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1、2022抗氧化制剂在男性不育中的研究（全文）摘要近年来，男性不育的研究集中在氧化应激、活性氧和抗氧化剂对生殖系统的影响。在生理情况下，适当水平的活性氧是精子获能、顶体反应和卵子受精所必需的。活性氧的产生与清除系统失衡，可引起精子膜脂质蛋白、核酸、线粒体DNA的损伤而影响精子的活力、动力及存活率从而导致不Wo精子抗氧化防御水平的有限和DNA损伤检测及修复机制的单一，使其非常容易受到氧化应激的影响。口服抗氧化制剂被认为可以通过减少氧化损伤来改善精子质量。本文阐述了近年来国内外学者使用抗氧化制剂治疗男性不育症的研究进展及前景，希望对男性不育的治疗提供更多的思路,解决临床治疗中的一些困惑。【关键词】抗
2、氧化剂；活性氧；氧化应激；男性不育不育症是一个全球性的问题,据报道全世界约15%的夫妇患有不孕不育症,且其中一半的不孕不育原因与男性有关1o现在，越来越多的研究开始关注氧化应激在男性不育的病理生理学当中的作用。氧化应激是由活性氧/自由基和抗氧化系统之间的失衡引起的被认为是导致男性不育、精子DNA片段化和精液参数异常的主要原因之一2o机体接触辐射、环境污染物和药物副产物后可产生自由基。这些自由基被自然界中具有抗氧化性的分子所拮抗。抗氧化剂是抑制氧化的物质，此外,还被认为是自由基清除剂，因为抗氧化剂可以结合自由基使其活性降低。根据来源，可分为两类：外源性抗氧化剂和内源性抗氧化剂。内源性抗氧化剂可以
3、是酶类，也可以是非酶类。抗氧化剂可减少很多疾病的发生发展，如衰老、癌症、糖尿病、炎症、肝病、心血管疾病、白内障和神经退行性疾病等。因此，有学者提出使用抗氧化药物来拮抗过量产生的活性氧以达到治疗男性不育的目的31本文对近年来抗氧化制剂在男性不育中的研究进展进行如下综述。一.氧化应激与男性不育的联系精子获能、超活化、顶体反应和受精均需要活性氧的参与，然而过量的活性氧则会损伤细胞核和线粒体的DNA,导致精子细胞脂质过氧化，精子DNA片段化并最终导致男性不育。此外精子在氧化应激状态下会启动固有的凋亡途径,在被激活酶和细胞内活性氧作用下使精子DNA受损40内源性或外源性因素如泌尿生殖道感染、精索静脉曲张
4、、代谢综合征、吸烟、酗酒、电离辐射和环境污染等均可影响体内活性氧的水平而影响男性生育能力5o二.抗氧化制剂治疗不育症与男性不育相关的抗氧化制剂包括酶促因子超氧化物歧化酶（superoxidedismutase,SOD过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶L非酶促因子（谷胱甘肽、乙酰半胱氨酸、维生素E、维生素A、维生素C、辅酶QlO,肉碱、肌醇、番茄红素、姜黄素等）和金属离子（硒、锌和铜）等，且其中任意一环的改变均会影响男性生殖功能。1 .抗氧化性维生素：抗氧化性维生素包括维生素A、维生素C、维生素E等。维生素E可以通过淬灭自由基而起到抗氧化作用。国外一项随机对照试验表明每隔一天补充维生素C1000mg
5、,可以显著改善精子的浓度和活力60此外，补充维生素C（250mg,bid）可提高精索静脉曲张术后患者精子活力和正常形态7o国内一项meta分析提示维生素E可能通过降低精子DNA碎片比例，增加DNA完整性而治疗男性不育8o然而，目前针对抗氧化性维生素在男性不育的研究主要集中于精液常规分析上的研究，而对于妊娠率等研究仍缺乏相关数据。2 .微量元素：铜、铁、镣、镒、锌、硒等微量元素在男性生殖系统中起到重要作用。锌在体内的多种代谢活动起着重要作用，不仅参与调节细胞因子的表达，抑制炎症，并可以通过激活抗氧化剂来清除活性氧，减少氧化应激。大量研究表明锌对提高精液质量和治疗男性不育症有积极作用9-11oAj
6、ina等12将患有弱精子症不育男性的精液样本在37OC下加入6mmol/L的锌2h后，患者的精浆总抗氧化能力得到显著提高，但对精子脂质过氧化水平无影响。然而，国外一项1773例患者参与的临床研究显示使用叶酸和锌补充剂（与安慰剂相比）后并不能显著改善精液质量或夫妻的妊娠率，该研究表明不支持使用叶酸和锌补充剂治疗不育症130这些报道提示锌与男性不育之间的关系仍有待进一步的研究。硒是可以在哺乳动物的多种抗氧化系统（主要是谷胱甘肽和硫氧还蛋白依赖的抗氧化系统）中起辅助作用。Sahu等14在链眼佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型中,腹腔注射锌3mg/kg与硒0.5mg/kg,持续8周后，与对照组相比可改善糖尿病
7、引起的大鼠生殖细胞损伤，提高精液的总抗氧化能力。目前关于硒在男性不育中的研究多停留在动物层面，在临床上的应用仍有待相关研究来证实。3 .抗氧化性植物提取素：萝卜硫素、姜黄素、番茄红素、表没食子儿茶素没食子酸酯等植物提取素在男性不育中有着重要作用。萝卜硫素是一种饮食中的异硫氨酸盐，主要存在于十字花科蔬菜中，具有抗氧化和抗癌功能，并能调节炎症反应。有研究报道，腹腔注射萝卜硫素0.5mg/kg,5d/周持续4周对高脂饮食所致雄性小鼠生殖功能障碍有保护作用。此外，与相应的高脂饮食组相比，实验组的妊娠率增加，而胚胎吸收率降低15oValipour等16在冷冻精子融化过程中加入5mol萝卜硫素，可显著改善
8、精子存活率、精子活力和精子形态在内的精液参数，降彳氐精子的脂质过氧化水平。上述研究提示，萝卜硫素可能有助于提高辅助生殖技术的临床妊娠率。姜黄素是一种姜黄提取物，具有广泛的药理和生物活性包括抗氧化、抗炎、抗肿瘤和抗基因突变17o在一项60例不育男性参与的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验中，试验组每天服用80mg姜黄素，持续10周后,精子总数、精子浓度、精子活力及存活率均有显著改善18Jo此外有研究显示，在精子冻存液中添加姜黄素对精子参数和精子DNA具有保护作用,可对抗冻融过程引起的氧化损伤19o番茄红素被认为是最有效的抗氧化剂之一200除了抗氧化作用外，番茄红素还具有抗增殖、免疫调节、抗炎和促进
9、细胞分化的作用。国外有报道显示不育男性每天分别饮用一罐番茄汁（约含30mg番茄红素），6周及12周后精子活力较对照组有明显改善21o另一项针对44例少弱精子症不育男性的研究报告称，补充番茄红素25mg/d持续12周可以改善少精子症不育男性的精液参数和氧化应激生物标志物22o关于番茄红素改善精子质量的最佳剂量和用药持续时间仍需要进一步研究和更大的样本量。表没食子儿茶素没食子酸酯是绿茶的代谢产物，具有抗氧化、抗肿瘤、抗病毒等多种生理活性。Shabani等23的动物研究显示使用绿茶Ioomg/kg持续2个月,可显著改善铅暴露大鼠的精子数量、活力和形态。Vigueras-Villasenor等24的研
10、究表明，表没食子儿茶素没食子酸酯可降低脂质过氧化作用并增加内源性抗氧化剂系统的活性，从而保护睾丸免受实验性隐睾产生的氧化应激所致的改变。4 .中药制剂：中医药治疗不育症在我国有着悠久的历史和卓著的疗效，为中华民族的繁衍生息做出了卓越的贡献。菟丝子生药主要含有黄酮、苗醇、多糖等成分，其中起到主要作用的成分是黄酮类化合物。孙晶晶等25的动物实验研究显示，菟丝子总黄酮可改善弱精子症大鼠的精子质量，促进大鼠睾酮分泌、提高大鼠睾丸内酸性磷酸酯酶、乳酸脱氢酶、琥珀酸脱氢酶的活性，降低丙二醛的含量、提高谷胱甘肽和总超氧化物歧化酶的水平，并下调凋亡基因Fas和Fasl的基因表达，从而有效治疗少弱精子症。黄黄苗
11、是菟丝子中的主要黄酮类化合物之一，具有丰富的药理活性。Han等26的动物研究显示：给糖尿病雄性小鼠模型灌服黄黄苗溶液后，睾丸组织中一氧化氮和丙二醛含量显著降低，超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶活性显著升高。此外，AG还下调睾丸肿瘤坏死因子-a和诱导型一氧化氮合酶的蛋白表达起到保护糖尿病雄性小鼠精子功能的作用。Karna等27研究表明，黄黄昔、单肽、螺旋昔按比例混合在一起可能通过降低细胞因子白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6肿瘤坏死因子-(tumornecrosisfactor-,TNF-C()水平、调节异常性激素、减少氧化应激、内质网应激和细胞凋亡来促进精索静脉
12、曲张诱导的大鼠的生精作用。人参化学成分复杂，生物活性广泛，皂苜为其主要有效成分。在动物试验中，有结果表明韩国红参提取物可以通过多个功能途径减轻热应激所致的大鼠睾丸损伤，有望用于治疗高温所致的男性不育28Jo临床上，国外Park等29的一项80例精索静脉曲张患者参与的随机、双盲、对照试验中，每天服用韩国红参1.5g持续10个月后,患者的精子浓度、活力、形态及存活率均有显著改善。枸杞子的提取物多糖是枸杞中的主要活性成分之一。Yang等30的研究表明：枸杞多糖可降低肥胖小鼠的血糖水平和胰岛素抵抗，提高睾酮水平和胰岛素敏感性，减轻睾丸氧化应激和病理损伤。此外，枸杞多糖还下调肥胖小鼠睾丸组织中磷酸化真核
13、启动因子2,葡萄糖调节蛋白78和C/EBP同源蛋白的表达来调节内质网应激信号通路。相应地,Qian等31的研究显示：枸杞多糖可以提高小鼠精子浓度、精子活动率、精子形态正常率、睾丸蛋白质表达和超氧化物歧化酶活性，降低睾丸硝态氮水平，减轻环磷酰胺对小鼠的生殖毒性，提高睾丸组织抗氧化能力，保护小鼠生殖功能。5 .其他：其他物质如白藜芦醇、左旋肉碱、辅酶Q10、精氨酸等在男性不育中也起到了重要作用。白藜芦醇是一种非黄酮类多酚有机化合物，具有抗氧化、抗炎、抗癌及心血管保护等作用。国外一项动物研究显示，白藜芦醇可以减轻1型糖尿病诱导的动物模型中的脂质过氧化作用和精子DNA的损伤，说明白藜芦醇具有潜在的抗1
14、型糖尿病导致的雄性生殖系统并发症功能32o国内已有研究表明在精液冷冻保护液中添加白藜芦醇可以通过降低精子内活性氧水平减少精子冷冻损伤，从而改善解冻后精子质量和功能330说明白藜芦醇是一种潜在的高效安全的精子冷冻保护液添加剂。然而，添加白藜芦醇后，对于辅助生殖技术妊娠率的影响，仍有待进一步研究。左旋肉碱在附睾中高度集中，在精子新陈代谢和成熟过程中起着至关重要的作用。孙理兰等34的一项220例精子顶体酶活性低下的男性不育患者参与的研究显示：规律服用左旋肉碱1g,tid,持续3个月后可有效提高男性不育患者,尤其是弱精子症患者的精子顶体活性。一项86例男性不育症患者参与的临床研究表明口服左卡尼汀口服溶
15、液LOg/次3次/d,持续3周后，可增强男性不育症患者的治疗效果，提高精子总活率，增加精子浓度，降低精子DNA碎片率,且安全性较高350NaderiNoreini等36的体外研究表明在患有弱畸精子症的不育患者的精液中添加左旋肉碱对其精子参数有正向作用，并能降低其凋亡诱导作用，可能有助于提高辅助生殖技术的成功率。辅酶QlO是一种可以内源性合成的可阻止氧化应激损伤的脂溶性抗氧化剂，同时并在线粒体电子传递链中起到重要作用。国外一项65例特发性少弱精子症患者参与的临床研究显示口服200mg/d的辅酶QlO,持3个月可以改善特发性少弱精子症患者的精液参数和DNA损伤水平370此外，有动物研究表明每天补充
16、辅酶QlO(10mg/kg或20mg/kg),连续8周能显著提高精液质量并扭转体内因热应激导致的活性氧积聚，脂质过氧化和丙二醛浓度升高38o褪黑素是一种主要由松果体产生的口引除胺，拥有强大的自由基清除能力，具有抗氧化和抗凋亡功能39oPariz等40研究显示褪黑素和咖啡因分别作为保护剂和激动剂用于人类精子冷冻保存，可显著提高精子解冻后的存活率、活力。褪黑素在理论上可以提高辅助生殖技术的成功率，但其实际应用仍有待进一步研究。三.抗氧化制剂的联合应用根据世界卫生组织人类精液检查与处理实验室手册（第5版）41标准：当抗氧化制剂配方能够改善精液参数，例如精子浓度、总活力、前向运动和精子形态时，该配方被
17、认为是有利于治疗男性不育。目前，已有大量的关于抗氧化剂联合应用治疗男性不育的研究，且多数显示有积极意义。有临床试验表明：在患有不育症的患者中联合使用左旋肉碱、精氨酸、锌、维生素E、谷胱甘肽、硒、辅酶Q10、叶酸可改善患者精液参数且较单独使用左旋肉碱效果更显著42oKopets等43的研究也显示联合使用左旋肉碱/乙酰基左旋肉碱、左旋精氨酸、谷胱甘肽、辅酶QlO,锌、维生素B9、维生素B12、硒，每天1次，持续6个月可提高特发性不育男性患者的精子质量和妊娠率。四展望现代观点认为体内过高的活性氧是导致男性不育的主要原因之一。尽管精子生理功能的发挥需要活性氧的参与，但高水平的活性氧会通过脂质过氧化和D
18、NA损伤等机制干扰精子的功能，最终导致男性不育。虽然已有大量研究表明口服抗氧化剂包括抗氧化性维生素、微量元素、植物提取素等物质可以保护机体减少氧化应激侵害，对提高精液质量和治疗男性不育有积极作用，但其实际机制，具体的使用剂量和治疗周期尚未获得统一的结论，仍需要更多的临床及基础研究。此外，这些抗氧化剂合适的基线剂量尚未确定。目前缺乏标准化的研究设计，使得这个问题尚未达成真正的共识。而且高剂量抗氧化剂会导致活性氧的过度减少，这可能会导致还原应激。综上所述，我们应当借鉴现代生命科学技术等先进方法，深入探讨抗氧化制剂在组织细胞乃至分子基因层次上的作用机制，明确其适应证，采用随机双盲安慰剂对照大样本多中心的研究方法开展临床研究，使得抗氧化制剂治疗男性不育症研究达到更高的水平，对改善男性的精子质量、生育力乃至人类的繁衍有着积极的意义。
