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1、,真菌是重症患者感染的重要病原菌1、2,一项国际单日ICU感染流行病学的研究显示，在入住ICU的患者中约有51%的患者被考虑为感染2,约70%的患者获得微生物学的培养，17%罹患念珠菌感染，1.4%罹患曲霉菌感染2,51%ICU患者罹患感染,17%念珠菌感染,1.4%曲霉菌感染,Eggimann P,et al.Lancet 2003;3:685-702.Vincent J-L,et al.JAMA 2009;302:2323-2329.,念珠菌血流感染是ICU患者中最常见的IFI,念珠菌是ICU患者IFI的主要致病病原菌，血流感染是患者真菌主要的分离部位 3,3.Anna Maria Tor
2、torano,Mycoses 55,7379,SCOPE 研究显示念珠菌成为BSI第四大病原菌4,4.Wisplinghoff H,et al.Cin Infect Dis 2004;39:30917,SCOPE研究涉及全美 49家医院，24179例血流感染患者，历史7年（1995-2002年）,中国ICU念珠菌血症流行病学-CHINA SCAN5,全国涉及67家大型教学医院时间跨度：2009年11月-2011年4月患者入选标准,大于18周岁并符合以下至少一个诊断标准无菌体液通过病理，细胞学和微生物方法检出酵母菌至少一份外周血念珠菌培养阳性 无菌体液念珠菌培养阳性,5.J Antimicrob
3、 Chemother doi:10.1093/jac/dkt083,白色念珠菌和近平滑念珠菌是最常见的致病真菌,5.J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt083,在所有306位患者中有224位患者获得了微生物的结果（由于法规限制，并非所有标本都寄至中心实验室进行确认）白色念珠菌为最常见致病病原菌(41.8%)，其次分别为近平滑念珠菌(23.8%)，热带念珠菌(17.6%)和光滑念珠菌(12.3%),致病菌株的分布,药物的敏感性,白色念珠菌,光滑念珠菌,侵入性操作/留置导管是ICI的重要因素,5.J Antimicrob Chemother doi:
4、10.1093/jac/dkt083,诊断为ICI的患者近期有侵入性操作的病史（侵入性呼吸机，导尿管和CVC）和抗生素病史（治疗的中位值为：10天）,ICI患者合并原发疾病,免疫抑制,侵入性操作,抗生素应用,免疫抑制 免疫抑制治疗 HIV感染中性粒细胞缺乏,留置导管 中心静脉置管 导尿管 引流管 动脉留置侵入性机械通气全肠外营养手术 腹部手术,抗生素治疗 头孢菌素类 碳氢酶烯 青霉素 氨基糖苷 喹诺酮 2药联合 单药治疗,EPIC研究：ICU真菌感染那患者伴随高死亡率,一项涉及全球76个国家1265 ICU,纳入14,440 位患者的研究显示：ICU患者念珠菌血流感染死亡率高达42.6%6,念
5、珠菌血症发病率:6.9/1000 位患者,42,6,25,3,29,1,31,4,念珠菌,革兰氏阳性,革兰氏阴性,合并感染,ICU 患者死亡率,%,6.Kett DH,et al.Crit Care Med.2011 Apr;39(4):665-70.,流行病学让我们看到了全部的真菌感染吗？,多种IFI高危因素下的ICU患者,.,念珠菌感染高危因素,ICU患者IC危险因素7，8,入住ICU时间延长（患者的感染风险在入住7-10天后快速增加）,其他患者IC危险因素7，9,念珠菌定植,中性粒细胞缺乏,应用激素及免疫抑制剂,肿瘤化疗,应用广谱抗生素,出血或肾功能衰竭,应用中心静脉置管,疾病的严重程度
6、（APACH II 评分）,肠外营养,机械通气,外科手术和年龄,实体器官移植,曲霉菌感染高危因素10,高危因素,中性粒细胞缺乏,血液恶性肿瘤及异基因骨髓移植,中危因素,入住ICU前激素治疗时间延长,COPD,肝危象并入住ICU时间7天,实体器官肿瘤,肺移植及HIV患者,系统免疫性疾病需要免疫抑制治疗,低危因素,烧伤及其他实体器官移植,激素治疗7天,入住I CU时间延长（21天）,心脏手术及营养不良,7.Intensive Care Med 2009;35:55-62.8.Crit Care 2008;12(1):204.9.J Antimicrob Chemother 2005;56:532-
7、537.10.Clin Infect Dis 2007;45:205-216.,.,ICU患者念珠菌感染和曲霉菌感染风险因素存在重叠,重症患者中的曲霉患者的诊断困境,非中心粒细胞缺乏患者影像学表现常不典型，肺泡灌洗液和抗原检测常表现为阴性，患者预后不佳9,10.Meersseman et al.Clinical Infectious Diseases.2007;45:20516.,COPD合并呼吸衰竭入住ICU，接 受皮质激素治疗胸片：两肺局灶性渗出、模糊，右侧胸腔积液BAL培养：流感嗜血杆菌（+）、霉菌（-）血清GM（-）BAL GM 2.6ng/ml尸检：IPACaspofungin 治疗
8、，死亡,ICU真菌诊断的障碍,对于ICU的患者而言，那些在血液恶性肿瘤患者中办法IFI的诊断工具显示更低的敏感率9,诊断工具,病原菌,障碍,培养,所有真菌,组织病理学,所有真菌,GM实验,曲霉菌,影像学,所有真菌,真菌PCR,所有真菌，特殊菌属,G实验,念珠菌和曲霉菌,相较于细菌需要更长的培养时间，血培养可能出现假阴性。无法通过培养区别致病和定植,需要进行侵入性操作，由于细胞形态相似鉴别诊断困难,难以从其他炎症反应和细菌感染中将真菌感染区分出来。免疫受限患者影像学表现不显著,Beta-内酰胺药物导致假阳性，在实体器官移植患者中较低的敏感率，不确定的折点,透析患者，免疫球蛋白的应用等的假阳性的发
9、生，存在争议的折点,缺乏标准化的检测商品,10.Meersseman et al.Clinical Infectious Diseases.2007;45:20516.,尸检患者中的真菌流行病学,日本Toho对其3个医学中心和40个临床科室1955-2006年间的10297例尸检进行分析，供有411例IFI。曲霉菌作为病原菌的比重会更高。约为25.5%11,11.Mycoses.2012,55,435443.,日本Toho 1955-2006年间的10297例尸检进行分析,肺部是真菌常见侵袭部位，曲霉菌感染高发,日本Toho对其3个医学中心和40个临床科室1955-2006年间的10297例尸
10、检进行分析，供有411例IFI。肺部是实体器官受累的主要部位11,11.Mycoses.2012,55,435443.,尸检患者中肺部是真菌主要侵犯器官，且病原菌呈现多样性,念珠菌在尸检患者中发病率与流行病学的差别可能体现在血流感染对数据差异的影响,念珠菌,曲霉菌,隐球菌,结合菌属,肺部,具有内科基础疾病患者：曲霉菌感染不容忽视,由于内科患者与外科患者的病理生理状态上的差异，造成了患者真菌感染病原菌和致病机制的差异3,总计276位患者罹患念珠菌血症以及42为其他无菌部位分离到念珠菌，其中222位患者来自外科ICU,68位来自内科,曲霉菌感染患者32位来自内科ICU，25位来自外科ICU。激素的
11、应用，获得性免疫抑制治疗和COPD是常见宿主因素,不同病原菌感染：Surgical:Medical,0.78,3.26,外科患者以移植或接受免疫抑制治疗为主,3.Anna Maria Tortorano,Mycoses 55,7379,如何发现重症患者中的IA？,IA导致极高的患者高死亡率,重症患者合并IFI感染伴发高死亡率7,7.Guery BP,et al.Intensive Care Med 2009;35:55-62.12.Olaechea PM,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:323-330.,侵袭性念珠菌患者死亡率7,侵袭
12、性曲霉菌患者死亡率12,早期诊断和治疗是治疗IA疾病的关键,早期诊断是IPA治疗的关键,高危因素结合临床表现,评价患者的宿主因素10,入住ICU前激素治疗时间延长,COPD,肝危象并入住ICU时间7天,实体器官肿瘤,肺移植及HIV患者,系统免疫性疾病需要免疫抑制治疗,关注高危患者的临床表现,肺部是IA最常见的感染部位14,IA的临床症状不具备特异性，无需与其他院内获得性肺炎进行区分10,发烧，干咳，呼吸困难，胸膜部位疼痛或患者不明原因出血13,13.Mycoses 2010;May 19 Epub ahead of print.10.Clin Infect Dis 2007;45:205-21
13、6.14.Chest 2002;121:1988-1999.15.Drugs 2009;69(Suppl 1):59-63.,微生物及抗原的检测15,直接镜检在部分患者中具有重要意义，标本的培养是常规的检测手段,血液和其他体液的抗原检测具有临床提示价值,肺泡灌洗液抗原检测的应用价值,Wouter Meersseman等人16以0.5作为阳性折点，在确证为侵袭性曲霉菌病的患者中超过50%的患者BALF培养和血清GM试验仍为阴性,16.Am J Respir Crit Care Med Vol 177.pp27-43,2008,詹庆元教授17对34位重症患者进行了BALF,血清GM实验的比较，BA
14、LF相较于培养/外周血具有更好的敏感性,17.He et al.Critical Care 2012,16:R138,敏感性,特异性,对于确证和临床诊断患者肺泡灌洗液GM实验的ROC曲线下面积为 0.830(95%CI,0.662 to 0.936，血清学检测的ROC曲线下面积为0.784(95%CI,0.610 to 0.906)。,18.Journal of Computer Assisted Tomography 26(2):159173,曲霉菌感染类型,高分辨CT影像学表现,急性肺支气管炎,血管侵袭性,细支气管周围的实变和结节，小叶结节,结节有毛玻璃样的“晕轮征”，治疗后数天至数周逐渐
15、进展为空腔,急性细支气管炎,通常为微小病灶，气道菌斑以及粘膜增厚,半侵袭性曲霉菌病,上叶实变和胸膜增厚，数周或数月内形成空腔并伴有腔内团状影,曲霉球,腔内可移动的团块状影；曲霉球完全填满肺部空腔，则空气征则不明显。,ABPA,中央和上肺叶支气管扩张，伴有粘液嵌塞；肺小叶亚段支气管阴影,阻塞性支气管曲霉菌病,肺下叶粘液嵌塞，结节,肺曲霉菌病影像学表现的若干张面孔,肺曲霉菌病影像学表现的若干张面孔18,19、20,18.Journal of Computer Assisted Tomography 26(2):15917319.Journal de Mycologie Mdicale(2013)2
16、3,646920.Radiology 2004;230:109110,曲霉球,ABPA,慢性坏死性肺曲霉菌病,气道侵袭性肺曲霉菌病,血管侵袭性肺曲霉菌病,ICU患者IFI治疗药物的选择？,ESCMID指南中伏立康唑为BI级推荐,考虑近平滑念珠菌在本地的流行病学,2013年ESCMID念珠菌病治疗指南1中伏立康唑BI级为推荐,指南中同时关注在近平滑高发地区棘白菌素的应用,21.Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl.7):1937,对有合并IA风险患者其实即需开始抗曲菌治疗,美国一项对COPD+IPA患者抗真菌治疗策略的研究中显示，起始是否覆盖曲霉菌是影响患者生存
17、率的重要因素。该研究中仅伏立康唑与氟康唑组件具有统计学差异,所有治疗药物l,10,20,30,40,50,60,ICU患者*,非ICU患者,仅具有实验室诊断患者*,入住ICU+具有实验室诊断患者*,氟康唑,伏立康唑,患者死亡率%,22.Journal of Medical Economics.2011.14:227237,伏立康唑广泛覆盖常见及罕见致病真菌,23.Mayo Clin Proc.2011;86(8):805-817,念珠菌属,白色念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌光滑念珠菌新生隐球菌,霉菌,烟曲霉黄曲霉毛霉菌镰刀菌,双相真菌,组织胞浆菌皮炎芽生菌球孢子菌,多烯类,两项霉素B,
18、三唑类,氟康唑,伊曲康唑,伏立康唑,棘白菌素类,米卡芬净,卡泊芬净,重症患者更窄的治疗时间窗,CHINA SCAN研究5中显示患者的总体死亡率约为36.6%，从诊断为ICI到患者死亡的中位值仅为14.5天,Stijn I.Blot等人24启动了一项涉及30个研究中心524位深部气道分泌物曲霉阳性患者的研究显示。拟诊，疑似和确诊患者在最初的14天内死亡率均迅速下降。,5.J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt083,24.Am J Respir Crit Care Med Vol 186,Iss.1,pp 5664,Jul 1,2012,威凡迅速达到
19、抗真菌治疗最佳浓度,25.Antimicrob Agents Chemother.2011 October;55(10):4782478826.威凡产品说明书,图1：威凡不同血药浓度下治疗的IFI成功率,如图显示的是对825位患者血浆药物浓度和治疗有效率研究的二元二次图形。,表示患者治疗成功和治疗失败的区别-,表示的是患者治疗有效率的动态平均值;,表示的是预期拟合;-,表示的是95%置信区间。The curvature was significant at P 0.003.,来自对825位伏立康唑治疗患者研究，其最佳治疗浓度为1-4 ug/ml,伏立康唑单剂应用（200mg IV）在1-2小时
20、达到峰浓度0.9ug/ml,200mg IV 在1-2小时内达到的峰浓度,负荷剂量下24小时达到的稳态血药浓度,迅速清除致病病原菌,27.Lancet 2005;366:143542,一项涉及422位念珠菌血症患者的随机对照研究中，威凡真菌清除中位天数为2天,威凡理想的肺组织浓度,伏立康唑（6mg/kg IV q12h on d1,then 4mg/kg IV q12h 3 doses）对ELF极高的穿透率为9.52.3 27,伏立康唑在ELF/和巨噬细胞中的药物浓度分别为血浆浓度的5.99.1倍和3.96.5倍28,ELF/Plasma 穿透率,伏立康唑,伊曲康唑,泊沙康唑,米卡芬净,不同药
21、物给药有3-4小时时对EFL的穿透率,28.Antimicrob Agents Chemother.2009 Dec;53(12):5102-7,29.Clin Pharmacokinet 2011;50(11):689-704,9.5,阿妮芬净,伏立康唑：负荷剂量6mg/kg IV q12h；维持剂量 4mg/kg IV q12h 3 doses,给药方案：,伊曲康唑：200mg PO bid 10 doses,泊沙康唑：200mg PO bid 10 doses,米卡芬净：150mg IV 1 dose,阿尼芬净200mg IV on d1,then 100mg q24h on d2 an
22、d d3,小结,ESCMID念珠菌指南中关注棘白菌素对近平滑的流行病学，威凡推荐为BI级。,威凡迅速达到最佳治疗浓度，肺组织浓度高,重症患者尤其是应用免疫抑制治疗患者，曲菌不容忽视,CHINA Scan 研究中显示白色念珠菌和近平滑念珠菌为BSI主要致病菌。,Am J Respir Crit Care Med Vol 177.pp27-43,2008 He et al.Critical Care 2012,16:R138Journal of Computer Assisted Tomography 26(2):159173 Journal de Mycologie Mdicale(2013)2
23、3,6469 Radiology 2004;230:109110Clin Microbiol Infect 2012;18(Suppl.7):1937 Journal of Medical Economics.2011.14:227237 Mayo Clin Proc.2011;86(8):805-817 Am J Respir Crit Care Med Vol 186,Iss.1,pp 5664,Jul 1,2012 Antimicrob Agents Chemother.2011 October;55(10):47824788威凡产品说明书 Lancet 2005;366:143542A
24、ntimicrob Agents Chemother.2009 Dec;53(12):5102-7 Clin Pharmacokinet 2011;50(11):689-704,Eggimann P,et al.Lancet 2003;3:685-702.Vincent J-L,et al.JAMA 2009;302:2323-2329Anna Maria Tortorano,Mycoses 55,7379 Wisplinghoff H,et al.Cin Infect Dis 2004;39:30917J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt083
25、 Kett DH,et al.Crit Care Med.2011 Apr;39(4):665-70.Intensive Care Med 2009;35:55-62.Crit Care 2008;12(1):204.J Antimicrob Chemother 2005;56:532-537.Clin Infect Dis 2007;45:205-216.Mycoses.2012,55,435443Olaechea PM,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:323-330.Mycoses 2010;May 19 Epub ahead of print.Chest 2002;121:1988-1999.Drugs 2009;69(Suppl 1):59-63.,References,Thanks for your attention,
