ICU患者侵袭性真菌感染于凯江精选文档.ppt

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1、ICU患者侵袭性真菌感染,于凯江哈尔滨医科大学附属第二医院,一、概述,在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断增加，约占医院获得性感染的815%其病原菌主要包括念珠菌和曲霉，念珠菌中白念珠菌是最常见的病原菌，但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加,侵袭性曲霉感染的发生率亦在逐渐上升，占所有IFI的5.9%12%。ICU患者侵袭性真菌感染的病死率很高，侵袭性念珠菌感染的病死率达30%60%，侵袭性曲霉感染的病死率则更高,一、概述,美国医院院内血流感染（BSL）：对24,179 个病例的分析,Hilmar Wisplinghoff,et al.Cli

2、nical Infectious Diseases 2004;39:30917,Hilmar Wisplinghoff,et al.Clinical Infectious Diseases 2004;39:30917,念珠菌属的分布和与之相关的粗死亡率,近年来，非白色念珠菌的分离率有所上升,全球ARTEMIS Disk研究结果显示：1997-2003年非白色念珠菌分离率有所升高,分离率(%),MA Pfaller,et al.J Clin Microbiology.2005:5848-5859.,非恶性肿瘤患者中侵袭性曲霉菌病的发生率,ICU收治1850例病例中127例确诊/临床诊断曲霉菌病,

3、Meersseman et al.Am J Resp Crit Care Med 2004;170:621-5,7%,主要影响严重免疫妥协的患者,患有血液系统恶性肿瘤，癌症，干细胞移植和实体器官 移植的患者 长时间中性粒细胞减少 免疫抑制治疗 移植物抗宿主病(GVHD)及其治疗,Vandewoude KH,Aspergillosis in the ICU-The new 21st century problem?Med Mycol.2006 Sep;44 Suppl:71-6.,TRANSNET,移植相关感染监控网络（Tranplant Associated Infection Survill

4、ance Network,TRANSNET)CDC发起，美国阿拉巴马州立大学作为协作中心，包括全美25家移植中心起始时间2001年3月统计的实体脏器移植受者数目为16184例（54%），HSCT受者数目为13933例（46%）登记IFI病例数1941例,数据统计：2001年3月2005年9月30日,HSCT受者IFI的类型分布及病原体的分布,Pappas GP.2005,SOT受者IFI的类型分布及病原体的分布,ICU患者侵袭性真菌感染的高危因素,免疫妥协 ICU患者的免疫状态 免疫受损 免疫活性 ICU患者往往带有多种插管，且消化道难以正常利用，较其他病人具有更多生理屏障损害，因此使得正常定

5、植的条件致病真菌，以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织和血液。ICU患者与其它科室的患者相比，最突出的特点是其解剖生理屏障完整性的破坏。,ICU患者病情危重且复杂 侵入性监测和治疗手段的广泛应用 应用广谱抗菌药物 常合并糖尿病、COPD、肿瘤等基础疾病 皮质激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用 器官移植的广泛开展 肿瘤化疗/放疗、HIV感染等导致患者免疫功能低下 ICU诊治手段不断提高，使重症患者生存时间和ICU住院时间延长,ICU患者IFI的高危因素主要包括,住院时间长 高敏感性 糖尿病 肾衰竭 血液透析 急性胰腺炎 广谱抗生素的使用 中心静脉导管 癌症和化疗 肠外营养 外科手术 移植

6、服用免疫抑制剂 多处念珠菌定植,ICU中发生侵袭性念珠菌病的危险因素,Luis Ostrosky-ZeichnerCrit Care Med 2006;34:857863,ICU患者念珠菌血症的高危因素,一项10年(1990-2000)的回顾性荟萃分析,患者比例(%),Charles PE et al.Intensive Care Med.2003;29:2162-2169.,为什么？,近年来，有曲霉病在非中性粒细胞减少的危重患者中发病率增高的报道,随着在ICU的住院时间延长，伴随巨噬细胞的失活和细胞间应答方式的改变，危重患者显示出免疫功能的综合降低。外周中性粒细胞的免疫功能被高血糖水平所影响

7、。皮质激素抑制中性粒细胞对曲霉菌菌丝的作用。,Jos Garnacho-Montero，Critical Care 2005,9:R191-R199,名 称,侵袭性真菌感染(invasive fungal infections,IFI)侵袭性真菌病？(invasive fungal disease,IFD),学科不同,重症患者IFI的诊断分3个级别：,二、诊断,确诊,拟诊,临床诊断,由危险（宿主）因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学四部分组成。组织病理学仍是诊断的“金标准”。,（1）深部组织感染：正常本应无菌的深部组织经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据；或除泌尿系、呼吸道、副鼻窦

8、外正常无菌的封闭体腔/器官中发现真菌感染的微生物学证据（培养或特殊染色）。（2）真菌血症：血液真菌培养阳性，并排除污染，同时存在符合相关致病菌感染的临床症状和体征。（3）导管相关性真菌血症 对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖（长度5cm）半定量培养菌落计数15CFU/ml,或定量培养菌落计数102 CFU/ml，且与外周血培养为同一致病菌，并除外其他部位的感染可确诊。,1、确诊,2、临床诊断,3、拟 诊,+,或,（1）危险（宿主）因素：,4、诊断IFI的参照标准,长期使用机械通气、体内留置导管、全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗患者；持续中性粒细胞减少症患者；长期应用类固醇激素患者等。

9、器官移植患者、HIV感染患者、接受免疫抑制治疗的肿瘤患者等。,（2）临床特征主要特征：存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据。如侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为:早期胸膜下密度增高的结节实变影；光晕征（Halo sign）；新月形空气征(air-crescent sign)；实变区域内出现空腔等。次要特征：肺部感染、鼻和鼻窦感染、中枢神经系统感染的症状和体征等。,（3）微生物学检查：,所有标本应为新鲜、合格标本,（1）血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；（2）血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现 隐球菌外的其他真菌（镜检发现隐球菌可确诊）；（3）未留置尿管情况下，连续2

10、份尿样培养酵母菌阳性或 尿检见念珠菌管型；（4）直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性；（5）更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性,（6）气道分泌物（包括经口、气管插管、BAL、PSB等手段获取的标本）直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；（7）经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；（8）经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或培养阳性。（9）血液标本半乳甘露聚糖抗原（GM）或-1，3-D葡聚糖（G试验）检测连续两次阳性。,曲霉病:具有光晕征的结节是疾病早期的表现,Herbrecht R et al

11、.N Engl J Med.2002;347:408-415.,结节和光晕征的病理表现,非中性粒细胞减少病人的特点,Cornillet A.CID Sept 2006.Vandewoude Crit Care 2006:Greene Clin Micro inf 2003.,曲霉病“半乳甘露聚糖（GM）”实验,半乳甘露聚糖（GM）是曲霉细胞壁上一种抗原 可以从血清、脑脊、胸水、BALF检测到 检测血清中的GM抗原（IA活动时释放入血）I 0.5,GM抗原阳性,1-3-D-葡聚糖检测,1-3-D-葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的细胞壁中，能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，此过程称为G试验。应用范围

12、：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、足分支菌 隐球菌、毛霉菌除外,因近年来，一些罕见的条件致病真菌也可引起深部感染，这就要求一种能迅速确定有无深部真菌感染的方法。当检测到标本中葡聚糖含量较高时，即刻予以系统治疗，不必等鉴定出种属，否则会贻误最佳治疗时机。,缺点？优点？,检测1-3-D-葡聚糖只能提示有无真菌侵袭性感染，不能确定为何种真菌,ICU侵袭性真菌感染诊断的困境,病情复杂，临床症状不典型 影像学表现特异性差 实验室水平的限制 常不能进行活检 部分机构没有条件做血清学试验,由于真菌感染的复杂性，目前多提倡分层治疗，包括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗。,三、治疗,有关治疗的基本

13、问题,预后与真菌感染状态的关系,时间,When？,起始抗真菌治疗与念珠菌血症预后的关系,134例念珠菌血症,Morrell et al.Antimicrob Ag Chemother 2005;49:3640-3645,积极进行原发病治疗 尽可能保护解剖生理屏障 减少不必要的侵入性操作 已经存在解剖生理屏障损伤或进行了必要的有创 操作后，应注意积极保护并尽早恢复屏障的完整 例如尽早拔除留置的导管，减少静脉营养的应用 时间，早日转化为肠内营养等。加强对于ICU环境的监控，进行分区管理，建设隔 离病房。,1.预防治疗,（1）一般预防,严格执行消毒隔离制度、无菌技术操作规程、探视 制度及洗手制度等，

14、减少交叉感染的几率。在医院消除所有环境来源，对病房、仪器等进行定 期严格的消毒，尽可能减少灰尘，避免污水存留。加强病房的通风，高效粒子空气过滤器（HEPA）和 层流（LAF）。需对医护人员及病人家属加强卫生宣教力度，开展 医院感染监控，了解侵袭性真菌在当地的病种及其 流行状况。,（1）一般预防,对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物预防治疗。,对于ICU中无免疫功能抑制的患者一般不进行抗真菌药物预防治疗。,靶向预防治疗对于粒缺、移植的患者意义重大,Rex JH,Clinical Infectious Diseases.2001;32:1191-200.,（2）靶向预防,针对ICU患者真能

15、从预防治疗中获益吗？,我们的问题面对的人群不同,降低真菌感染发生率，是否改善预后有争论；存在耐药、花费问题；对没有微生物证据的患者进行预防治疗，无额外益处；不支持对有危险因素的ICU患者均实施预防性治疗；需要大规模设计严谨的实验来明确从预防用药中获益 最大的人群。,共识：,Intensive Care Med.2002 Dec;28(12):1708-17 CCM 2005;33:1928 1935.A meta-analysis CCM 2006;34:1216.A meta-analysis.Intensive Care Med.2005 Nov;31(11):1479-87.a meta

16、-analysis.,针对的是拟诊IFI的患者 争论多、难掌握、很重要 ICU患者一旦感染IFI，则病情的危重度和高死亡率 使得经验治疗的地位极为重要 高危,临床表现,但没有真菌感染证据 存在高危因素的病人在进入危险期时开始-长时间、严重的粒缺-持续不明原因的发热，广谱抗生素治疗无效或起初有效但 3-7d后再发热-侵袭性真菌感染不能被排除,2.经验性治疗,在广谱抗生素治疗中出现严重的进行性加重的低 氧血症（在机械通气，较高条件下），肺部影像 有较大的变化，应高度考虑真菌的感染，开始即 可选择抗真菌谱广，副作用小的抗真菌药物。要积极寻找病因 注意免疫功能变化 监测脏器功能的变化：肝功能、肾功能、

17、特别是 肠功能 就目前国内的情况来看，正确的早期经验性治疗 是降低IFI死亡率的关键,2.经验性治疗,药物的选择:,个体化治疗考虑可能的病原真菌患者预防用药的种类药物的抗菌谱、安全性和效价比等脏器功能危重程度，APACHE评分 local epidemiology其它，如CRRT时的药物应用,2.经验性治疗,针对的是临床诊断侵袭性真菌感染的患者。对有高危因素的患者开展连续监测，包括每周2次胸部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗，即抢先治疗。抢先治疗药物选择可参考所检测到的真菌种类而定。治疗应足量、足疗程，以免复发。,3.抢先治疗,针对的是确诊侵袭性真菌

18、感染的患者。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。以获得致病菌的药敏结果为依据，采用有针对性的治疗，也可适当根据经验治疗的疗效结合药敏结果来调整给药。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。,4.目标治疗,真菌感染治疗失败的主要原因,诊断困难 临床表现复杂、诊断手段滞后 治疗延迟 病情进展迅速、抗真菌药物有效控制需较长时间 有效药物的选择不当 剂量不足，疗程不足,病情危重程度与念珠菌血症的治疗反应率,APACHE评分-,Rex et al.Clin Infect Dis 2003;36:1221-1228.,5.器官功能障碍患者抗真菌药物治疗,ICU患者是

19、IFI的高危人群，且往往都存在多器官功能障碍或衰竭，而临床常用的抗真菌药几乎都有肝肾毒性及其它毒副作用。在抗真菌治疗过程中，如何正确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能的避免或减少器官损害。,ICU医生必须面对的难题：,肝功能不全患者应用唑类药物应密切监测肝功能。转氨酶轻度升高但无明显肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药；转氨酶升高达正常5倍以上并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药。,肾功能障碍或衰竭时药物的选择和剂量调整,氟康唑：肌酐清除率50ml/min，不需调整；50ml/min，剂量减半。伊曲康唑：肌酐清除率30ml/min时，不推荐静脉给药。伏立康唑：肌酐清除率

20、50ml/min时，不推荐静脉给药。卡泊芬净：肾功能障碍患者无需调整剂量。,血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整,表1 CVVH、CVVHD及CVVHDF时抗真菌药物剂量调整,注：CVVH、CVVHD及CVVHDF时，置换液、透析液均为1L/h,此外，对于重症患者侵袭性真菌感染的治疗还包括联合应用抗真菌药物治疗、免疫调节治疗、手术治疗等。,免疫调节治疗主要包括胸腺肽1、白细胞介素、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞数输注等。,尚不被推荐作为常规治疗。,有些IFI的情况需要进行外科手术治疗，例如对于曲霉肿，外科摘除是明确的治疗方法；对于鼻窦感染，治疗应该联合药物和外科方法，外科清创术和引流在大多数病例中就足以治疗；对于心内膜炎患者应进行心脏瓣膜置换手术。当然对于IFI患者需要实施外科治疗的情况还有很多，如骨髓炎、心包炎、中枢神经系统感染引起的颅内脓肿的一些病例等。,ICU患者IFI治疗的特点,治疗同时务必考虑器官功能情况 治疗同时务必考虑病情危重程度 剂量调整与脏器功能的关系 达到有效血药浓度的时间 血液净化治疗时药物的应用,是我们ICU从业人员必须关注的，研究的重点,谢谢,