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1、主要内容,不同类型感染的病原体分布抗菌药物分类及各类药物简介细菌耐药性的现状结合PK/PD，合理使用抗生素,不同类型感染的病原体分布,社区获得性感染医院获得性感染,社区获得性呼吸道感染,社区获得性呼吸道感染包括上呼吸道感染，支气管炎，社区获得性肺炎(CAP)与非住院病人的慢性阻塞性肺病急性加重(AECOPD)等，其中CAP与AECOPD是急诊入院的最常见原因。,社区获得性肺炎(CAP),指在医院外罹患的感染性肺实质（含肺泡壁即广义的肺间质）炎症具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎,新近出现的咳嗽、咳痰，或原有呼吸道疾病症状加重，并出现脓性痰；伴或不伴胸痛发热肺实变体征和（
2、或）湿性啰音WBC10 x109L或4x109L,伴或不伴核左移胸部X线检查显示片状、斑片状浸润性阴影或间质性改变，伴或不伴胸腔积液,CAP的临床诊断依据,大叶性肺炎 lobar pneumonia,the distinct difference between the upper lobe and the consolidated lower lobe.Radiographically,areas of consolidation appear as infiltrates.,小叶性肺炎 bronchopneumonia,间质性肺炎Interstitial pneumonia,以上14项中任
3、何一款加第5项并除外肺结核、肺部肿瘤、非感染性肺间质性疾病、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺嗜酸性粒细胞浸润症、肺血管炎等,CAP的临床诊断依据,右下肺,左下肺,继发性肺结核,右下肺癌X线类似肺炎；但无急性感染表现；血白细胞也正常；进一步检查可协诊。,右上肺脓肿,左心衰,肺水肿,社区呼吸道感染病原体,Bartlett JG.Mannagement of Respiratory Tract Infections 1997:1-117,流感嗜血杆菌,10%,肺炎链球菌,46%,金黄色葡萄球菌,5%,肺炎衣原体,14%,肺炎支原体,25%,社区获得性肺炎,流感嗜血杆菌,60%,肺炎链球菌,15%,卡他莫拉
4、氏菌,15%,金黄色葡萄球菌,5%,肺炎衣原体,5%,慢性支气管炎急性发作,CAP的病原学小结,社区获得性肺炎（CAP）致病菌为革兰阳性菌、革兰阴性菌以及非典型病原体：,最常见的致病菌是肺炎链球菌，约占1/3非典型病原体如肺炎衣原体、肺炎支原体、肺炎军团菌共占2225流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌在15以上,特殊病原感染的危险因素青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）,65岁以上3个月内应用-内酰胺类抗生素酗酒免疫抑制性疾病多种并发疾病,肺炎链球菌首选青霉素治疗,但有极少数可出现耐药,特殊病原感染的危险因素肠杆菌（革兰氏阴性菌）,养老院的老年人患有心脏病多种并发疾病最近应用抗菌药,厌氧菌老年CAP的特殊危
5、险因素,老年CAP多合并吸入因素 60%以上存在误吸，特别是因CNS疾患导致吞咽功能障碍的患者通常不伴有任何症状一旦口咽部寄殖的细菌（主要是厌氧菌）进入下呼吸道是引起老年CAP及HAP的重要危险因素,NAKAGAWA,T,etal.Journal of Internal Medicine.2000 February;247(2):255-259,急性呼吸系感染致病菌的构成（门诊）,医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia,HAP),定义：入院时不存在、也不处于感染潜伏期，而于入院48h后在医院（包括老年护理院、康复院）内发生的肺炎,HAP临床诊断依据,新出现咳嗽、
6、咳痰、或原呼吸道疾病加重，并有脓痰，伴或不伴胸痛；发热；肺实质体征或湿啰音；WBC 10109/L或4109/L,核左移；X 线：片状、斑片状阴影或间质改变，胸液,HAP的病原体分布特点,院内感染主要革兰氏阴性杆菌,主要革兰阴性杆菌,肠杆菌科非发酵菌群,大肠埃希氏菌肺炎克雷伯菌肠杆菌属,铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌嗜麦芽窄食单胞菌,葡萄球菌属金黄葡萄球菌（MRSA，MSSA）凝固酶阴性葡萄球菌链球菌属肺炎链球菌肠球菌属粪肠球菌屎肠球菌,院内感染主要革兰氏阳性菌,HAP分类:早发性与迟发性HAP,HAP患者的起病时间与肺炎的病原谱和耐药性有密切关系：Early-onset HAP定义为患者患者入院后
7、48小时并5天内发生的HAP通常预后较好，感染多由非耐药菌所引起Late-onset HAP定义为患者入院后 5天发生的HAP 则多由MDR病原体引起，通常具有较高的病死率和 致残率,US-HAP Guidelines 2005,病原学特点,不同国家，不同地区，不同医院HAP病原谱经常存在差异，一般认为：早发性HAP致病菌主要为社区获得性病原体 如肺链、流感嗜血杆菌、MSSA和非耐药的革兰阴性肠杆菌（大肠 杆菌、肠杆菌属、肺克、沙雷氏菌和变形杆菌等）。迟发性HAP的致病菌主要考虑耐药致病菌 革兰染色阴性杆菌(55-85%)，如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、耐药肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌，革兰染色阳
8、性球菌(20-30%)，部分为MRSA。,抗菌药物分类及各类药物简介,内酰胺类,青霉素类头孢菌素类代代代代单环类头霉素类内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类,与细胞壁的青霉素结合蛋白结合从而破坏细胞壁,青霉素类抗生素,抗菌作用原理：抑制细菌细胞壁的成长粘肽的合成，并破坏已形成的细胞壁，故对繁殖期细菌作用强，一般低浓度即有杀菌作用，对静止期细菌无作用。哺乳动物细胞没有细胞壁，故青霉素对人体毒性小。青霉素类为6氨基青霉烷酸（6APA）的衍生物。青霉素分子结构式,青霉素类抗生素天然青霉素,天然青霉素：青霉素G钾、钠盐（苄青霉素）不耐酸、不耐酶、不广谱，t 1/2 为0.5小时，在注射用水和生理盐水中较为稳定，但
9、也必须临用前溶解，一般在青霉素液中不应添加其他药物。,青霉素类抗生素天然青霉素,过敏性休克的防治掌握适应症不外用详细询问过敏史，用前作皮试（观察20分钟）做好药物（肾上腺素等）氧气等器械准备工作注射后留观半小时一定在治疗室或病房用药注意青霉素脑病！常见于大剂量快速静点。,主要适用于社区呼吸道感染，肺炎链球菌感染首选,青霉素类抗生素半合成青霉素,半合成青霉素（上世纪50年代开始在其母核6APA引入不同侧链，分别得到耐酸、耐酶、广谱、抗绿脓杆菌及抗革兰阴性杆菌药物）。作用机制与不良反应与天然青霉素相同，并存在交叉过敏反应，如用氨苄就用氨苄作皮试。,青霉素类抗生素半合成青霉素,耐酸青霉素：青霉素V钾
10、窄谱，可口服，但不耐酶，在胃中不分解，与餐同服其吸收略高于空腹，约吸收60%用于链球菌，肺炎链球菌引起的呼吸道感染，也可用于心内膜炎或风湿热的预防可与青霉素联用，作序贯（转换）疗法,主要适用于社区呼吸道感染，可与青霉素联用，作序贯（转换）疗法,急性呼吸系感染致病菌的构成（门诊）,青霉素类抗生素半合成青霉素,耐酶青霉素：苯唑西林、氯唑西林。主要用于金黄色葡萄球菌治疗,青霉素类抗生素半合成青霉素,广谱青霉素：氨苄青霉素、阿莫西林（羟氨苄青霉素）耐酸可口服，但不耐酶对G-作用强（脑膜炎球菌、淋球菌、百日咳杆菌等）阿莫西林与棒酸配伍（安灭菌）,主要适用于社区呼吸道感染，对三种常见的细菌(包括肺链、流感
11、嗜血和卡它莫拉）均有效果,青霉素类抗生素半合成青霉素,抗假单胞菌青霉素：有哌拉西林（氧哌嗪青霉素），阿洛西林，替卡西林，呋苄西林。哌拉西林不耐酶，所以常与三唑巴坦联用。对铜绿假单胞菌（绿脓杆菌）有效,主要适用于少数社区感染，如治疗效果不好的慢性支气管炎急性加重期，对G-细菌有效果。,头孢菌素类抗生素,头孢菌素类抗生素为7氨基头孢烷酸（7ACA）的衍生物，具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及-内酰胺酶相对稳定、过敏反应少等特点。可分为四代，总的说随着代数增加其抗 G-菌作用越来越强，抗阳性菌作用减弱，抗菌谱越广，对酶越稳定，肾毒性越低。,第一代头孢菌素,对青霉素酶稳定，对头孢菌素酶不稳定抗菌谱近似广
12、谱青霉素产酶葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌较广谱青霉素强对G(+)球菌弱于广谱青霉素对吲哚阳性的变形杆菌、肠杆菌、沙雷氏菌、假单胞菌、不动杆菌、厌氧菌无效,口服：头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄注射：头孢唑林、头孢拉定、头孢噻吩、头孢噻啶脒,主要适用于社区呼吸道感染，对三种常见的细菌均有效果。,第二代头孢菌素,第二代头孢菌素：主要开发年代为（19701976）对G+菌作用与第一代比作用相近或较弱。对G-菌作用较第一代优（抗酶性能较强，抗菌谱较广，包括枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌和肠杆菌等）但对粪肠球菌、绿脓杆菌、脆弱拟杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等无效。代表药物：头孢呋辛（西力欣、新菌灵）。口服
13、制剂有头孢呋辛酯，可供序贯疗法使用。头孢美唑（先锋美他醇），头孢替安。,主要适用于社区呼吸道感染和部分早期医院内感染，抗菌谱比第一代广。,第三代头孢菌素,第三代头孢菌素：对G+菌作用不如第一代强，如对葡萄球菌作用常较低。抗菌谱在第二代基础上有所扩大，如对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌、某些厌氧菌及部分脆弱拟杆菌均有不同程度的抗菌作用。多数三代头孢可透过血脑屏障，适用于敏感菌所致的脑膜炎。典型品种有：头孢噻肟、头孢他定、头孢派酮、头孢曲松等。,主要适用于医院内感染，或耐青霉素的肺链，主要针对G-杆菌。,第四代头孢菌素,第四代头孢菌素：抗菌谱更广，不仅对G-菌有良好的抗菌作用，而且也能抗金黄色葡
14、萄球菌，因此他们具有更广泛的适用性。代表药物有头孢吡肟。,非典型-内酰胺类抗生素,非典型（新型、其他）-内酰胺类抗生素：本类抗生素的化学结构中虽有-内酰胺环，但无青霉素及头孢类的基本结构。1、碳青霉烯类如泰能2、氧头孢类和碳头孢类3、单环-内酰胺类抗生素4、头霉素类5、-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺酶抑制剂,-内酰胺酶抑制剂：是能与-内酰胺酶较紧密结合使酶不与-内酰胺类抗生素结合，因而可保持抗生素活性的一类新的-内酰胺药物。他们本身没有或只有微弱的抗菌作用（如舒巴坦），主要与其他抗生素组成联合制剂，发挥抑酶、保护、增效作用。目前在临床制成复方制剂（舒巴坦钠有单独的注射针剂）的主要有克拉维酸、舒巴坦
15、和三唑巴坦。,-内酰胺酶抑制剂,（1）舒巴坦：本身仅有微弱的抗菌作用，主要可抑制ESBL（超广谱内酰胺酶）,头孢哌酮钠舒巴坦钠（凯舒同）：本品为头孢哌酮钠与舒巴坦钠1：1（重量效价比）的混合物，尚有2：1的制剂。头孢哌酮的抗-内酰胺酶性能较差，与舒巴坦联合应用，可抑制细菌对药物的酶分解并加强抗菌作用（MIC降低）。目前该品种用于危重感染病人。,主要适用于耐药的医院内感染，或严重的社区获得性肺炎,-内酰胺酶抑制剂,（2）克拉维酸钾（棒酸钾）：阿莫西林克拉维酸钾（安灭菌）：本品是阿莫西林与克拉维酸钾2：1或4：1（重量效价比）的混合物。注射用安灭菌每支0.6g（阿莫西林0.5g,克拉维酸钾0.1g
16、）或每支1.2g可用于预防手术切口感染。替卡西林克拉维酸钾：注射用每支3.1g或3.2g.,主要适用于耐药的社区和医院内感染,-内酰胺酶抑制剂,（3）三唑巴坦（他唑巴坦）：抗酶作用较强，对多型-内酰胺酶有抑制作用（-内酰胺酶抑制有100多种，分为5型）。哌拉西林钠他唑巴坦钠:两者含量8：1，每支2.25g或4.5g，抑酶并加强哌拉西林的抗菌作用。商品药：联邦他唑酰、特治星（美国）等。,氨基甙类抗生素,链霉素 Streptomycin庆大霉素 Gentamicin妥布霉素 Tobramycin（泰星）卡那霉素 Kanamycin丁胺卡那霉素 Amikacin（阿米卡星）奈替米星 Netimici
17、n（乙基西梭霉素）（立克菌星）阿贝卡星 Arbekacin异帕米星 Isepamicin,氨基甙类抗生素,与胞内核糖体30S亚单位结合,干扰蛋白质合成对G(-)肠杆菌科有极强杀菌活性,对假单胞菌、不动杆菌、沙雷氏菌、志贺氏菌有中等杀菌活性，对MRSA、MRSCoN也有作用，对链球菌、厌氧菌等无效杀菌效应为浓度依赖，且有PAE，并有首次接触效应氨基甙类一天一次给予全日剂量的方式，可获高的峰浓度、低的维持浓度（谷浓度），以获取高效和低副作用，并使首次接触效应消失。注意肾毒性和耳毒性。,常与内酰胺类联合使用，主要适用于G-细菌感染。,大环内酯类抗生素,抗菌机制：作用于50S核糖体亚单位，阻断转肽作用
18、和mRNA位移而抑制蛋白合成14元环：红霉素 Erythromycin 罗红霉素 Roxithromycin（罗力得）甲红霉素 Clarithromycin（克拉仙）地红霉素 Dirithromycin 氟红霉素 Flurithromycin15元环：阿奇霉素 Azithromycin（希舒美）16元环：吉他霉素 Kitamycin 交沙霉素 Josamycin 麦迪霉素 Midemycin（美欧卡霉素）螺旋霉素 Spiramycin,常用大环内酯类抗生素的特点,红霉素：对多数革兰氏阳性球菌、奈色、流感嗜血杆菌、军团、厌氧菌、支原体、衣原体有效，但有如下缺点：抗菌谱窄、对酸不稳定血药浓度低，半
19、衰期短（1.6小时）、胃肠反应大甲红霉素（克拉霉素）：抗菌作用强，能抑制非典型分支杆菌中的龟、鸟、偶发分支杆菌罗红霉素：与红霉素比略差，对分支杆菌强于红霉素阿奇霉素：半衰期长达40小时，对革兰氏阴性杆菌也有抗菌作用，军团、肺链、流感嗜血杆菌也有作用，细胞内浓度高,可用于社区感染，但肺链耐药重，对非典型病原体好可以与内酰胺类合用,喹诺酮类抗菌素,抗菌机理：DNA拓扑异构酶IV和II（旋转酶）特异性抑制剂，第一代：萘啶酸、奥索利酸、吡咯米酸 对G(+)菌、铜绿假单胞菌效果差第二代：吡哌酸、西诺沙星、米洛沙星、罗索沙星 对G(-)杆菌活性增强，对葡萄球菌、铜绿假单胞菌也有中等强度活性第三代：诺氟沙星
20、、氧氟沙星、环丙沙星、培氟沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左旋氧氟沙星、妥苏沙星、司帕沙星 对肠杆菌科、非发酵菌、嗜血杆菌、奈瑟菌、葡萄球菌及支原体、衣原体有很强的抗菌活性，部分厌氧菌、分支杆菌也有效第四代：加替沙星，莫西沙星、吉米沙星，对G（+）G（-）菌、支原体、细胞内菌有效,可用于社区感染和轻中度医院感染,细菌的耐药性,社区感染3种病原菌对青霉素耐药率变化,Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.1997,27:21-28,92,84,5%,中国四城市5医院CAP耐药监测(2000,4-2000,8),细菌耐药机制,灭活酶或钝化酶的产生ES
21、BL和AmpC酶：尤其是肠杆菌科细菌金属酶或碳青霉烯酶细菌的泵出机制外膜通透性下降,抗菌药物药代动力学/药效学Pharmacokinetics(PK)/Pharmacodyamics(PD),PK:抗菌药物浓度在体内随时间的变化PD:药物的浓度变化与抗菌作用的关系,合理运用PK/PD延缓抗生素耐药提高抗生素效果,67,影响抗生素疗效的PK/PD参数,时间依赖性抗生素血药浓度高于MIC的时间越长，效果越好浓度依赖性抗生素血药浓度高于MIC的倍数越大，效果越好,浓度依赖性抗生素PK/PD参数,AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值
22、,69,Response rate(%),Maximum peak/MIC ratio,Relationship between the Cmax/MIC and the rate of clinical response in 236 pts with G-infection treated with aminoglycoside,Cmax/MIC是浓度依赖性抗生素疗效的关键性PD参数常评价氨基糖甙类抗生素的疗效氨基糖甙类抗生素Cmax/MIC 812，临床有效率90%临界值：Cmax/MIC 1012,药效动力学参数Cmax/MIC,Moore RD.J Infect Dis,1987,1
23、55:93-99,AUIC是浓度依赖性抗生素疗效的关键性PD参数常用于喹喏酮类抗生素的疗效评价喹喏酮类抗生素AUIC 125，细菌清除率80%临界值AUIC 125,药效动力学参数AUIC,Cipro-AUIC与肺炎临床疗效,Fass RJ.Antimicrob Agents Chemother,1996,40:1412-1418,时间依赖性抗生素PK/PD参数,TimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺类抗生素：青霉
24、素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等天然大环内酯类如红霉素糖肽类抗生素如万古霉素林可霉素类,TMIC的临界值,Craig WA.Clin Infect Dis,1998,26:1-12,不同的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同,结合PK/PD，改进用药方法,浓度依赖性抗生素建议每日一次给药时间依赖性抗菌药物建议每日分次给药重症感染或耐药菌治疗，用内酰胺类药物可以：增加药物剂量缩短给药间隔/增加给药频率延长点滴时间 或持续给药选用较低MIC药物,抗生素应用中的注意事项,根据实验室或临床做出的病原推断选用抗生素最好有药敏结果的指导应了解所在地区病原的耐药情况应了解所选药物的剂量、特点、副作用选用药物、疗程、给药方式应考虑到病情的严重性及PK/PD特点应注意患者的年龄特点、基础病及用药历史,THANK YOU FOR YOUR ATTENTION&PATIENCE,
