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1、1,近20多年来，心律失常的治疗已发生了很大的变化，由于射频消融术（RFCA）及植入式心脏除颤复律器（ICD）的应用，使传统的抗心律失常药物近、远期疗效受到质疑和较多挑战。,2,房颤（Af）和室性早搏（VPB）是最常见的心律失常，而心律失常在不同的病人之间差异颇大，且临床症状的有无或轻重与预后并不呈平行关系，如何正确识别心律失常的严重程度与预后并给予恰当的处理非常重要。,3,一、ACEI的抗心律失常作用 左室肥厚（LVH）可以导致心室电生理特性发生异常，室性心律失常是LVH患者猝死的主要危险因子，血管紧张素（Ang）对心室肥厚和心室重构的发生有重要的作用。,4,房颤发生的危险因素,高血压 左室
2、肥大 左房扩大 慢性心力衰竭 脑钠素 瓣膜病 糖尿病 高龄 男性,5,应用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）减轻LVH的同时可以使异常的电生理特性恢复正常，有研究表明在老年慢性心力衰竭患者应用ACEI明显降低患者的死亡率，其中是否与降低心力衰竭时室性心律失常的发生率有关。,6,Linz W.et al.Br J Pharmacol 1992;105:771-772.,缓激肽：ACEI逆转左室肥厚的重要因子,缓激肽B2 受体阻断剂逆转ACEI的抗心室肥大作用（大鼠模型）,左心室质量（mg/100g体重）,150,200,250,300,模拟手术,大动脉结扎（对照）,ACEI(1mg/kg),AC
3、EI(10 mg/kg),ACEIACEIIcatibant,与对照组相比P0.05 与模拟组相比 P0.05,7,ACEI-心衰治疗的基石,ACEI降低总死亡率,ACEI降低因心力衰竭住院或死亡,R.Garg,et al.JAMA,May 10,1995;273(18):1450-6,35 P 0.001,24 P0.001,8,心梗后-ACEI显著降低总死亡率,9,二、ARB的抗心律失常作用 到目前为止ARB抗心律失常的确切机制仍然不清楚。De Langen 等研究认为Ang是肾素-血管紧张系统中一种主要的致心律失常的肽类物质。,10,ARB减少房颤的可能机制,RAAS系统抑制剂可改善心房
4、的电重构和结构重构，抑制AF发生。RAAS系统抑制剂可以通过减少心房胶原沉积，限制和延迟心房的异常冲动，而减少AF的发生和持续。,Maggioni et al.Am Heart J 2005;149:548-557,11,主要与ARB改善心房电重构机制有关，即减少了心房在持续高频电激动后心肌ERP的持续缩短，保持正常的不应期频率适应机制。心肌电重构的形成与心房肌内钙超负荷有关。心房内压力增加，使心房肌AT1受体 mRNA上调，大大增强了血管紧张素在局部的作用，而血管紧张素 可增加心肌细胞内钙超负荷（抑制钙泵活性），ARB对心房电重构的抑制可能与预防心肌钙超负荷作用有关。戚文航教授-2004全国
5、ARB科研与临床论坛,ARB减少房颤的可能机制,12,房颤增加心血管发病和死亡危险约2-5倍明显增加栓塞性卒中危险,2007 ESH/ESC高血压指南指出：,13,AF的危险因素,Maggioni et al.Am Heart J 2005;149:548-557,Val-HeFT 研究显示：高龄、男性、脑钠素水平升高是房颤的独立危险因素,14,缬沙坦显著降低脑钠素水平,Latini et al.Circulation 2002;106:24542458.,安慰剂组基线值=178 pg/mL,代文*组(160mg bid)基线值=183 pg/mL,血浆BNP 较基线变化值(pg/mL),42
6、84例接受标准抗心衰治疗的充血性心力衰竭患者，平均随访时间23个月(Val-HeFT 研究亚组分析),-34,-24,-16,2,12,21,-40,-30,-20,-10,0,10,20,4个月,12 个月,24 个月,p0.0001,p0.0001,p0.0001,15,2007 ESH/ESC 高血压指南：房颤是ARB的适应证之一,ARB适用范围共8种 心衰 心梗后 糖尿病肾病 蛋白尿/微量蛋白尿 左室肥大 房颤 代谢综合征 ACEI导致咳嗽,16,缬沙坦显著降低复发房颤危险,228例高血压患者，入组前6个月至少发生过2次ECG证实的房颤，随访1年,时序检验p=0.004 vs.基线Fo
7、gari et al.J Hypertens 2006;25(Suppl 2):S43-S44,17,2007 ESH/ESC 高血压指南：ARB是复发房颤首选的抗高血压药,2007 ESH/ESC高血压指南指出，ARB是复发房颤首选的抗高血压药之一,18,VALUE 研究：缬沙坦较氨氯地平显著降低新发房颤危险,*代文 80mg/d 或氨氯地平5 mg/d；为使血压140/90 mmHg，剂量可增加到代文/氢氯噻嗪160/25 mg 或 氨氯地平/氢氯噻嗪10/25mg Schmieder et al.J Hypertens 2006;24(Suppl):S3,15245例高危高血压患者，平均
8、随访4.2 年（VALUE 研究事后分析）,代文组*(n=7,649),氨氯地平组*(n=7,596),新发房颤率(%),0,1,2,3,4,5,1次的新发房颤,持续房颤,19,Val-HeFT 研究：缬沙坦显著降低新发房颤危险,安慰剂洗脱后，代文40mg Bid，每2周剂量加倍直至目标剂量160mg BidMaggioni et al.Am Heart J 2005;149:548-557,4395例接受标准抗心衰治疗的患者，平均随访25个月(Val-HeFT 研究的事后分析),月,评估 AF的可能性,代文组(n=2,205),安慰剂组(n=2,190),12,p=0.0001,20,缬沙坦
9、/氨氯地平较阿替洛尔/氨氯地平更有效降低复发房颤危险,Fogari et al.Eur Heart J 2006;27(Abstract Suppl):884,199例高血压伴2型糖尿病患者，血糖控制良好，6个月内2次ECG证实的AF，随访1年,阿替洛尔/氨氯地平100/2.5-10 mg(n=99),缬沙坦/氨氯地平160/2.5-10 mg(n=100),13%,33%,0,5,10,15,20,25,30,35,复发房颤率(%),p0.01,61%,21,Ang主要通过兴奋AT1受体诱发心律失常，在心肌缺血时给予AT1受体抑制剂可以明显降低心律失常的发生率，而且在AT1受体基因敲除小鼠心
10、肌缺血和再灌注时不发生室性心律失常。,22,Ang兴奋AT1受体可以增加细胞内Ca2+浓度，Ca2+是细胞内第二信使，可以激活钙调蛋白激酶，后者使细胞内Ca2+进一步增加。通过多功能钙调蛋白激酶途径，细胞内Ca2+可以明显增加L-型钙电流（Ica.L），在此条件下心肌细胞很容易被电刺激诱发早期后除极（EAD）和尖端扭转型室速（Tdp）。,23,因此可以推断Ca2+信号通路在Tdp的发生中起重要作用。ARB通过抑制AT1受体改善心室重构而明显降低致死性心律失常的发生率。,24,缬沙坦显著降低左心室质量指数，减轻左室肥厚,Yasunari et al.JACC 2004;43:2116-2123,
11、100例高血压伴左室肥大患者，随访8个月,25,循证证据：缬沙坦对房颤一级及二级预防,对房颤一级预防的研究 LIFE、Val-HeFT研究对房颤二级预防的研究Fogari等的研究、正在进行中的GISSI-AF 研究,26,缬沙坦通过降低血压、减轻左室肥大、减少心力衰竭和降低BNP水平从而全面预防房颤的发生,27,很多研究表明心房电重构和组织结构重构在Af的发生和维持中起着重要作用，改变心房的电重构和组织结构重构可以降低Af的发生与维持，炎症在Af的发生和维持中也有重要作用。,28,Kumagai等研究显示Ang通过其受体使心房的组织结构发生改变使心房肌传导时间延长。Nakashima等研究发现
12、通过坎地沙坦抑制Ang可以阻止快速心房起搏引起的心房有效不应期的缩短。,29,三、Statin的抗心律失常作用（一）Statin对Af的作用 很多研究发现他汀类药物可以防止Af的发生，改善复律后窦性心律的维持。young-XU等对449名冠心病患者进行了长达9年的研究，发现规则服用他汀类药物治疗组中有8%发展成Af，间断服用组中有10%发展成Af，而不服用他汀类药物组中有15%的患者最终发展成Af。,30,Sui等对单纯持续性Af大于3个月的患者进行电转复研究，在转复后的2年的随访中，他汀类药物治疗组中有40%转为Af，而对照组Af的复发率为80%。,31,炎症在Af的发生和维护中起着重要作用
13、，Luo等研究发现辛伐他汀可以使血管紧张素转换酶的活性降低36%，Ang的产生减少11%，从而改变心房的结构和电重构减少Af的发生。,32,Chung等研究发现C反应蛋白（CRP）在Af病人中显著升高，且持续性Af病人高于阵发性Af病人，Aviles等作了一个5806人的关于CRP测量值和心血管疾病评价关系的平均7、8年的调查研究，得出结论：CRP0.97mg/l组1446人中有54人发生Af，CRP在0.97mg/l1.92mg/l组1454人中72人发生Af，CRP在1.93mg/l3.41mg/l组1447人中81人发生Af，3.41mg/l以上组1459人中108人发生Af，CRP可以
14、预测病人Af的发生风险性。,33,有人用他汀类药物治疗缺血性和非缺血性心肌病人。他汀类药物治疗的缺血性心脏病组hs-CRP明显低于对照组。所以，他汀类药物可以通过降低心房的电重构和组织重构，降低心房的炎症反应，降低Af的发生与维持。,34,statin对室性心律失常的作用 Mitchell等对713名需要用可达龙和索他洛尔或植入式心脏复律除颤器（ICD）治疗的室性心动过速与心室颤动的患者研究发现，服用降脂药物可以使室性心动过速和心室颤动的再发风险降低40%，总病死率下降36%，心源性死亡下降39%。,35,由此可见，他汀类药物可能有独立于降脂之外的抗室性心律失常的作用，其作用机制主要有以下几个
15、方面：1.抑制中性粒细胞作用 研究表明在缺血再灌注心肌中中性粒细胞会大量进入心肌组织，产生氧化毒性因子，血小板聚集因子，花生四稀酸代谢产物，蛋白酶等损伤心肌细胞。移除中性粒细胞可以减低心肌梗死心肌再灌注后30min内室性早搏的发生率。研究显示普伐他汀可以通过减轻内皮粘附分子的表达、浸润、聚集和过氧化物的活化而抑制中性粒细胞。因此他汀类药物可能通过抑制中性粒细胞作用而抗心律失常的。,36,2.减轻心肌细胞的重构 他汀类药物可以通过降低心脏的内皮素（ET-1）水平，从而减轻了心肌梗死边缘的心肌细胞重构，另外ET-1对钾通道有抑制作用，抑制钾的外流，降低钾外流的峰电位，而起到降低心律失常的作用。,3
16、7,3.对心室晚电位的作用 心室晚电位是QRS波群之后的碎裂电位在体表的反应，是疾病心肌的传导不一致所引起的，心室晚电位阳性者发生室性心律失常的概率较高，Meral等对急性心梗后72例溶栓病人研究发现早期应用普伐他汀组病人心室晚电位阳性率为26%，对照组阳性率为63%。,38,4.对自主神经的作用 多项心率变异性和压力反射敏感实验结果表明，迷走神经张力高的心脏病患者心律失常、心脏猝死、病死率都较对照组低，因此改善迷走和交感功能之间的平衡可以降低室性心律失常的发生。Pliquet等的研究发现起搏诱导的心力衰竭，兔血浆去甲肾上腺素浓度在辛伐他汀治疗组较低，辛伐他汀降低心力衰竭兔的交感神经活性。,3
17、9,5.对QT离散度和QTc的影响 QT离散度是指标准12导联心电图上最大的QT间期与最小的QT间期之差，是间接反映心肌复极离散度的一项指标。大量研究表明急性梗死后QT离散度显著延长者，易形成恶性心律失常。Mark等对23例仅仅血脂增高的病人给予氟伐他汀40mg/天治疗，12个月后QTd从(398)ms降到(348)ms，QTcd从(357)ms降到(318)ms提出了他汀类药物可能通过降低QTd而降低猝死和致命性室性心律失常的发生。,40,四、小结 综上所述，ACEI、ARB、Statin类药物可以明显降低Af和室性心律失常的发生率，改善Af转复后窦性心律的维持，降低致命性室性心律失常的发生，提高心肌梗死和严重心律失常病人的生存率，为治疗和预防Af，室性心律失常提供了新的预防和治疗途径，但对其作用机制尚需进一步深入研究。,41,谢谢,
