平均用药数均较高。加拿大报道，老年人平均每天使用 6.6个处方药，远远超过其他年龄组。我国老年病人平均患病4.3个心脑血管病为主（占住院病因的49）其次呼吸(17)和消化系统(13)疾病,45,国内某医院对1160名住院病人调查表明：总ADR为16.2%，60岁占85%以上，为中青年的25倍 因发生严重ADR而住院的病人为2.9%，其平均年龄为60岁。
13、,46,据美国42个老年病医疗单位统计：1998例中ADR 15.3%，其中利尿药ADR最高（37.4%），其次为解热镇痛药，中枢抑制药，强心甙等。老年人如何合理用药是临床医务工作者感到困难的常见问题。,47,一、老年人生理生化功能的改变,衰老最恰当的定义应当是各个细胞和器官功能不可逆地、全面地、逐渐地丧失。,48,图 生理机能随年龄增长减退程度 1.基础代谢 2.劳动力 3.心搏出量 4.肺活量 5.最大肺活量 6.神经传导速度 7.含有水分量 8.肾过滤率 9.肾血流量,49,老年人的形态与功能的表现,50,一、神经系统 脑的血液循环在30岁以后逐渐减慢，脑血管阻力增加，脑血流减少，功能减
14、退，表现为运动的敏捷性差，适应能力低，易出现意外事故等。,51,二、心血管系统 心脏：心脏的生理功能减退，心输出量 65岁较25岁平均减少30%40%。血管：血管弹性减弱，外周阻力增大，血流速度减慢，脏器血流减少。血压：动脉弹性降低，收缩压明显上升；压力感受器敏感性下降，易发生体位性低血压。,52,三、呼吸系统 约从30岁，呼吸系统的功能随着年龄的增长,而逐渐衰退，60岁后更为明显 肺泡面积减少，肺活量降低。70岁时肺活量为青年人的70%，而功能残气量却增加50%四、消化系统 老年人胃肠平滑肌张力不足、蠕动减慢，易噎哽和便秘 消化酶分泌减少，消化能力减弱,53,五、泌尿系统 老人肾血流量减少约
15、56%，肾小球滤过率下降50%，肾功能明显减退，对药物及毒物消除能力不足。血清肌酐浓度（Cc）基本正常（骨骼肌萎缩，内源性肌酐生成），但内生肌酐清除率（CLcr）下降。,54,血清肌酐浓度(Cc)基本正常，但内生肌酐清除率(CLcr)下降：W（140-Y）CLcr 72Cc 式中：W体重(kg)Y年龄(岁),55,（1）用药机会、种类较多，疗程较长 老年人常患有多种慢性疾病，需要多种药物治疗，易出现药物的相互作用 75岁 3/4是常规用药者 其中2/3每天用药1-3种 1/3每天用药4-6种 美国老年人医疗费占总25%-30%,甚至更高,二老年人药动学特点,56,（2）主观选择药物的要求高 盲
16、目地追求新药、贵药、进口药、补药等。（3）用药个体差异大 实际年龄与生理年龄不完全一致，即老龄不一定老化。影响因素：遗传素质，生活环境和条件，遭遇、工作性质等。故老年人用药必须从其生理、心理、病理、药理等特点综合考虑。,57,（4）用药依从性差（compliance）家访273例老年病人，其中15%完全未按医嘱服药。调查60位新近出院的老年病人，出院6周后有48%服药量比医嘱规定少了一半，而26%的人多服了规定量的1倍。据统计，老年病人用药顺应性平均为59%。,58,(5)不良反应发生率高 药物不良反应发生率随年龄增加而增高。,59,第二节 老年人药动学特点,60,一、吸收 1.胃pH 基础的
17、最大胃酸分泌量随年龄增长而减少,胃pH随年龄增长而升高，使有机酸类药物的解离度增加,吸收减少。安定类药物在老年人胃中水解延缓,药效降低。,61,2.胃排空速度 大多数药物在小肠吸收，胃排空减慢，使药物进入小肠的时间延迟，血药达峰时间延迟，峰浓度下降;但增加增加弱酸性药物在胃的停留时间与吸收量。扑热息痛等药物吸收速率下降；此状况见于口服固体剂型，不影响液体剂型药物的吸收。,62,3.肠胃道血流量 心排出量减少（心衰），至肠胃道血流量下降，吸收量减少。地高辛、哌唑嗪、奎尼丁、普鲁卡因胺、氯噻嗪等药物吸收延缓 首过效应降低，心得安等的生物利用度增大 但老年期间对多数药物的吸收无明显影响，因为多数药物
18、是经被动吸收而进入肠道细胞的,63,二、分布 影响药物分布的因素很多，其中最重要的因素是机体组成成分和血浆蛋白结合率。1.机体组成成分改变 随着年龄的增长，人体脂肪含量相对增加，而体液量则绝对减少。,64,机体组分的增龄变化 组分 25岁 75岁 变化率()组织 40 37-7.5 脂肪 15 30+100 骨 8 5-16.7 其他组织 17 12-29 体液 60 53-11.7 细胞内液 40 33-17.5 细胞外液 20 20 0 血液 8 7.5-6.2,65,体液量的减少，主要是细胞内液的减少；细胞内液的重要成分钾、镁、磷等亦明显减少。所以，老年人易出现水和电解质的平衡紊乱，特别
19、是K+，使用利尿剂或病后尤为明显。接触老年病人时均应考虑有无水电解质平衡紊乱。,66,药物的Vd 水溶性药物：Vd，血浓,药理作用。如吗啡、哌替啶、安替比林、醋丁酰心安、西米替丁、甲硝哒唑等。脂溶性药物：Vd，药物作用较持久，半衰期。如安定和利多卡因。,67,3.血浆蛋白结合率的改变 肝脏合成血浆白蛋白 4070岁 4.1 g/100ml 3.0 g/100ml60岁者血浆白蛋白比40岁减少15%25%老年人血浆白蛋白随年龄增加而减少，尤其在营养状况差，虚弱或病情加重时下降更为明显。,68,血浆白蛋白的分子结构的改变,与药物结合的亲和力下降 老年人的药物的血浆蛋白结合率，血浆游离药物，作用或副
20、作用。如吗啡、度冷丁、保泰松、苯妥英钠和华法林。,69,老年人血浆蛋白结合率下降影响药理强度的因素,1.药物原有血浆蛋白结合率的高低2.药物Vd的大小 如：华法令符合前2点血浓 苯妥英钠符合1，但Vd较大，血浓增加不明显,70,老年药物分布的特点：水溶性药物表观分布容积减小，血药浓度升高 脂溶性药物表观分布容积增大，药物作用时间延长 与血浆白蛋白结合率高的药物，其游离药物浓度增加，血药浓度升高,71,三、代谢老年人代谢能力下降 1.老年人肝脏重量减轻（绝对和相对），功能性肝细胞数目减少(老年:青年=1:2.4)2.肝血流量减少(70岁肝血流量为30岁50)肝清除率高,首关效应明显的药物,F值
21、3.肝微粒体酶系统活性降低 经酶灭活的药物半衰期延长,血浓,解毒能力,72,地西泮的半衰期延长与年龄的增长呈正相关，其毒性发生率也相应增加。年龄 T1/2 毒性发生率 20y 20h 1.9%80y 90h 7.1%-39%,73,3.肝药酶诱导作用减弱 药酶自身诱导作用，不易产生耐药性。对老年人增加剂量来提高疗效常常是有害的。,74,老年人应用主要经肝代谢的药物，消除减慢,血浓升高,半衰期(t1/2)延长。应监测血浓，适当调整剂量。主要经肝代谢的药物利多卡因 心得安 保泰松 氨基比林 安定 苯巴比妥 氨茶碱 异烟肼 吗啡 度冷丁 丙咪嗪 硝酸甘油氯霉素 普萘洛尔 洋地黄毒苷等,75,四、排泄
22、 老年人的肾单位、肾血流量、肾小球滤过率和肾小管排泄功能均明显下降（从30岁到80岁,减少50）。主要经肾排泄的药物消除减慢,血浓升高，t1/2延长，药理作用增强甚至中毒老年人肌注青霉素20万单位后 1.5小时，7180岁组的药物血浓是1530岁组的3倍。肾排泄药物能力下降是老年人容易发生药物中毒的主要原因。,76,主要经肾排泄的药物,77,总之，老年人药代动力学变化的总趋势是药物的血浓升高，药物的半衰期延长；而肾排泄的减少则是这一变化的关键因素。,78,第三节 老年人药效学的改变,79,一、对药物敏感性(一)对中枢抑制药的敏感性加强 血流量，血脑屏障功能减弱，高级神经功能衰退较早，对中枢抑制
23、药反映敏感。用巴比妥类和安定后,老年人易出现精神错乱和共济失调,易发生跌跤甚至骨折 老年人对具有耳毒性的药物如氨基甙类抗生素、利尿酸等更敏感，易致听力损害,80,图 不同年龄人群每日口服硝基安定剂量与中枢神经系统不良反应发生率的关系,81,(二)对抗凝血药的敏感性增加 用此类药常规剂量时，可能引起持久血凝障碍或自发性内出血的危险。原因：1.老年人肝脏合成凝血因子能力减退2.饮食维生素K不足或吸收障碍3.血管的病理改变（弹性纤维减少）,82,(三)对受体激动药与阻断药的敏感性下降 老年人对异丙肾上腺素的正性变频作用和普萘洛尔的负性频率作用敏感性降低 老年人受体数目减少和亲和力降低 信号转导能力下
24、降,83,二、内环境稳定性的调节能力下降1.血压和心率的调节 老年人颈动脉窦反射敏感性降低，对血压调节反射不够迅速敏感，对升压药及降压药的反应均较激烈，心率也较易波动、受体阻断药，血管扩张药，利尿药及三环类抗抑郁药等均可引起老年人体位性低血压 氯丙嗪易致心率过快，吗啡则易致心率过慢,84,2.水、电解质及酸碱平衡的调节 对强烈的利尿药或导泻药的效应易致水、电解质失衡，特别是失钾严重时可表现为休克。对糖代谢调节功能减退，对胰岛素耐受性下降，用药易致低血糖和低血糖昏迷。过速或过量的输液超过肾脏调节能力，血容量剧增，心脏负担增加。,85,3.免疫反应 其中药物变态反应发生率亦明显高于青壮年，资料表明
25、：有药物变态反应史的老年病人占调查人数的18药物变态反应中，尤多见于青霉素类抗生素。有青霉素过敏史的老年病人占调查人数的12,86,三、对药物耐受性降低1.对胰岛素和葡萄糖耐受性降低，致低血糖休克2.对易引起缺氧的药物耐受性差3.对损伤肝脏和肾脏的药物慎用4.对排泄慢易引起电解质失调的药物耐受性下降,87,四、对药物的依赖性增加 老年人长期服用某种药物后，突然停药或改用其他药物，往往带来不良后果。,88,第四节老年人常见的药物不良反应,89,1.直立性低血压 对血管压力感受器敏感性降低,导致血压调节机能不全 药物：降压药、三环抗抑郁药、利尿药、血管扩张药,90,2.精神症状 某些中枢神经递质及
26、受体的改变，对药物耐受性降低 药物：三环抗抑郁药、苯二氮卓类和抗惊厥药，易出现烦躁、抑郁、激动、幻觉及失眠等。,91,3.肾毒性 肾A硬化、肾血流量减少和肾单位数目减少。药物：氨基甙类、多粘菌素、两性霉素B、呋喃苯胺酸等，合用更甚。,92,4.耳毒性 内耳毛细胞数目减少，听力不同程度减退，易受药物影响而产生前庭症状和听力下降。氨基甙类耳毒性最甚，与剂量、疗程和合并用药（水杨酸类、氯喹、氮芥、利尿酸等）有关。,93,5.尿潴留 前列腺肥大及膀胱颈纤维变，应用三环抗抑郁药和中枢抗胆碱药时，因外周抗胆碱作用，易致尿潴留。,94,第五节 老年人用药的一般原则,一、药物的选择 1.必须有明确的用药指征
27、2.恰当选择药物及剂型 3.控制合用药物的数目（类型相同和不良反应相似）4.了解和密切观察ADR,95,二、制定合适的个体化给药方案（药物剂量、用药时间），必要时可TDM1.剂量的选择 剂量减少 60岁,为成年人剂量的3/4(中国药典)65岁10%,75岁20%,85岁30%(国外)老年人剂量为成年人1/22/33/4 延长给药间隔 两者均改变,96,2.疗程的选择 急性不要长期用药，及时停药 慢性密切检测疗效和ADR，确定停药或减量,97,三、重视老人的依从性表现 另服、加服药物，漏服、多服或错服药物原因 病人的生活环境、社会地位和文化程度、疗程的长短、服药的种类以及病人的精神状态均影响老年
28、人用药的顺应性。,98,监测方法 直接法TDM；间接法：疗效观察，交谈了解，检查剩药数量。提高依从性措施 治疗方案简化 选择老年人易接受的剂型 药物名称与用法易识别 督促用药,99,对医生的要求 最近发表的一个报告表明，在造成老年人ADR显著增高原因中，居首位的就是医生的责任。对病人的说服工作 衰老是自然规律，目前尚无一种药物能逆转衰老进程,100,1.老年人用药特点。2.老年人临床用药原则。3.小儿如何做到合理用药。4.小儿药效学特点。5.妊娠期如何做到合理用药。6.硫酸镁防治子痫抽搐的作用机制及其中毒抢救措施。,思考题,谢 谢 大 家！Thank You for your Interest,
