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1、丙肝的诊断,HCV诊治框架中的试验,Ghany M,et al.Hepatology 2009;49:1335,试验类别,监测,确诊,治疗疗程,评估治疗应答,预测持续应答,HCV抗体(EIA),HCV RNA,HCV基因型,X,X,X,X,随着定量分析（10-50 IU/mL）的敏感性增加，定性分析的重要性下降 EIA=酶联免疫分析,X,目 录,丙型肝炎的诊断原则丙型肝炎的诊断依据丙型肝炎诊断需要注意的问题,丙型肝炎的诊断原则,丙型肝炎的诊断原则是根据流行病学、临床表现、肝脏炎症及纤维化等损害程度、丙型肝炎病毒指标进行判断。同时应注意排除其他原因引起的肝脏损害,丙型肝炎的诊断原则,丙型肝炎的诊
2、断主要应包括两个方面：是否存在丙型肝炎病毒的感染 病毒标志物主要包括血清抗-HCV和HCV RNA 有无肝脏损害及损害的严重程度 肝脏损害的检查主要包括肝功能、肝脏影像及 病理组织学等检查,目 录,丙型肝炎的诊断原则及标准 丙型肝炎的诊断依据 丙型肝炎诊断需要注意的问题,流行病学资料,急性丙型肝炎的流行病学史,有输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史输血后急性丙型肝炎的潜伏期为216周(平均7周)散发性急性丙型肝炎的潜伏期尚待研究,HCV感染高危人群,1993年前有输血或使用血液制品史者使用非一次性注射器和未经严格消毒牙科器械，接受内镜检查、有创操作、针刺、血液透析者，有纹身、穿耳环孔史者
3、静脉药瘾者与丙肝患者共用过剃须刀、牙刷者男男同性恋人群及性工作者器官移植患者,1.庄辉.医学研究杂志.2012(7),1-2.,目前丙肝的传播途径,传统认为的丙肝传播模式 输血 吸毒者混用注射器其他形式的HCV暴露-10%（职业暴露、透析、家庭传播、性接触）未知形式的HCV传播模式-2040%,60%,必须引起重视的丙肝传播途径 医源性感染(牙科器械、内窥镜、介入性操作、外科手术)不洁注射生活方式相关(纹身、美容、美甲、修脚),J Viral Hepat.2006 Nov;13(11):775-82.,临床表现,急性丙型肝炎的临床表现,急性丙型肝炎患者症状多样，缺乏特征性表现可出现全身乏力、食
4、欲减退、恶心和右季肋部疼痛部分患者可出现黄疸少数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大部分患者无明显症状，表现为隐匿性感染,Orland J.Acute hepatitis C.Hepatology 2001 Feb;33(2):321327,急性丙型肝炎的临床表现,在急性HCV感染发病阶段高达81%的患者出现不同症状大多数的临床症状无特异性,包括疲劳、恶心、腹痛、食欲不振、发热、发痒或肌痛ALT可以升高至正常值上限的十倍以上黄疸是5084%临床症状明显的急性HCV感染者最具体的肝病症状急性HCV感染几乎不引起暴发性肝衰竭,Orland J.Acute hepatitis C.Hepatol
5、ogy 2001 Feb;33(2):321327,急性丙型肝炎的临床特征,部分HCV感染早期阶段较难发现的暴露后721天后血清可检测到丙肝病毒RNA暴露后412周的血清ALT增加约1/3的感染者可能没有检测到抗体时出现肝炎活动HCV RNA是诊断急性HCV感染的唯一可靠指标,Mosley J,et al.Viral and host factors in early hepatitis C virus infection.Hepatology 2005 Jul;42(1):8692,慢性丙型肝炎极为隐匿，常无明显症状，又称沉默杀手，部分病人因肝外表现就诊。对于不明原因的单项ALT异常患者应注
6、意检查丙型肝炎病毒指标,慢性丙型肝炎的临床表现,Hadziyannis SJ.J Eur Acad Dermatol Venereol.1998;10:12-21.,HCV 感染：肝外表现,血液系统混合型冷球蛋白血症再生障碍性贫血血小板减少症非霍杰金氏 b 细胞淋巴瘤,皮肤病迟发性皮肤卟啉病扁平苔癣皮肤坏死性血管炎,肾脏肾小球肾炎肾病综合症,内分泌抗甲状腺微粒体抗体糖尿病,唾液唾液腺炎,眼角膜溃疡葡萄膜炎,血管坏死性血管炎结节性多动脉炎,神经肌肉肌无力/肌痛周围神经病关节炎/关节痛,自身免疫性疾病肢端硬皮综合症,慢性丙肝的临床表现,肝硬化与HCC：慢性HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致
7、的肝硬化和HCC丙型肝炎肝硬化及HCC的临床表现与其他原因的肝硬化及HCC无差异对于不明原因的肝硬化应注意检查是否为丙型肝炎肝硬化,实验室检查,血清生化学检测ALT、AST水平变化是反映肝细胞炎症的敏感指标，但与肝组织炎症和病情的严重程度不平行。急性丙型肝炎患者的ALT和AST水平可明显升高，但部分患者可仅出现轻度升高或正常急性丙型肝炎患者血清白蛋白、凝血酶原活动度、胆碱酯酶活性等多为正常慢性丙型肝炎患者约30ALT水平正常，约40ALT水平低于2倍正常值上限慢性丙型肝炎、肝硬化时血清白蛋白、凝血酶原活动度、胆碱酯酶活性明显降低，其降低程度与疾病的严重程度成正比,实验室检查,抗-HCV优点：经
8、济，方便快捷，易于开展第三代EIA法检测免疫功能正常者敏感度和特异度可达99%，窗口期6-12周检测阳性率高，慢性感染95%，急性感染5070%适用于高危人群筛查，也可用于HCV感染者的初筛缺点：出现较晚，不能作为HCV感染的早期诊断，也不能区分既往感染或现症感染单项抗-HCV结果呈阳性须检测HCVRNA来确定是否为现症HCV感染急性HCV感染早期抗-HCV可为阴性，需依据HCVRNA阳性或动态检测进行诊断透析、免疫功能缺陷以及自身免疫性疾病患者可出现抗HCV假阳性,HCV标志物检查,Journal of Hepatology 2014 vol.60 j 392420；NIH.Hepatolo
9、gy 2002;36:S3 HCV,HCV标志物检查,HCV RNA检测目前主要采用定量方法进行检测，是确定HCV现症感染的的主要依据国外HCV RNA定量检测有PCR扩增的COBAS TaqMan HCV RNA定量分析法等国内HCV RNA定量检测主要应用实时荧光定量PCR法HCV载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性，但可作为抗病毒疗效评估的观察指标,HCV RNA检测在HCV急性感染期，血浆或血清中的HCV RNA水平可达到105107拷贝/ml在慢性感染者中，HCV RNA水平变化范围在51045106拷贝/ml之间，同一患者血液中HCV RNA的水平相对稳定应注意HC
10、V RNA检测中的假阳性和假阴性。,HCV标志物检查,HCV核心抗原检测优点：是新的一种HCV感染的检测方法，有较高的灵敏度和特异度HCV核心抗原于HCV感染后1215 d 即可检测到，较抗-HCV出现提前57周可作为HCV感染的早期诊断、献血员筛查、慢性HCV感染诊断、高危人群监测、免疫功能障碍患者的HCV感染诊断、鉴别既往感染或现症感染，疗效的预测和监测缺点：检测下限为3fmol/L，其对应的HCV RNA载量为507771IU/ml，因此，不能作为停药的标准,HCV标志物检查,HCV RNA基因分型方法较多，Simmonds 等16型分型法使用最为广泛HCV RNA基因分型有助于判定治疗
11、的难易程度及制定干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗的个体化方案，包括疗程和利巴韦林的剂量,HCV基因分型,HCV基因型,(P.Simmonds,Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2001;356:1013-26),基因型的检测可以帮助确定疗程,病理及影像检查,。,病理学诊断,病理组织学检查对丙型肝炎的诊断、评估药物疗效以及预后判断方面至关重要急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内炎症及汇管区各种病变,还有一些病变：单核细胞增多症样病变 肝细胞大泡性脂肪变性 胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润 常见界面性炎症 急性丙型肝炎在组织学上无特征性改变,急性丙型肝炎的病
12、理诊断,气球样变,嗜酸性变,慢性丙型肝炎的病理学特征 慢性丙型肝炎肝组织中常可观察到汇管区淋巴滤泡形成、胆管损伤、小叶内肝细胞脂肪变性、小叶内枯否氏细胞或淋巴细胞聚集，这些组织学表现，对于慢性丙型肝炎的诊断有一定的参考价值。,病理学诊断,慢性丙型肝炎的病理诊断,点状坏死,桥接坏死,碎片状坏死,大片状坏死,目 录,丙型肝炎的诊断原则丙型肝炎的诊断依据丙型肝炎诊断标准及需要注意的问题,急性丙型肝炎的诊断标准,1.流行病学史：有6个月以内的输血史、应用血液制品史或明确的HCV暴露史2.临床表现：全身乏力、食欲减退、恶心和右季肋部疼痛等，少 数伴低热，轻度肝肿大，部分患者可出现脾肿大，部分患者可 出现
13、黄疸。部分患者无明显症状，呈隐匿性感染3.实验室检查：ALT多轻、中度升高，HCV RNA和/或抗-HCV阳性有上述1+2+3或2+3者可诊断,慢性丙型肝炎的诊断标准,HCV感染超过6个月，或发病日期不明，虽无肝炎史，但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎，或根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析，亦可作出诊断。,丙型肝炎病毒指标检测的临床意义,急、慢性丙型肝炎治疗适应症及禁忌症,急性丙肝应该进行抗病毒治疗。但急性丙型肝炎的治疗应延迟816周以观察HCV能否发生自发清除，特别是在有症状的患者中。建议从疾病发作监测至816周时，HCV RNA仍阳性者应该进行抗病毒治疗。,急性丙型肝炎治疗适应症
14、,EASL 2013.APASL 2012,慢性丙型肝炎治疗适应症,所有因HCV感染导致的代偿性肝病的病人，都应该接受治疗。出现明显纤维化（METAVIR评分F3-F4）需要及时安排治疗，而不选择延迟观察。中度纤维化（METAVIR评分F2）的病人进行治疗是合理的。对于疾病不严重的患者，治疗的指针和时机可以个体化。,EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014Excerpt from EASL Clinical Practice Guideline:Management of Hepatitis C Virus Infection
15、2013,治疗前评估适应症,对于肝脏纤维化分期，开始可用非侵入性方法进行评估，对于存在不确定性或者存在潜在的其他病因的病例，可以进行肝活检。HCV RNA的检测和定量应该使用敏感方法检测（敏感的检测方法检测下限应达到 15IU/ml）。,EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014,治疗前评估适应症,在治疗开始前应该检查HCV基因型，从而决定治疗的疗程和利巴韦林的剂量。,EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014,急慢性丙型病毒性肝炎治疗的禁忌症,没有或轻度疾病（MET
16、AVIR 评分F0-F1）的病人，治疗的指征和时机可以具体问题具体分析。等待肝移植的失代偿性肝硬化病人，应该考虑不含IFN，理想上不含利巴韦林的治疗（建议可通过特殊途径获得新的DAAs药物进行抗病毒治疗）。,EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014,急慢性丙型肝炎治疗禁忌症,总 结,急性HCV感染的慢性化率高急性HCV感染的抗病毒治疗可获得较高的SVR治疗时机：观察12周（8-16周，以观察HCV能否发生自发清除），HCV RNA仍为阳性者可启动抗病毒治疗（具体的治疗时机应个体化）治疗用药：普通干扰素或聚乙二醇化干扰素单药治疗；
17、是否联合RBV治疗尚无推荐意见，应依据个体情况决定。疗程：12周-24周（基因1型治疗24周；非基因1型治疗12周）,慢性丙型肝炎治疗Chronic Hepatitis C(CHC),CHC治疗目标,-清除病毒-阻止疾病进展为肝硬化-降低肝硬化患者失代偿、HCC和死亡发生率,年龄（岁）,SVR率,治疗越早，治愈率越高,Snoeck E,et al.Br J Clin Pharmacol.2006;62(6):699-709.,对两项包括1732例患者的派罗欣国际，多中心，随机对照研究的分析表明年龄越小，疗效越好,SVR:sustained virological response,累积生存率（
18、%）,100,90,80,70,60,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,时间（月）,未获得SVR的患者,获得SVR的患者,根据年龄/性别配对的普通人群,Van De Meer.et.al.2003 AASLD.Abstract 142.,获得SVR的丙肝患者累积生存率和普通人群相似,Wilcoxon（Gehan）检测-配对人群 vs.获得SVR的患者 P=0.517-配对人群 vs.未获的SVR的患者 P0.001,CHC治疗人群,CHC患者HCV RNA阳性，初治或经治-F3/F4患者立即治疗 F2患者优先治疗 F0/F1患者个体化治疗,治疗方案-药物选择(
19、我国）,优选方案：PEG-IFNa+RBV 基因1型：PEG-IFNa2a 180ug/周+RBV1000-1200mg;PEG-IFNa2b 40-50ug+RBV 750-1050mg 基因2型：PEG-IFNa2a180ug/周+RBV800mg;PEG-IFNa2b 40-50ug+RBV 750-1050mg次选方案：IFNa+RBV IFNa300万U,qod+RBV800-1200mg*PEG-IFN-alfa-2b的剂量按照 1.5ug/kg/周,聚乙二醇干扰素联合利巴韦林是丙肝患者首选治疗方案,国内外权威指南推荐聚乙二醇干扰素联合利巴韦林是慢性丙肝治疗的标准化/一线/目前最有
20、效的治疗方案,1.EASL.J Hepatol.2011;55(2):245-64.2.Omata M,et al.Hepatology International.2012;6(2):409-435.3 中华内科杂志.2004;43(7):551-555.,丙型肝炎抗病毒疗效达到8090%,1 Fried,Michael W.,et al.New England Journal of Medicine 347.13(2002):975-982.2 Manns MP,Markova AA,Calle Serrano B,Cornberg M.Liver Int.2012 Feb;32 Supp
21、l 1:27-31.Jacobson IM,et al;ADVANCE Study Team.N Engl J Med.2011;364(25):2405-16.E.Lawitz,et al.2013 EASL,abstract 1411.Yu ML,et al.Hepatology.2008;47(6):1884-93.,欧美,中国人群,二联,第一代DAA,第二代DAA,二联,规范治疗是丙肝患者获得治愈的关键,规范治疗规范联合用药规范用药剂量规范临床疗程,治疗流程图,延长疗程至72周,cEVRHCV RNA(),HCV基因型检测,HCV-1型,HCV-2/3型,聚乙二醇干扰素+利巴韦林800 mg/天治疗,聚乙二醇干扰素+利巴韦林10001200 mg/天治疗,非EVR下降2 log,pEVR下降2 log，HCV RNA(+),治疗48周,基线时,RVR检测(4周),EVR检测(12周),停药使用新的化合物,RVRHCV RNA(),非RVRHCV RNA(+),治疗24周,延长疗程至48周,12周获得EVRHCV RNA(-),谢谢！,
