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1、教学目标,掌握-内酰胺类药的分类及代表药掌握青霉素类分类及各类代表药掌握青霉素特点,抗菌谱,机制,应用,不良反应理解头孢菌素分类与特点,第一节 概述,-内酰胺类是指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素.包括青霉素类头孢菌素类其它(头霉素类、硫霉素类、单环-内酰胺类等),青霉素是第一个用于临床的抗生素，发现于1929年；1945年发现了头孢菌素；上世纪六十及七十年代，分别发展了半合成青霉素和头孢菌素类抗生素。,抗菌作用机制,与青霉素结合蛋白(PBPs)结合，抑制粘肽合成酶，阻碍细胞壁粘肽合成。激活细菌自溶酶的活性,粘肽,三维网状结构,青霉素结合蛋白,细胞壁,-内酰胺类抗生素,细菌耐药机制,细菌
2、产生-内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶等），使-内酰胺环的-内酰胺键被水解。抗生素与-内酰胺酶迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，因而不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用，称为“牵制机制”；PBPs改变细菌的细胞壁或外膜的通透性降低。细菌缺少自溶酶,-内酰胺酶抑制剂克拉维酸（棒酸）、舒巴克坦，抗菌作用弱，但可保护-内酰胺类不受-内酰胺酶的破坏，故合用可增强-内酰胺类的抗菌作用。,第二节 青霉素类药物,天然青霉素,天然青霉素从青霉菌培养液中提取，有X、F、G、K及双氢F等多个品种，其中以青霉素G的收率最高，而且性质较稳定。,【来源】,青霉素G,【化学结构】,青霉素主核的化学结构是6-氨基青霉烷
3、酸（6-APA）,其中-内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性,主核6-APA可带有各种不同的侧链，而侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性。青霉素G的R1是一个苄基，故又称为苄青霉素。,为有机酸，其钠盐易溶于水，水溶液不稳定，遇酸、碱、醇、重金属离子、氧化剂及遇热易被破坏，20放置24h，抗菌活性下降，且生成有抗原性的降解产物。优点：杀菌作用强；毒性低；价格便宜缺点：不耐酸（不能口服）；不耐青霉素酶（耐药）；抗菌谱窄；易引起过敏性休克。,【理化性质】,【效价】抗菌效价以国际单位（U）表示：1 mg=1667 U（钠盐）=1600 U（钾盐）,【体内过程】,不耐酸,口服吸收差；肌注后吸收快且
4、完全，消除T1/2为0.51h。主要分布于细胞外液。以原形经尿排泄，10%经肾小球过滤。90%经肾小管分泌。,为延长作用时间：采用长效制剂（苄星青霉素）或合用苯磺舒。,【抗菌作用】,【抗菌谱】主要G+菌：球菌：金葡、肺炎双、溶链等 杆菌：炭疽、白喉、破伤风等G球菌：脑膜炎双、淋其他：螺旋体（钩端螺旋体、梅毒螺旋体）放线菌,抗菌作用的特点：1、对G+菌作用强，对G-菌作用弱 细胞壁粘肽含量 细胞壁外层成分 菌体内渗透压 2、对繁殖期细菌作用强大 3、对哺乳动物和真菌无作用,胞壁粘肽占60,胞壁粘肽占10,【临床应用】,1.首选治疗敏感的G+球菌感染：如溶血性链球菌、敏感葡萄球菌、肺炎球菌等引起的
5、感染（急性扁桃体炎、肺炎、疖、痈等）。,2.首选治疗G球菌感染：如流脑、淋病。3.首选治疗G+杆菌引起的破伤风、白喉和炭疽等（须合用抗毒血清）。,4.首选治疗钩端螺旋体病、梅毒、回归热、等。5.治疗草绿色链球菌心内膜炎和预防感染性心内膜炎发生的首选药。6.放线菌病,【不良反应】,过敏反应：发生率约0.7%10%（平均5%），各种类型的变态反应都可出现。皮肤过敏反应和血清病样反应较多见，但并不严重。过敏性休克少见，但发生与发展迅速，50%可在给药后5分钟内，甚至数秒钟内发作，而且非常严重，常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰竭。肾上腺素为必备的抢救药物。,预防：1、用药前详细询问过敏史2、做皮试
6、3、用前新鲜配制4、做好急救准备,其它不良反应1、肌内注射疼痛(苯甲醇)；2、高血钾症（青霉素钾盐）；3、青霉素脑病（有文献认为可能与青霉素钠盐中的阳离子有关，认为钠、锂、铵、锶、钙、镁、钾的毒性作用依次增大，此外与制剂纯度，个体差异，剂量大小、注射方 法，速度、浓度均有关。有的学者证明青霉素G在脑脊液中的浓度超过8u10uml，即可出现毒性反应，有人认为血脑屏障机能差是主要原因。病例如下：）,患者女，7个月，体重8kg，因患“化脓性脑膜炎”给青霉素320万”加生理盐水50ml静脉推注，每日2次，治疗6天病情好转，第7天下午，静推青霉素25ml突然出现抽搐，口吐白沫，意识丧失，立即给吸氧，肌注
7、鲁米那钠，静推地塞米松，甘露醇等。约20分钟抽搐停止，20小时意识转清，改用青霉素320万”加对半液250ml静滴，未再抽搐，住院3周，痊愈出院，无后遗症发生。,半合成青霉素,代表药:青霉素(penicillin V)非奈西林 phenethicillin)特点：耐酸，不耐酶抗菌谱与青霉素相同，抗菌活性不及青霉素,1.耐酸青霉素（耐酸，不耐酶）,代表药:苯唑西林（oxacillin），氯唑西林（cloxacillin），双氯西林（dicloxacillin）特点:-内酰胺环不易被青霉素酶水解，对耐青霉素的金葡菌作用强。双氯西林作用最强 用途:耐药金葡菌的各种感染,2、耐酶青霉素（耐酸、耐酶、可
8、口服）,代表药:氨苄西林（ampicillin）、阿莫西林（amoxycillin）对G+菌及G菌都有杀菌作用,3、广谱青霉素（耐酸,不耐酶，可口服）,4.抗绿脓杆菌广谱青霉素（不耐酶，不耐酸，不可口服）,代表药:羧苄西林（carbenicillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、替苄西林、呋苄西林、派拉西林、阿洛西林、美洛西林、阿帕西林特点:主要对绿脓杆菌作用较强。应用:绿脓杆菌及大肠杆菌所引起的各种感染,5、抗G-菌青霉素,代表药:美西林(mecillinam)匹美西林(pivmecillinam)替莫西林(temocillin)特点：窄谱（G-菌）。,第三节 头孢菌素类抗生素
9、,7-AminoCephalosporanic Acid,一、头孢菌素类结构,作用机制相同 对-内酰胺酶稳定性高，不易产生耐药 抗菌谱广，抗菌作用强 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应(510%),二、与青霉素类比较,三、头孢菌素类药物比较,抗菌谱广，杀菌力强 对-内酰胺酶稳定，不易产生耐药性 t 长，分布广，穿透力强 无肾毒性，过敏反应少 临床用途广泛,四、第三代头孢菌素类的特点,第四节 非典型-内酰胺类抗生素,头孢西丁(cefoxitin)拉氧头孢(latamoxef)亚胺培南(imipenem)+西司他丁 泰宁氨曲南(aztreonam)克拉维酸(clavulanic acid)+阿莫西林 奥格门汀，+替卡西林 泰门汀舒巴坦(sulbactam)+氨苄 优立新，+头孢哌酮 舒巴哌酮三唑巴坦(tazobactam)+哌拉西林,
