PKPD在抗菌药物临床治疗中应用精选文档.ppt

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1、内容,前言PK/PD基础PK/PD临床比阿培南PK/PD比阿培南临床(绿脓杆菌),疗效影响因素,病原菌毒力耐药机体基础病营养免疫状态方案,青霉素640万u,qd青霉素160万u,q6h,qd?q12h?q8h?q6h?,凯福隆2.0g,Bid凯福隆2.0g,q12h,头孢拉定6.0g,qd/3.0,Bid头孢拉定2.0g,q8h,Bidq12h,Tidq8h,医护人员认知不足:各种药物的特性MIC?规范用药的重要性,左氧氟沙星0.3 bid左氧氟沙星0.6 qd,不规范的给药方式给临床带来的危害,临床不规范的给药方式将导致,药物浓度长时间低于细菌MIC值细菌不能彻底清除1可能有助于耐药细菌的产

2、生2,1.Craig WA et al,Pediatr Infect J.1996;15;2562.Craig WA Respir Med,95 Suppl A:S12-19;discussion S26-27 2001,从感染部位彻底清除细菌,减少病人个体携带耐药菌数,治愈病人,减少耐药菌的选择性,减少耐药菌的传播,抗生素的作用,细菌学治愈:97%临床治愈临床感染的症状与体症迅速消退防止耐药菌的传播,细菌学清除,规范的给药方式意味着足够的抗生素治疗,规范的给药方式-足量抗生素治疗的结果,敏感菌耐药菌,Dagan et al.Pediatr Infect Dis J 1998;17:77678

3、2,TMIC40-50%,细菌学治疗失败:63%临床治愈临床的症状与体症消退缓慢临床治疗失败的危险性增加临床并发症的危险耐药菌的产生,耐药菌的传播,敏感菌耐药菌,不规范的给药方式意味着不足量抗生素治疗,耐药菌持续存在并繁殖,不规范的给药方式-不足量抗生素治疗的结果,Dagan et al.Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782,TMIC30-40%,临床显效不等于细菌学治愈,存在的不一定是合理选对药物准确的给药才能保证临床疗效,内容,前言PK/PD基础PK/PD临床比阿培南PK/PD比阿培南临床(绿脓杆菌),药动学(Pharmacokinetic,PK)药效学(

4、Pharmacodynamic,PD),药动学:机体对药物的作用(What the body does to the drug)即药物体内过程,A.D.M.E。药效学定义是药物对机体的作用(What the drug does to the body),着重于研究剂量与药理效应作用关系,即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。,定义,药动学:通过血药浓度-时间曲线计算出PK参数AUC、Cmax、Tmax、Vd、CL及t1/2等抗生素的药效学:体外MICs、MBCs、KCs、Sub-MIC、PAE体内的ED50与LD50/ED50(TI),血药浓度与疗效及毒性关系,Mutant Selec

5、tion Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration,Time post-administration,突变选择窗,MSW,Baquero 67:27-33Cantn et al.Inter J Antimicrob Chemother 2006(in press),与疗效相关的PK/PD参数,浓度(mg/L),时间(小时),0,Cmin(Trough),Cmax(Peak),MIC,AUC,MIC,tMIC,时间依赖,浓度依赖,AUC/MIC=AUIC,抗生素PK/PD结合模型与临床应用研究 杀菌作用有两种模式 1.时间依赖性:-内酰胺

6、类、红霉素、克林霉素、TMP/SMZ等 2.浓度依赖性:氟喹诺酮类、氨基糖苷类等。,Relationship between Time above MIC and efficacy in animal infection models,0,20,40,60,80,100,0,20,40,60,80,100,Time above MIC(%),Penicillins,Cephalosporins,Mortality after 4 days of therapy(%),Craig.Diagn Microbiol Infect Dis 1996;25:213217,Relationship bet

7、ween 24 Hr AUC/MIC and mortality for fluoroquinolones against S.pneumoniae in immunocompetent animals,Mortality(%),24-hr AUC/MIC,1,25,10,5,2.5,0,20,40,60,80,100,100,50,-内酰胺类PD特性本类抗生素到达临界浓度后,抗菌作用不再随浓度增高而增强。多无PAE,浓度降至MIC,其超越MIC或MBC的时程。TMIC时间至少是给药间隙的4050%或6070%,最好是85%以上,可达临床细菌学治愈。,药敏试验,MIC:在与微生物生长速率有关的

8、特定时间间隔内,通常是1824小时,能够抑制被测菌生长的最低药物浓度,内容,前言PK/PD基础PK/PD临床比阿培南PK/PD比阿培南临床(绿脓杆菌),哌拉西林/他唑巴坦,MIC 4mg/L MPC=16mg/L4.5 ivgtt Cmax=298mg/L t1/2=0.71.2hC4h=19mg/L MPC4.5 ivgtt q8h TAM达50%以上,?,?,哌拉西林/他唑巴坦OR美罗培南?,哌拉西林/他唑巴坦 4.5 ivgtt(MIC=64 mg/L)Cmax=298mg/L t1/2=0.71.2h C2h=75 mg/L q8h TAM40%美罗培南(MIC=8 mg/L)?,美罗

9、培南的PD,MPC是MIC 4-5倍(MPC最佳)用药时T MIC时间要超过40%若每8小时用药一次,T MIC要达到3h,临床方案制定,MIC=8ug/ml 1g Cmax=53.1ug/ml,30min滴注:美平 2.0 ivgtt q8h(32ug/ml约1.5h)美平 1.0 ivgtt q6h(32ug/ml约0.5h),2g Cmax=106.2ug/ml T1/21hC3h=13ug/ml8ug/ml,对于MIC值达到8mg/L以上的致病菌,如铜绿假单胞菌,美平可采用以下给药方案,美平2g,q8h,iv 1h药时曲线,%TMIC的最大化,增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间

10、 或持续给药,选择充足的用量:安全性高的药物 选择抗菌活性更为优异的抗菌药:MIC值低的药物,For the treatment of infections caused by pathogens with intermediate resistance,a 3-h infusion of 2 g of meropenem every 8 h can provide concentrations in serum above the MIC of 16 microg/ml for almost 60%of an 8-h interval.,美罗培南对VAP3h iv的药效学,Jaruratan

11、asirikul S,Sriwiriyajan S,Punyo J.Antimicrob Agents Chemother.2005 Apr;49(4):1337-9.,9例VAP患者,美平3小时点滴给药有效的临床病例,100101,MIC=16g/mL,g/mL,Kuti,J.L.,et al.Pharmacotherapy,2004;24(11):1641-5.,给药方案1:每日3次2g q8h,分别点滴1小时,2小时,3小时,TMIC MIC值 1小时 2小时 3小时32 16.7 22.3 21.616 26.7 35.8 42.68 38.4 48.3 55.94 50.7 61.0

12、 68.82 63.2 73.7 81.61 75.6 86.3 94.30.5 88.0 98.8 1000.25 100 100 1000.125 100 100 1000.0625 100 100 1000.0313 100 100 100,美平每日剂量:6g,红色是TMIC%达到40以上,可乐必妥药代动力学,临床方案制定,0.75 ivgtt qd 0.50.6 ivgtt qd,内容,前言PK/PD基础PK/PD临床比阿培南PK/PD比阿培南临床(绿脓杆菌),比阿培南单次给药,比阿培南多次给药,单次给药平均血药浓度-时间图,多次给药平均血药浓度-时间图,比阿培南在老年人中的药代动力学

13、,ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,June 1998,14331436,内容,前言PK/PD基础PK/PD临床比阿培南PK/PD比阿培南临床(绿脓杆菌),碳青霉烯抗生素的药动学参数,5 Eur.j.clin.Microbiol.infect.bis Vol 12,1993,377384,老年人用法用量,根据PK/PD研究,推荐以下用量:高度怀疑有铜绿假单胞菌感染:300mg q6h 0 1h 2h 3h TAM MIC=24 20 10 5 2.5 2.4 600mg q8h?MIC=4 40 20 10 5 3.2,参考文献:Chemotherap

14、y 2008;54:386394,J Infect Chemother(2007)13:332340,达标率:传统输液OR长时间输液,30分钟q6h 2004年 2006年美罗培南500mg:90.89%;80.57%;比阿培南300mg:83.25%;56.70%;多利培南250mg:81.73%69.44%3小时q6h美罗培南500mg:100%;89.35%比阿培南300mg:83.97%;60.84%多利培南250mg:99.98%82.78%庆应义塾大学医院,Mutant Selection Window,MPC,MIC,Serum or tissue drug concentration,Time post-administration,突变选择窗,MSW,Thank you!,

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