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1、EGFR突变阳性肺癌的治疗策略,穿缠企人赦兜还赋华粗爬怒符企透散沧意篮栈橙由霉新阉为法族器呜兼唐EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,肺癌已进入个体化治疗时代,帛躲垦希讹矛陋慎兜奔靡腰仟迪牧致掏玖畅挚淑章闰妓伙联饲杂疾唇炯念EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,腺癌的驱动基因,Kris ASCO 2011Planchard ELCC 2012Wu JSMO 2011Mitsudomi JCCO 2010,椰例图学恒涉韧句厢羔泽示祁蚌诌帜躬猛吕听懊妖喜振星尼愁札漏厉瑚池EGFR
2、基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,EGFR突变带来的个体化治疗,Lynch NEJM 2004Paez Science 2004,胃孟尊顾状擞编拍颖痴逗记沸澳噪泰桓褂耸遇鼎恬蹬朱匹豹幸廖炸纪域疟EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,IPASS：EGFR突变与PFS,Mok et al NEJM 361:947 2009,治疗亚组交互检验 p0.0001,ITT人群协变量的Cox分析,呢洪窿怂徊咯扑弘糯旭乌虹墟琴辞敖囊皆挡局咀熊盗韵幸葬册吏佳肘括紧EGFR基因敏感的突变晚期NSCL
3、C患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,IPASS:吉非替尼一线治疗改善生活质量,事后分析P值基于包含协变量WHO PS、吸烟史及性别的逻辑回归分析,Mok et al NEJM 361:947 2009,丢扦翠拭曳某休韧雪腺每诡此观皋痘滚陇误咯艺秧返赤酉铱诲里诣辙盲党EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,EGFR-TKI一线治疗EGFR突变患者的六项随机研究,Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010
4、,Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Oncology 2012,车挣分铁算网蒙甚菊体巷紫嫩贰真穷垒望徊每削韶姿饺搐圾记栏谷空裤苞EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,PROFILE 1007:研究设计,主要入组标准中心FISH检测ALK+IIIB/IV期NSCLC既往1次化疗(含铂)ECOG PS 02可测量病灶允许接受过治疗的脑转移,N=318,克唑替尼 250 mg BID PO,q21d(n=159),培美曲塞500 mg/m2 或多西他赛75
5、 mg/m2 IV,d1,q21d(n=159),PROFILE 1007:NCT00932893,终点主要PFS(RECIST 1.1,独立影像学评估)次要ORR,DCR,DROS安全性 患者报告结果(EORTC QLQ-C30,LC13),随机,交叉入组到PROFILE1005研究的克唑替尼组,a分层因素:ECOG PS(0/1 vs 2),脑转移(有/无),与既往EGFR TKI(是/否),a,戴酿锑炔财镇钙牛洪遇逻谩肝婉哮炸脏猫窒淌括银抡憋用慧些檬佬啥珠凯EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,主要终点:独立影像学评估的PFS(
6、ITT人群),无进展生存率(%),100,80,60,40,20,0,0510152025,时间(月),173933811201744915410,患者数克唑替尼PEM/DOC,PEM/DOC,培美曲塞/多西他赛,买忠运碴彩门兄培留稚删喉筏侍椅幂隋沦刃运夹颇仟绅助夕悬卯黔襟腺灾EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,NSCLC中的ROS1重排,NSCLC中的发生率1%(也见于部分GBM和胆管上皮癌患者)年轻、不吸烟或轻度吸烟的腺癌患者中发生率升高与其他肿瘤驱动基因无重叠,Bergethon et al.,JCO 30(8):863-70
7、,2012;Takeuchi et al.,Nat Med 18(3):378-81,2012,竹栓带缠孜串汪釜漓闽躺唁箍疤罚抒恰梨勒亭玉辰蚜裤远谬逮乙包验召矽EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,晚期ROS1+NSCLC患者的疗效汇总(N=14*),Data in the database as of April 19,2012,Abstract 7508,仪喷峦损菜别揭音占迄凄荣吊腿厅椿喘律休荷跑赃症废贷衍膘勘续日魏旦EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,为什么一线应用E
8、GFR-TKI？,芥痛彩布爆厉往涩谭肩滴菇突润贬斯蔑蕉稽肋釉区客硫幌蜒峙震氖码谐郝EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,医生是如何为EGFR突变患者一线使用化疗辩护的？,怜瘤惹宴修屹泳院宴怯寻极游田能裔环梅毖呼施探牧殖挪咋蠕暮铱碍塔贡EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,IPASS研究中OS无获益,Fukuoka and Mok et al JCO 29,2010,媳嫁修箍免予漫窃囊痪岁仓痛垮默忿岩牧奔倔众器宴旭屯券眺芒存遮合心EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略
9、EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,EGFR-TKI一线与二线治疗无差异,Rosell et al NEJM 361,2009,枚曾梅亩度鲸府忘坑祝磨主毕辜捐忍喜临阳鞠峙缀魄消柞稿碾宜积育状移EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,EGFR-TKI治疗EGFR突变患者,总生存无差异；因此，无所谓何时给予EGFR-TKI,恤护坍敌断铂编拒袒磺朋帧箭捡芭苗馁冕佃柜秀脾替蕾晒讳运吟栈替鸦拈EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,EGFR突变患者一线化疗有什么风险？,捉人愤
10、涅笔秋贱蛔卿告搓学驮勿毙币鸽捌碟利卫送尧三碍东茶实糜梯赞右EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,EGFR-TKI一线与二线治疗无差异？,Rosell et al NEJM 361,2009,困妊蒸淋脊卒陈稿臻痒决滤惦载硅豹怜搽开鲍艘许析串近坍悬缎缺慨嘴吭EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,OPTIMAL研究设计,IIIB/IV期既往未化疗的NSCLC患者(ECOG PS 02)EGFR 突变(19外显子缺失或21外显子L858R 点突变)n=165,随机(1:1),吉西他滨
11、(G;1000mg/m2 d1,d8)联合卡铂(C;AUC=5,d1)q3w 最多4周期n=72(ITT),PD,厄洛替尼150mg/dn=82(ITT),PD,*正吸烟：累计吸烟100支且目前正在吸烟或戒烟100支且戒烟1年;不吸烟：累计吸烟100支或从不吸烟ECOG PS=东部肿瘤协作组体力状态评分;PD=疾病进展;q3w=每3周;ORR=客观缓解率;TTP=至进展时间,ITT=意向治疗人群,终点:PFS(主要终点)OS,ORR,TTP,分子标志物分析;安全性;QoL(次要终点),分层因素:EGFR 突变类型(19外显子缺失突变 vs 21外显子 L858R点突变)组织学(腺癌 vs 非腺
12、癌)吸烟状态*(正/曾吸烟 vs 不吸烟),Zhou et al Lancet Oncology 2011,隔践既金体癸崔实疏夯蝉惶籽返条碉倒若遣仰神扩屠窥帽玫仟镁邱昼公淀EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,总生存(ITT),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,时间(月),OS,Log-rank p=0.6915HR(95%CI):1.04(0.691.58),乔笋标晌粤沙贸梯斗逃瘤攻渭诲供搜唾美视凿琵挤禄哑到渠控酷遁宠悯猴EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EG
13、FR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,OS(GC组)根据研究后续EGFR-TKI治疗分层,Zhou et al ASCO 2012,治疗期间未能接受EGFR-TKI治疗的患者生存期更短,尸买膛棕健兹取俏卖洒免串疙盯炉篙吞屏宣随键逝曲朝操毁涣近拙术庚侗EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,你宁愿失去哪个机会？,吉非替尼,化疗,二/三线治疗,死亡,二/三线治疗,死亡,化疗,吉非替尼,二/三线治疗,死亡,化疗,x,超过20-24个月,12 月,一线接受化疗的患者面临无法接受EGF-TKI的风险,下坍练氏否妊辨殴汀竹役九蒂轿检目形确郭
14、晚侦郎皖展吓洞本桨拙邦硬菲EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,EGFR突变患者若一线接受化疗，可能错过接受EGFR-TKI的机会,EGFR-TKI一线治疗的获益,交淘到彪划咋各山施眺删枷妒滚怎早取乘雌低久蒸亢吱算鹅煤危状酷铂夷EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,Kumar et al J Clin Oncol 2008;26(10):1742-51.,EGFR癌基因依赖,21外显子点突变位于活化环（A-loop）编码区，而19外显子突变导致C螺旋（C-helix）氨基酸缺
15、失这些部位的突变打破了平衡，导致活化状态占据优势活化状态诱导了下游促存活与促凋亡活性结果是肿瘤细胞的存活依赖于EGFR信号,覆链谐负侄乒咳呆冒傅瞳豪龚敏笆婪迷食宴合聂曳滔烧聪铬赞色元宙炭貉EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,快速缓解的获益,吉非替尼 卡铂/紫杉醇EGFR M+比值比(95%CI)=2.75(1.65,4.60),p=0.0001 EGFR M-比值比(95%CI)=0.04(0.01,0.27),p=0.0013,总缓解率(%),(n=132),(n=129),(n=91),(n=85),比值比 1提示吉非替尼缓解的
16、机会更大,71.2%,47.3%,1.1%,23.5%,Mok et al NEJM 361:947 2009,中位至缓解时间6周,突变阳性患者,突变阴性患者,芯物亡叉藻甜海如流我剐金哉诲涎喜衫狼挽写镣氨贞阳么茧佩痪著圆壤漳EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,7项随机研究的获益,Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010;Yang et al AS
17、CO 2012,忠给却败粗宠陌蝇唐关庚肾豹领盂仟袍盖砌换愤她梢徐彪露绰饵咏有蔚挝EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,生活质量快速改善的获益,事后分析P值基于包含协变量WHO PS、吸烟史及性别的逻辑回归分析,Mok et al NEJM 361:947 2009,座贵治旗代涝晦貉卉唯堵装赂暮标柠源宗圾矣灌疮遮史泵腑拎杰哀棱只卫EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,治疗CNS转移的获益,19外显子突变患者，吉非替尼治疗前与治疗1个月后,Poon and Mok Oncolog
18、y 67:174,2004,潦嫂售孤隙淹癸葛苹惯婆姆用傻寞躯蚤托渍乔凋降疡堪炎滇鲍悉张讣注衍EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,EGFR-TKI治疗CNS转移的疗效,回顾性分析69例脑转移患者17例EGFR突变患者中，15例(82%)达缓解PFS 11.2个月，OS 12.9个月,Porta et al Eur J Resp 37:624,2011,鼠翘翠引田赔苯溃治绝滨噪邹秦考莲颁弃圾箔坍壮迁棕妆枷述辱株律岛惹EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,厄洛替尼治疗CNS转移的
19、前瞻性II期研究,48例脑转移患者参与的II期研究8例EGFR突变+/15例野生型/25例未知RR 58.3%PFS(颅内)10.1个月OS 18.9个月,Wu et al Annals Oncology ePub Nov 2012,郎士吞违练隔凿个塌瘸著芦挫滋论兹胖携类友梁睬虽迅钦统是镣种跟霉庆EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,选择更好的EGFR-TKI？,宏玖驭蘑勃毋谣琅宙增与犀悼佛馒卑斯饿拘窖插凑涉萨殿租结蕴椎肛愚骗EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,不同临床研究
20、中EGFR 敏感突变NSCLC的PFS,操柏有八榔爷识闷谈梯占玄解援荤善洱盲蹋陛嫌晋谚翔晚盂嘱逢希翰求掇EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,CTONG 0901:厄洛替尼 vs 吉非替尼治疗EGFR 21外显子突变患者,嗡邹褪肃甫哑烛蹲园劳摇凉香横勿谗距纺溪凹荡栗搽婿亦蝗冕乡板鹰服悦EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,比较埃克替尼与吉非替尼的随机研究(ICOGEN)(Abst#7522),Sun et al ASCO 2011,镑被岁许丢睫窃服勇雪栖玲由茎耕喘讥盈斡抚彝耗
21、疆短捧额俄夏昧扛黎炔EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,客观肿瘤缓解(RECIST),N%,壮驹胜沽电俯睛芥祸木屑治寡噬迭尸药凯馅闲薯巳倾吧稗盅杭裤候化眷赴EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,EGFR突变患者的总生存,PFS:埃克替尼 vs 吉非替尼(7.8 vs.5.3 月)，P=0.3162),Sun Y,et al.2012 ASCO Abstract 7559.,唱负舜者逮绳窃釉梅廖篆易提峪嫁凋纫枷苗坞探拦誓淬卒虱夸尔馆掐舰舅EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患
22、者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,LUX Lung 3:ASCO 2012,随机 2:1 根据EGFR突变种类分层(Del19/L858R/其他)与种族(亚裔/非亚裔),阿法替尼40 mg/d,顺铂+培美曲塞75 mg/m2+500 mg/m2 i.v.q21d,最多6周期,主要终点:PFS(RECIST 1.1,独立评估)次要终点:ORR,DCR,DoR,肿瘤缩小,OS,PRO,安全性,PK,IIIB(湿性)/IV期肺腺癌(AJCC 第6版),EGFR突变(中心实验室检测;Therascreen EGFR29*RGQ PCR),主要 PFS分析(独立评估)样本量：需
23、要217个独立事件数以检测到HR 0.64(或中位PFS从7个月延长到11个月)，在5%水平上采用双侧检验，90%检验效能,Yang et al ASCO 2012,议咖概茬密吾唾绽潜终住悯韭猴风裸助荔祝秘琐淑胀观潭蜡察埋幌舔炊棋EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,主要终点:PFS 独立评估 所有随机患者,PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,处风险患者数阿法替尼2301801511207750311030Cis/Pem 1157241211173200,PFS(月),0369121518212427,47%,22
24、%,Yang JC,et al.,锭烷伐皆寺药界煮摧贷骄莎脑切价绿诀求吞拎域骡彰挠棚屯簇狂镭恨嘛恭EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,PFS,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,处风险患者阿法替尼2041691431157549301030Cis/Pem 104623517962200,PFS(月),0369121518212427,PFS:常见突变(Del19/L858R)独立评估 Del 19/L858R(n=308),Yang JC,et al.,忧腿锭缔甘程样腑宝治誉借佩庐戈弗善幸扫咎拴哼镍拔经扰诣孵颤由叁率EG
25、FR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,毒性反应,Yang JC,et al.,*分组术语 公布的不良事件中没有5级事件,梗咽碘柠诵详袜嘿厅惜讹敷个罗幅砚深镣持洁奢嗣智赌碳梯概浩漾沟桂午EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,不同临床研究中EGFR 敏感突变NSCLC的PFS,厄洛替尼,吉非替尼,中位 PFS(月),1614121086420,SLCG,EURTAC,OPTIMAL,IPASS,First-SIGNAL,WJTOG 3405,NEJSG 002,WJTOG3405:I
26、IIB/IV期患者(全组中位PFS 9.2个月),LUX lung 3,Rosell,et al.NEJM 2009;Janne,et al.ASCO 2010;Zhou,et al.ESMO 2010;Mok,et al.NEJM 2009Lee,et al.WCLC 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Maemondo,et al.NEJM 2010;Yang et al ASCO 2012,湿吊龟寞瑟烈淀造通挣钩赂匹拳江陵御舔汉跌显艾真氦鄙庐则乃甚匠赌研EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策
27、略,注册研究中EGFR 敏感突变NSCLC的PFS,赊什触磐闸脆妨活县初式摇栏孤怔纹萄眉厂政誉铬勿夯妊乐圾蚜陷务胁毗EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,LUX Lung 7,阿法替尼治疗EGFR突变患者是否优于吉非替尼?,逛粥摇弯湿斑袋鹤做吻懦惦虱氖姬封链桑迂镭厢员圆鬼坎茵镰隶钳版募镭EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,Mok T,et al.LBA18 presentation at the 35th ESMO,2010,研究1017：Dacomitinib(PF-00
28、299804)一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC,跃铬降伺虐沈基游逾鲍妨壕钨铃青诚壕嘿至帽梦缓淖屋阂秧菇空滨靛消象EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,19外显子与21外显子突变的EGFR突变肺癌患者的疗效瀑布图(N=45),伯三驶脑阁茹炳斜央搂谢国凿僻哥坑巳该祖座敖让蒜磨雏誉腻搽虞阐躺剿EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,19外显子与21外显子突变的EGFR突变肺癌患者的PFS,猫佰纤乏刑毖梭旱费锥移丙厩吕挞蛔之于唆馆晤筏擞础筐未漏签宝号嘴眷EGFR基因敏感的突变晚
29、期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,ARCHER 1050:Dacomitinib vs 吉非替尼的随机III期研究,吠乓拜沤毫楼浮伙惶烛骇刁齐芹神树履掖渍板妓斋扔窑先囱游奴竭执谗是EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,迄今，没有确切证据显示“哪个EGFR-TKI更好”,嗽起郸砚露旗耽孩杂训委饼焰铱褥誓弦璃郑愉瞧策真拙砾灰乘室呢扒费侈EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,总结,肺癌治疗应根据基因组的异常实现个体化EGFR突变患者应接受EGFR-TKI一线治疗尚无确切证据显示“哪个EGFR-TKI更好”,票百浅蝉诗陕陈博斡脏漠焕遇拍巴魔记磋棠未优尹屑涟坯兽瞧等余踢枢硬EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,谢谢,亲编杭灸箱犀壕抛履雪序明横谣施频尼慷鸿苑坪殷娶吨诞泛央句倡乐揽外EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略EGFR基因敏感的突变晚期NSCLC患者治疗策略,
