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1、远处转移对乳腺癌生存的影响,早期乳腺癌的复发高峰在术后2-3年最显著,ECOG=东部肿瘤协作组*Saphner et al.J Clin Oncol.1996;14:2738.Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group.Lancet.1998;351:1451;Update of Houghton.J Clin Oncol.2005;23(16S):24s.Abstract 582.,年,超过2/3的乳腺癌复发事件是远处转移,他莫昔芬辅助治疗中的复发(来自ATAC和BIG1-98研究的数据),远处转移(61%-75%),对侧乳腺癌(9%-
2、11%),局部复发(16%-28%),Baum et al.Lancet.2002;359:2131.Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747.,4,远处转移导致更高死亡风险,*风险比（和P值）均相对于没有复发的患者,相对死亡风险(HR)*,P0.001,P0.001,P=0.01,远处转移,局部转移,对侧转移,0,2,4,6,8,10,12,14,16,Lamerato et al.J Clin Oncol.2005;23(16S):62s.Abstract 738.,长期随访后，远处转移危害持续存在,*作为首发事件L et al.Cancer.2
3、002;94:2813.,局部复发*,远处转移*,5年生存率10年生存率,76%,22%,56%,9%,总生存率(%),减少远处转移预示总生存改善,Bonadonna et al.N Engl J Med.1995;332:901;Fisher et al.N Engl J Med.1989;320:479;J Natl Cancer Inst.1996;88:1529;J Clin Oncol.1996;14:1982;J Natl Cancer Inst.2004;96:1823;J Clin Oncol.1990;8:1005;J Natl Cancer Inst.1997;89:167
4、3;Martin et al.N Engl J Med.2005;352:2302;Romond et al.N Engl J Med.2005;353:1673.,多项研究显示：降低远处转移与改善总生存同步,*Bonadonna 文章中提到的主要疗效就是降低远处转移，但是没有提到P值,8,1.Thrlimann et al.N Engl J Med 2005;353:274757;2.Mauriac L,et al.Ann Oncol.2007;18(5):859-867.,BIG 1-98：来曲唑早期降低远处转移,0.001,0.73,至远处转移时间,26个月随访 1(N=8,010)所有
5、4组人群，包含C,D组换药后30天内的所有事件,P值,风险比(LET:TAM),无病生存,至复发时间,0.81,0.72,0.003,0.001,TAMLET,随访（年）,患者比例(%),9,ATAC:未能早期降低远处转移,1.Howell A et al;ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60-62;2.Forbes JF et al.Lancet Oncol.2008;9:45-53.,ANATAM,随访（年）,患者比例(%),至远处转移时间到100个月才出现统计学的意义2,治疗结束后,中位68个月随访1，至远处转移时间(N=5,216 HR+人群)
6、,初始AI治疗减少早期远处转移,初始AI辅助研究中，TAM组发生远处转移的比例相似(BIG1-98 vs ATAC:3.3%vs 4.6%)在初始2-2.5年，AI有效减少术后复发，来曲唑减少复发和远处转移风险30%;阿那曲唑减少复发风险17%,减少远处转移7%,ATAC1 2.5年回顾性分析(N=6241),BIG 1-9822年回顾性分析(N=7707),-17%,-30%,-7%,-30%,复发,远处转移,1.Houghton.Ann Oncol.2006;17(suppl 9):ix94.Abstract 243PD.2.Mauriac et al.Ann Oncol.2007;18:
7、859-867.,复发,远处转移,事件数,事件数,133,143,196,236,87,125,117,168,BIG1-98长期随访（76个月）弗隆 vs 他莫昔芬是否有生存优势？,BIG1-98核心分析：中位随访26和61月,TAM:N=911,0,2,5,随机分组,随机分组,LET:N=917,TAM:N=1548,LET:N=1546,TAM,LET:N=1548,LET,TAM:N=1540,A,B,C,D,A,B,Big 1-98 核心分析 回答的问题,肯定了5年弗隆优于TAM研究人群为8010人，已发表的是中位随访26和61个月数据,中位随访26月：St.Gallen 2005
8、ASCO 2005 发表于NEJM 2005中位随访61月St.Gallen 2009,BIG 1-98单药分析：中位随访51和76月,TAM:N=911,0,2,5,随机分组,随机分组,LET:N=917,TAM:N=1548,LET:N=1546,TAM,LET:N=1548,LET,TAM:N=1540,A,B,C,D,A,B,肯定了5年弗隆优于TAM，数据仅来自单药治疗组。研究人群为4922人。已发表中位随访51和76月数据,Big 1-98 单药分析回答的问题,发表于JCO 2007中位随访51月SABC 2008中位随访76月,BIG1-98核心分析：中位随访26月结果,N=801
9、0.,1.0,0.5,0.75,1.33,风险比,*从随机分组到出现以下事件的时间：远处转移，第二原发癌，任何原因的死亡.Thrlimann B et al.N Engl J Med.2005;353:2747.,BIG1-98中选择性换药的影响,26个月的数据显示LET的优势，导致TAM单药治疗组揭盲619 例(25.2%)的TAM患者选择交叉到LET组大多数3-5年淋巴结阳性(47%vs.29%)肿瘤大小 2 cm(35%vs.26%),Mouridsen H et al.N Engl J Med 2009;361:766-76.,BIG1-98单药分析：中位随访76月结果,2005年他莫
10、昔芬单药治疗组揭盲，619（25.2%）例患者交叉到来曲唑组,1.0,0.5,0.75,1.25,1.5,来曲唑更好,他莫昔芬更好,Mouridsen H et al.N Engl J Med 2009;361:766-76.,ITT分析,删失分析,1,2,3,4,5,年,2 yrs,LET,TAM,ITT,生存,1,2,3,4,5,2 yrs,LET,TAM,删失,生存,年,意向治疗分析:不利于LET（换药人群可能从来曲唑治疗中获益）,删失分析:不利于TAM(TAM组已经复发的患者无法被删失）,ITT分析和删失分析均会造成偏倚,18,Adjusting for Selective Cross
11、over in Analyses of Letrozole Versus Tamoxifen in the BIG 1-98 Trial,Meredith Regan,ScDIBCSG Group Statisticianfor the BIG 1-98 Collaborative GroupInternational Breast Cancer Study Group,IPCW如何分析？,1.Mouridsen H et al.N Engl J Med 2009;361:766-76.Appendix;2.Wiederkehr et al.ESMO/ECCO 2009,BIG1-98试验中，
12、某些临床特征（年龄、先前局部治疗、淋巴结状态、ER/PgR状态、肿瘤分级、肿瘤大小以及随访中体能状态的改变）与患者预后和选择性换药有关IPCW分析纳入以上所有临床特征，并根据换药与未换药人群之间临床特征上的差异，计算出需要校正的权重值1权重值代入3/4未换药患者的生存计算公式，推算出TAM组全体人群的生存率2,ITT分析,删失分析,IPCW分析,IPCW：删失概率倒数加权分析,IPCW分析普遍应用于临床研究中,1.Wiederkehr et al.ESMO/ECCO 2009;2.Robins JM,et al.Biometrics.2000;56:779-7882；3.Delaney JAC
13、,et al.Pharmepid Drug Saf.2009;18:545-553;4.Yoshida M,et al.Clinical Trials.2007;4:318-328;5.Matsuyama Y,et al.Pharm Stat.2008;7:202-214;6.Matsuyama Y.Stat Med.2003;22:811-827.,BIG 1-98研究 76个月 IPCW分析结果,P0.05,Regan et al.SABCS 2009 abs#16,OS优势出现的必然性,早期降低远处转移所致IPCW分析是科学的统计学方法,OS结果给予临床治疗带来的思考？,BIG 1-981 2年回顾性分析,-30%,-30%,复发,远处转移,事件数,TAM,LET,0,50,100,150,200,250,TAM,LET,1.Mauriac et al.Ann Oncol.2007;18:859-867.,总 结,乳腺癌术后2-3年存在显著的复发高峰，其中远处转移为主要复发形式BIG1-98最新数据证实,降低早期远处转移风险预示着总生存的改善弗隆是目前唯一证实在辅助治疗中具有总生存优势的AI,谢 谢！,
