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1、抗乙肝病毒治疗药物的研究进展,1992,IFN 被批准CHB 治疗1,1998,拉米夫定,2003,2005,2007,2008,PegIFN,阿德福韦,恩替卡韦,替比夫定,替诺福韦,2004,2006,国内外慢性乙型肝炎临床指南陆续更新,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,中国指南,AASLD9,Keeffe治疗流程10,APASL11,Keeffe治疗流程8,Keeffe治疗流程5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,2000,APASL1,NIH13,2009,EASL12,2010,中国指南,AASLD13,2010版慢性乙型肝炎防治
2、指南,病原学流行病学HBV感染自然史HBV感染的预防HBV感染的诊断慢性乙型肝炎的治疗,In 19929.75%9.67%(5 yr),In 20067.18%0.96%(5 yr),Changes of HBsAg Prevalence in China,Liang XF,et al.Vaccine 2009;27:65507,Geographic Distribution of Chronic HBV Infection,HBsAg Prevalence,8%-High,2-7%-Intermediate,2%-Low,CDC,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,肝组织无
3、明显异常 肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症,慢性HBV感染的自然史分为4期,免疫耐受 免疫清除 非活动或低复制 再活动,HBsAg,Lok ASF.N Engl J Med 2002;346(22):1682Yim HJ,Lok AS.Hepatology,2006,43:S173-S181,乙肝预防措施包括：,乙型肝炎疫苗预防 传播途径预防 意外暴露HBV后预防 对患者和携带者的管理,中华肝脏病杂志,2005,13:881-891,传染源,易感宿主,传播途径,在接种疫苗的推荐剂量上，因不同人群而有所区别婴儿应在出生24小时内（最好在出生后12小时）接受10微克剂量的乙肝疫
4、苗注射提倡HBIG联合乙肝疫苗阻断母婴传播对新生儿时期未接种乙肝疫苗的儿童应进行补种成年人接种乙肝疫苗，剂量上应选择20微克对于免疫功能低下者或者对乙肝疫苗无应答者（不产生抗体）应增加疫苗的接种剂量和针次，推荐剂量为60微克/针,2010年指南：依然高度重视乙肝疫苗的预防作用，但推荐剂量有所变动,Diagnostic Classification of Chronic HBV infection,Carriers,CHB,HBeAg-CHB,HBV-cirrhosis,HBV-HCC,Occult CHB,Chronic HBV carrier(HBV DNA+),In active HBsA
5、g carriers(HBV DNA-),Compen.,Decompen.,HBeAg+CHB,乙肝的抗病毒治疗总体目标未变，仍然强调抗病毒治疗,慢性乙型肝炎治疗的总体目标：最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症改善生活质量和延长存活时间慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒,免疫调节,抗炎和抗氧化,抗纤维化和对症治疗其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,抗病毒治疗的一般适应证,HBeAg+,HBV DNA105 拷贝/mL（104 IU/mL）HBeAg-,HBV DNA 104 拷贝/mL（103 I
6、U/mL）ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，TB2ULN；如ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化 S2。,对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗,对ALT大于正常上限且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗(III)。对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如Knodell HAI 4，或G2，或S2，应积极给予抗病毒治疗（II）。动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。,HBV相关肝硬化的抗病毒
7、治疗适应证,代偿性肝硬化HBeAg+:HBV DNA 104拷贝/mL（2000 IU/mL），HBeAg-:HBV DNA 103拷贝/mL（200 IU/mL）对于HBVDNA+但未达上述水平者，如有疾病活动或进展的证据、且无其他原因可解释，在知情同意情况下，亦可开始抗病毒治疗。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的NA治疗，停药标准尚不明确。失代偿性肝硬化只要能检出HBV DNA不论ALT或AST是否升高建议在知情同意的基础上，及时应用NA治疗最好选用耐药发生率低的NA治疗，不能随意停药一旦耐药，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的NA,普通干扰素IFN a2aIFN a2bIFN
8、a1bPEG-IFN PEG-IFN a2aPEG-IFN a2b,核苷(酸)类似物拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定,抗HBV的主要药物,抗病毒治疗药物及用法用量,抗乙肝病毒治疗研究数据,2010年指南：强调基因型是预测干扰素疗效的因素,HBsAg定量对干扰素疗效的预测作用,“有研究表明，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用”,2010 年指南：HBsAg水平等对治疗应答有较好预测作用,2005年指南的“一过性骨髓抑制”，2010年更新版改为“一过性外周血细胞减少”，因为外周血细胞减少不等同于骨髓抑制2010年更新版对粒细胞减少的处理意见也不同“中性粒细胞绝对计数
9、0.75109/L和（或）血小板 50109/L，应降低IFN-剂量；12周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 0.5109/L和（或）血小板 30109/L，则应停药”,2010 年指南：干扰素治疗的减低剂量及停药的标准显然比2005年指南要低，说明干扰素治疗的经验更为成熟,乙肝的抗病毒治疗核苷（酸）类似物,治疗前相关指标基线检测ALT、AST、胆红素、白蛋白、HBV DNA和HBeAg、抗-Hbe、血常规、血清肌酐和肌酸激酶等疗过程中相关指标定期监测生化学指标，治疗开始后每月1次、连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；病毒学标志，一般治疗开始后1-3个月检测1次，以后
10、每3-6个月检测1次预测疗效和优化治疗除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。介绍了核苷（酸）类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念,2010年指南：重点讲了核苷（酸）类似物治疗相关问题,强调患者依从性和少见不良反应处理,密切关注患者治疗依从性问题包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况，确保患者已经了解随意停药可能导致的风险，提高患者依从性少见、罕见不良反应的预防和处理如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应引起关注建议治疗前仔细询问相关病史，以减少风险对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高，并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力
11、等症的患者，应密切观察一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其它药物，并给予积极的相应治疗干预,核苷（酸）类药物耐药的预防和治疗,严格掌握治疗适应证谨慎选择NA：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。关于联合治疗：对合并HIV感染、肝硬化及高病毒载量者，宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的NA联合治疗。治疗中密切监测，一旦发现耐药尽早给予救援治疗尽量避免单药序贯治疗,普通干扰素a 35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程
12、；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物聚乙二醇化干扰素a-2a 180mg，每周1次，皮下注射，疗程1年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整聚乙二醇化干扰素a-2b 1.01.5 mg/kg，每周1次，皮下注射，疗程1年。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整,对HBeAg阳性CHB患者，2010年指南增加了聚乙二醇化干扰素a-2b的用法及用量,HBeAg+CHB应用 NA的疗程和停药标准,在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后再巩固至少1年（经过至少两次复查，每次间隔6个月）仍保持不变且总疗程至少已达2年者，可考虑停
13、药但延长疗程可减少复发,HBeAg-CHB应用 NA的疗程和停药标准,在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后，至少在巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。由于停药后复发率较高，可以延长疗程。,特殊情况的处理,NAIFNs,IFNs NA应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 HBV/HCV 合并感染患者的治疗HBV和HIV合并感染患者的治疗 乙型肝炎导致的肝衰竭 乙型肝炎导致的HCC 肝移植患者 妊娠相关情况处理 儿童患者,2010年指南治疗流程图以有无肝硬化做为分界点在临床实践中更具操作性,各指南抗病毒治疗适应症对照,*ALT 的正常上限值设为男性30IU/L，女性19IU/L,初治患者的治疗药物推荐,NA,核苷类似物,肝硬化患者抗病毒治疗指征及疗程对照,肝硬化患者抗病毒药物推荐,
