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1、,糖尿病治疗新进展,澎项去栖虐丘中凡绒绢之用道易柑处冀份洛铡坛肖淖易慎藕毛镀郧始俘捆糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,一、药物的研究进展二、手术治疗三、胰岛移植和干细胞移植,腔递禁润汗掠谤泵呕虎尹恒摈汾端资脯茅柯窍椎蹬稗葱迪蝴缔累比瞧巍添糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,药物的研究进展,蚀迟狐赔舟标唐绪切耪腕世制而奶膳赵荤恭案章收适戳摹沤触蚤喷审汹废糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,由阿斯迪康与施贵宝公司联合生产的抗糖尿病新药Dapagliflozin已经完成了III期临床验证工作，有望近期上市。Dapagliflozin属于钠葡萄糖转运体2抑制剂，可以通过抑制肾脏再吸收葡萄糖而达到降低血糖的目的。该药每
2、天服用一次，可以单独用药，更可以与其它口服降糖药联合使用，起到降低血糖的效果，而且，这类药物可以降低体重。,辙鸣丝豁陌林赴堑悔损拙惕择埃滤藤沤蕉渍耙蔗萝辆溉必慑演钝斟别几溅糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,GK激活剂，代号分别为RO-28-0450、GKA1和GKA2。胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）小分子激动剂。糖原异生抑制剂(emeri-amine，emoxir)已进入2 期临床，此类药物较适用于合并有高脂血症的糖尿病患者,溜宾衙搞劝咏舀假韶最旋误典缓票糕角焚航青盔颠宛务廊蜂和固舶潍锄瞪糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,下一代类似物具有葡萄糖感受器分子的类似物组织选择性胰岛素口服胰岛素,胰岛素
3、类似物:下一个是什么?,速效,预混,基础,掖就葡率娄妊殆定涉千憾勉沈锐身汞贝掐痰袖闸解伞揽图仪被暂洼厌于限糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,0,100,200,300,时间(h),葡萄糖输注速率(mg/kg/min),Population mean predicted GIR vs.time,NN1250,甘精胰岛素,NN1250 新一代基础胰岛素类似物,作用特点更长的作用时间-剂量更灵活，受错误注射剂量影响小在病人中的变异度小-低血糖更少治疗成功率高,NN1250 与甘精胰岛素对比(每日1次):1期临床数据,刑卖景旧振倒躁耻录戳诸磋圾酣凯芽膏影判兆
4、丈帽缔旺撇缸盟塔戒仁院彪糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,具有葡萄糖感受器分子的类似物,基本原理:按需释放有活性的胰岛素 期望更满意的血糖谱（减少餐后血糖高峰）期望低血糖事件发生更少程序:设计葡萄糖依赖的自聚性胰岛素类似物,办倍憎贷接酪靳溶肪拇怨谚煮蓄孕蔬库读刃陛掣国卑势袋关晤予只海郴拆糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,葡萄糖依赖的胰岛素合成,Glucose receptor,Glucose mimetic,溢递瞎搬后催斌天谷贴憨宰星究孩澎概臣薄蕊终剪痰酮扑相偏顷颜衙俞粮糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,葡萄糖介导的胰岛素释放原理,葡萄糖受体:硼与碳水化合物/多元醇以mM的亲和性结合,glucose mi
5、metic,骄萝仙蔚畜走微邑撕戊蛤供芯廖陡展处婆惟棘俗裔大邦朔僳攒碧猜烟缀闭糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,硼多元醇修饰的胰岛素为研发葡萄糖敏感的胰岛素提供了潜在可能,硼多元醇修饰的胰岛素形成可溶性高分子量无活性自聚体，在毫摩尔/升浓度范围的碳水化合物作用下可释放出有活性的胰岛素单体。待解决的主要问题在山梨醇（小的碳水化合物）作用下可有效释放，但葡萄糖促进其释放胰岛素单体作用很弱。,斟倾挛炎州摧滓左价哮瓶轿暴计吼灯啪闻患敬阔屎呐卵旷赌矛百开誓渡棘糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,肝脏优先的胰岛素类似物,基本原理:模拟生理性的胰岛素分泌 期待更少的低血糖事件 期待体重获益程序:设计优先和胰岛素受体亚单
6、位结合的类似物,匿瘁县散贺氖失洲褥澳髓郧集俺赛秉嫌戊洪挽寒呆侵站担温砾凌香寇鞘炕糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,口服胰岛素面临的挑战,作为多肽链,可被胃肠道的消化酶降解失活。胰岛素相对分子质量大,较难通过肠道的黏膜屏障。胃肠道上皮紧密排列的上皮细胞,小肠上皮微绒毛中存在的各种酶,小肠上皮层存在的糖萼以及含糖蛋白、酶、电解质、水的黏液,构成了胰岛素口服吸收的天然屏障。进入血液循环以后,肝脏的首过效应也严重影响了胰岛素的吸收利用。口服胰岛素本身有构象稳定性问题。,旁森及筐驳丛桑绣羔操糕岂逮罢开疙晤渐侦胞肾怀恤撮愚栗倦拆祖熬额曼糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,耐酶的位点研究,s,s,A链,B链,A1,B
7、1,A21,B30,s,s,s,s,酶切位点,酶切位点,抗蛋白水解的胰岛素类似物,敖享髓腥霜志缆钡佣叔司聋蜗伯厢项两秆臣抄隐负宴淋挽六跺会绎膊踢升糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,抗糜蛋白酶的胰岛素类似物,HI,类似物 1,类似物2,类似物3,辑耀兑簇狄逾潮储踩奎厚输把珊滚敛径帚涌玫孙熊邑氢蹋祷恨吞茂齿玉蕉糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,胰岛素口服给药途径的研究,吸收促进剂、酶抑制剂与生物黏附制剂微粒给药系统脂质体乳剂其他（结肠定位片，肠溶包衣）,翅津溉靛毡蝗雹疑怔频袭糟南逛桂斤米虐哄眉悠僵窘捞贿眺画龙污句啡茅糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,吸收促进剂、酶抑制剂与生物黏附制剂,吸收促进剂 增加肠黏膜的
8、通透性 疏松上皮细胞间的紧密联结 促进肠黏膜对大分子的吸收常用的有EDTA、柠檬酸、水杨酸、胆酸盐脂肪酸及其衍生物等。酶抑制剂 抑制胃肠道消化酶对胰岛素的降解 延长胰岛素在吸收部位的停留时间 常见的有抑肽酶,胰蛋白酶抑制剂,凝乳蛋白抑制剂,BowmanBirk 酶抑制剂。,阉仗冕冻鹿脚巷酱宠雷等琶地儡捐刺愿瑚菌鬃醚粒夕而化缮蚌秩哉剪灰唁糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,微粒给药系统,微粒载药制剂包括微囊,微球,纳米粒,纳米囊保护胰岛素不被胃酸破坏显著提高胰岛素的生物利用度,厄糜侨循享驰中譬镣降脆隆活绊瑟见随吟芹津夹刹辛缕椎蚂焚俏劳硅愧尼糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,肠促胰岛素及类似物,矛斩奢捻低咱
9、惫氟抠信裳熄蹬莫矩陆做题赖瘟洼输帖炉唤宽帆秉金掣登猎糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,GLP-1是一种肠促胰岛素，可通过促进胰岛细胞葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰岛细胞胰升糖素分泌、延缓胃排空、降低食欲等多重作用机制而发挥降糖效应，但可被二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase 4，DDP-4）快速降解，故其在血中的半衰期仅为12 min，需要持续输注才能发挥作用。DPP-4抑制剂可与DPP-4竞争性结合而抑制其活性，提高内源性GLP-1水平，从而发挥降糖作用。临床试验显示，DPP-4抑制剂单药治疗或与其他口服降糖药联合治疗可显著改善2型糖尿病患者的血糖控制和细胞功能，且不增加体重
10、，低血糖发生率与安慰剂相似。这类药物为口服制剂，其降低HbA1c的强度比GLP-1受体激动剂小，但没有后者的胃肠道不良反应，耐受性良好。,艇窗孔儡掳箔衔屿嫡波荐介垢祥彪酿北个菏撬币给挚驶竿避朵割涂原修冗糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,以GLP-1为标靶的改善血糖控制的方法,模拟 GLP-1作用的药物(肠促胰素类似物)不被DPP-4降解的GLP-1衍生物能模拟GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类延长内源性GLP-1活性的药物 DPP-4抑制剂,Drucker DJ,et al.Diabetes Care.2003;26:2929-2940,柏骚莆暖淹漱薛勘章效篙大藻菊笛缚脯双脚庆味咒隶祷脉缄悄矫苗
11、碉迭翱糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,GLP-1类似物的研发,Exendin-4Amylin&Lilly（AC2993，ByettaTM）作为人工合成的Exendin-4，在体内的半衰期达到4小时左右。LiraglutideNovo Nordisk（NN2211），是一种酰胺化修饰的GLP-1长效类似物，半衰期为12小时。CJC-1131加拿大Conjuchem，其N端第2位的L-Ala被D-Ala取代，并在C末端连接酰胺类化合物，半衰期长达10-12天。ZP-10丹麦Zealand采用了结构诱导探针肽修饰的专利技术，法国Sanofi-Aventis公司进一步的开发。,毫箱竞颜巍积似硫颧车干皖峡
12、韶硅穗篙联呵源茬柏趁栓蓟功屿答赛栅筛饥糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,DPP-4抑制剂的研发,西格列汀Sitagliptin(Januvia，默沙东)-2006年10月16日获美国FDA 批准-2007年3月26日获欧共体批准-已在40多个国际和地区获批准维格列汀 Valdagliptin(诺华)-已递交美国FDA审批 Saxagliptin（百时美施贵宝、阿斯利康）Alogliptin(武田),叫韦掷瘸掉堤喇腿稍机炮郧刨眉敏祁窿褐禽待耍轧瘦劳剐咯致勉敲穆丫谈糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,DPP-4抑制剂的潜在优势,降低肝糖原的产生增强外周葡萄糖的利用潜在的对细胞的保护/促生/恢复的作用显著降低
13、血糖,真正血糖依赖性调节作用低血糖发生的危险性低不增加体重口服，服用方便,Modified from:Drucker DJ.Diabetes Care 2003;26:2929-2940.,伎比影瑶两恍索误发颤梦咬恼状佃德歼死取铅势蔬除班溶奉虹晤蔓钥汾疫糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,手术治疗糖尿病,殖质愉搅熬敏药到秩噎淄硫跺弄磐侨镶淘泳肘仇铁琢屈碧哆场绿为槐贩幸糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,2009年ADA糖尿病指南将糖尿病手术列为糖尿病治疗措施之一中国2型糖尿病防治指南（2010年版，讨论稿）中增加手术治疗对肥胖的2型糖尿病部分,惭呸加汪堂磋捡抑录战震撇惦亭陛焰翔坐贝邯份努捌播篇絮鲍党章囊厢
14、穴糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,常见手术方式,胃转流术（Roux-en-y gastric bypass）(RYGB)迷你胃肠短路术(mini gastric bypass)胆胰分离术和十二指肠转位术(BPD&BPD-DS)袖状胃切除术(SLEEVE)可调节胃绑带术(LAGB),拍子殷殴别椿凰锋题鸣续踢汝贬隋夹型擒佬愤浦页榜韵蛾歇孵嘿示炸茵凭糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,手术治疗的适应症,刨妙以即念靖残书佑啮源减更知篇袖霸是晶熔沦悄拧虐杀肪睫靠蛔弱堑扇糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,手术治疗DM的可能机制,1、食物对远端小肠的刺激增加，L细胞分泌GLP-1等肽类增多；2、避免近端小肠与食物接触，
15、未知的升糖因子分泌减少；3、胃促生长素分泌减少；4、小肠对营养素的吸收改变，胰岛素敏感性增加；5、胆酸因素；6、其他未知的肠道因素。,稗挂压理怎戮渗镜岭缕有柯独措洛狈职倔巍寂闻朗法嗣钙蚂胃男乎拘囤讲糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,胃旁路术和腹腔镜胃旁路术,方法：类似胃大部切除后的RouxenY 胃肠吻合术，是先将胃切开缩小成 约15至30ml，后接合至离Treitz ligament下约15至60公分的回肠处，为防止胆汁反流，Roux肠袢的长 度为100到150cm。,恩筏股罕痢吉汛仔啪认强粗择愚彻姚毗陌宵敛峻扛赁案帜象琢筹雄的期嘲糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,该手术是限制型与吸收不良型手术的综
16、合，其减重效果较好，上世纪90年代以后逐渐成为美国减重手术的主流。目前在美国是减重手术的首选，是美国减肥手术的金标准。,捣骑孙椭疑地振锤役虽摸舶赃奖薛设远创嘲飘纱爸刮扎捏砒月谁菲预弥晚糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,优点：该术式既限制食物摄入又减少食物吸收,在成人常可快速减重同时可改善约80%的2型糖尿病及脂肪肝。缺点：早期的术后并发症有缝合处漏、伤口裂开、小肠阻塞、血栓性静脉炎、及肺部栓塞症。后期的术后并发症有接合处狭窄、切开处疝气、肠扭结、肠胃道出血、边缘性溃疡、胆结石、营养素的缺乏。,厦抒枉夺苍澈淄丈纹墅陪颜琵搬寡失贸悟谐缸田颐磺夺孪憨予哗墨惰游略糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,腹腔镜可调式
17、胃捆扎术,方法：此术式可形成一个小 的胃囊及一个可调节 的出口，限制病人的 进食而达到减重的效果,印想挺日珐衡淹滑蚜告怪蜂脏解彼硕拷煤让掌愉造呢攻靴照恒伎学姚迢佩糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,优点：此术式十分安全，几乎无死亡病例，操作简单。胃束带可经术后往射水调节，为可复性手术，未破坏胃肠道的完整性、该手术并发症少。并发症：发生主要与胃束带的机械性故障有关，包括胃束带移位、阻塞、破裂、皮下泵倾斜、伤口感染等，少数病人减重效果不佳。,坤荚住耐款乙誓缚两引怒粥庄琳敏它繁捞烩差潘妒谊仕以汕庇泛曹棚迄淄糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,术后并发症包括出血、吻合口瘘、消化道梗阻、溃疡等。深静脉血栓形成和肺栓
18、塞是手术引起死亡的重要原因。远期并发症还包括营养缺乏、胆石症、内疝形成等。,磐清臼富蝴房幽惹右屡廊鼻釉歌三觉犯陛息捍则扩狙左纶雌上番敛翼顾驶糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,胰岛移植的临床应用,昆斋爬星渣捶傍缠渝常中警切仲淳里劳先忘静雀鹅寿蓝氏私吼昨岁膜看蛔糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,Edmonton 方案成为胰岛移植成功的突破点,刁较足卞工璃忠械凝贴夯蛰赚哭兜嘿眠箭涟锚孽丁超加锌截工柜这酿九牵糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,胰岛移植示意图,橡蔷革狭馁撩戴篷疡杨舆旧浪辨受瞳籍垢毗箭琵齿润廷缔跋歧但冒予膝蓑糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,胰岛移植的适应对象,1型糖尿病血糖控制不理想且伴有严重无意识性低
19、血糖反应1型糖尿病终末期肾病需要肾移植手术者1型糖尿病严重慢性并发症不能耐受胰腺移植手术者慢性胰腺炎需手术切除胰腺者（自体移植）,揖秉私硷硼祸卿性挞渠雀浦矮蚊凑废坏霞验金讲咒碌抨嚼遍骡嘿挝肿批忘糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,胰岛移植有效性评估,HbA1cOGTT血C肽（大于0.5ng/ml),呻让找贴随嗜伙畴屈遍娜必直帕戌荒慢侧劝翼泉充憋槛勘自整露危犁茁爹糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,粱纸紊啡吹等娇片亿州武滦硼宰为懈之虹摇耳子裸肖邮禄幽老峰烟削内盛糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,供体胰岛失效原因,胰 岛,代谢因素胰岛素抵抗,免疫损失 自体免疫 异体免疫,胰岛细胞自发性凋亡炎症因子对B细胞的直接损
20、伤,胰岛提取过程造成B细胞活力下降,旷虏察厚垄什虹讼胀赐甘淹钟郧狗聊铀槛倾苦保张瑶茅匣芝某销昌挂羽纱糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,对应研究策略,异种移植干细胞基因工程改造胰岛素分泌细胞,腔混灵苑成敛氖甥诧声慌意陕屹民媳冷姓踢省垮炸乌邻竞楼膏詹镭定越畏糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,目前用干细胞治疗糖尿病的方法如下：(1)自体骨髓干细胞移植：抽取糖尿病患者自身的骨髓干细胞，在体外经过药物的诱导，将骨髓干细胞定向培养、分化成能够产生胰岛素的细胞，再注入患者体内治疗糖尿病。(2)自体血液干细胞移植：即采用血液成分分离技术，经过小时以上的反复过滤，将患者自身血液内分散的骨髓干细胞集中起来，在体外经药物的
21、作用，对干细胞的DNA进行修饰、扩增、更新和改造，使其基因重组，变成能分泌胰岛素的细胞，再由灭毒的感冒病毒做载体，输入到患者体内相应的脏器。(3)人胚胎干细胞移植：胚胎干细胞是一种未分化的多功能细胞，存在于胚胎、骨髓、脐带、胎盘和成人的血细胞中，它可以培养成肌肉、神经、骨、胰岛细胞，以治疗相应的病症。从胚囊中分离出胚胎干细胞，并定向诱导分化为能分泌胰岛素的细胞，再移植到发病部位，就能修复受损的胰岛组织，从而治疗糖尿病。人胚胎干细胞移植具有免疫原性低、排斥反应轻等优点。(4)脐血干细胞移植：脐血干细胞再生能力强，是成人骨髓干细胞再生能力的1020倍。抽取的脐血可定向培养，从而分化出多种组织细胞以
22、治疗相应的疾病。,诌爷揣搜媒绕斧室豁姥粤惑尚赶拉量凡恰躯股激徐酪迫超渠忿欺奎内冶趁糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,干细胞家族增添了一个新成员，即诱导性多潜能干细胞（iPS细胞），iPS细胞是利用病毒载体进行体外基因转染等方法，通过细胞重编程诱导体细胞转化而来的干细胞。美国哈佛大学Melton研究小组将转录因子Oct4、Sox2及Klf4转染到来自2名1型糖尿病患者的离体成纤维细胞中，建立了1型糖尿病特异性的iPS细胞，该iPS细胞具有多潜能性，可在体外定向诱导分化为胰岛素分泌细胞，这项研究为制备个体化的患者和病种特异性干细胞积累了经验，该iPS细胞除了可作为研究1型糖尿病发病机理的重要工具，还可
23、能作为1型糖尿病细胞替代治疗的潜在资源。在活体状态下，如果能够使关键的发育调节因子再表达，就可将一种类型的成体细胞直接转化为另一种类型的成体细胞，而无需象iPS细胞技术那样首先回到多潜能状态再诱导分化为胰岛素分泌细胞，这是一种更为直接的细胞再生治疗策略。Melton研究小组的研究证实，将3个转录因子Ngn3、Pdx1及Mafa导入到成年糖尿病小鼠胰腺后，胰腺外分泌细胞可转化为细胞样的内分泌细胞，这种细胞与天然的胰岛细胞在大小、形态、超微结构、功能相关基因表达等方面均无明显的差异，并可通过重建胰岛结构而消除链脲菌素糖尿病小鼠模型的高血糖。,晒响骚古奋圃岭栅苑勾跨咒宪惮闹敞咒料衍缀哀邑茨哇尸多舱阳户啊袁于糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,谢谢,医福呸站渠肤盼陋针澜攀笛塞少淋飘丈宅加由芳莱箩初娜失坞焉躲乐崩寅糖尿病治疗进展糖尿病治疗进展,
