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1、中医临床研究科研设计方案（格式）课题名称（如： 猪苓下气汤治疗支气管肺炎（肾阴不足证）的临床研究 ）科研设计方案张炜 1宋桂华 2高雅 3张丽 1牛宛柯 1 库来娟 1冯晓鹏 1张涛 4 张亚 11. 南阳市张仲景医院儿科， 2.河南中医药大学第一附属医院儿科， 3.河南省中医药研究院附属 医院儿科， 4. 河南中医药大学研究生院目录1. 前言 22. 研究纲要 22.1病例来源 22.2诊断标准 22.2.1西医疾病诊断标准 22.2.2中医证候诊断标准 32.3病例选择（或筛选） 32.3.1纳入标准： 32.3.2排除标准 32.3.3剔除标准 42.3.4中止标准 42.3.5脱落标准
2、与处理 42.4.研究方法 42.4.1设计原则 42.4.2样本量估算 42.4.3 随机方法 52.5 治疗方案 52.5.1治疗组 52.5.2 对照组： 62.5.3 合并病处理 62.6 观察指标 62.6.1一般指标 62.6.2生物学指标 62.6.3临床疗效指标 72.6.4安全性指标： 72.6.5疗效及安全性判定标准 72.6.5.1综合疗效判定标准 : 72.6.5.2中医证候疗效判定标准： 82.6.5.3药物安全性评价 82.7 统计分析方法 82.8 研究计划（项目实施计划） 83. 伦理审查 94. 参考文献 91. 前言选题的背景、开展该项研究的必要性、 目的和
3、意义（简明扼要，字数以 1000字左右为宜）2.研究纲要2.1病例来源选取 2019年1月 1日至 2021年 12月 31日，南阳张仲景医院儿科呼吸病区、河南中 医药大学第一附属医院儿科呼吸病区、 河南省中医药研究院附属医院儿科呼吸病区住院患 儿。2.2诊断标准 2.2.1西医疾病诊断标准参照儿童社区获得性肺炎诊疗规范 （2019年版）1及诸福棠实用儿科学 第 8版2 相关内容所拟定：（1）起病较急，可有前驱感染病史，可出现不同程度的发热；（2）近期出现的咳嗽、咳痰、气促；（3）早期出现的肺部呼吸音粗糙或降低，后期出现较固定的湿性啰音；（4）外周血 WBC 10109/L 或4109/L ，
4、伴或不伴核左移，有时可见异型淋巴 细胞；（5）病原学检查可分离出细菌、病毒或其他特殊病原体；（ 6）胸部 X 线检查早期可见纹理增强、透明度减低，以后显示出现浸润性阴影，可 呈片状、斑片状或间质性改变。注意：西医疾病诊断标准要选最新的指南、共识、或权威著作】2.2.2中医证候诊断标准参照我科重点专科优势病种诊疗方案肺炎喘嗽诊疗方案及 中药新药临床研究指导原 则3指订：（1）主症：身热缠绵，汗出热不退，咳声重浊，夜间咳甚，甚则呕吐，气急鼻煽， 喘憋不安，痰涎壅盛；（2）次症：胸闷犯恶，纳少，便稀黏，尿黄浊，手心潮湿；（3）舌苔：舌淡红，舌苔腻；（4）脉象、指纹：脉濡或弦细而濡，指纹紫滞显于气关。
5、具备主症 2项或 1项主症+2 项次症者，结合舌脉即可诊断。【注意：中医证候诊断标准也要选最新的指南、共识、或权威著作】2.3病例选择（或筛选） 2.3.1纳入标准：（1）符合上述西医疾病诊断标准、中医证候诊断标准，实验室检查：白细胞计数及 中性粒细胞比例增高， CRP5mg/L，PCT0.05ng/L 者；（2）年龄在 6个月14 岁者；（3）病程 1 周；（4）具有良好依从性，能够坚持治疗中途不中断者；（5）其法定监护人知情同意参加研究者。2.3.2排除标准1）入选时有心力衰竭、呼吸衰竭、中毒性脑病等合并症者；2）合并感染真菌、结核等特殊病原者；3）合并心、肝、肾等严重原发性系统疾病，精神
6、病者；4）对治疗药物过敏者；5）不能按照本方案规范治疗者；6）正在参加其他临床试验者。2.3.3剔除标准1）凡不符合类百日咳综合征（痉咳期）纳入标准而被误纳入者；2）鼻咽部拭子培养百日咳博德特菌阳性的患儿；3）入选后无任何实验数据者；4）非规定范围内联合使用其他药物；5）病例资料不完整或无法完成调查表者。2.3.4中止标准（1）受试者治疗期间出现病情持续恶化、严重的其他并发症或不良事件；（2）患儿法定监护人提出退出临床试验者。2.3.5脱落标准与处理（1）经研究者判定，因不良事件或异常的实验室检测值无法继续试验；（2）自行退出或无法完成调查表者；（3）家属不配合者；（4）研究过程中对药物过敏者
7、。 当发生脱落时，应对脱落病例进行以下处理：当受试者脱落后，研究者尽可能向受 试者家属询问原因、记录最后一次用药时间、完成所能完成的评估项目；因过敏反应、 不良反应、治疗无效而退出研究的病例，研究者应根据实际情况，给予相应的治疗措施； 填写 CRF 表中“治疗总结表”、“脱落原因表”；凡是入选并且已使用药物的病人，无 论是否脱落，均应记录和保留病例报告表（ CRF），即作留档，并进行意向性分析。2.4.研究方法2.4.1设计原则 2.4.2样本量估算参照史周华，何雁中医药统计学与软件应用（第二版） 3取=0.05，=0.1， OR=0.5， p0=？， M= z/2 + zp( 1 - p)2
8、/(p- 1/2)2(p0q1 + p1q0)，p = OR/(1+ OR)，q1 = 1- p1， p1 = p0OR/1 + p0(OR- 1)，q0 = 1- p0 ，得出 M= 45.646，加上样本脱落率 20%，每组病例数 55 例。或参照刘建平临床试验样本含量的计算 4取=0.05，=0.1，P0=90%,P1=95%，(p0、p1分2 别代表原有的疗效和预计可达到的疗效) ，n= (U+ U) 22P(1 - P)/(p1 - p0)2，得出 n= 45.6 46，加上样本脱落率 20%，每组病例数 55 例。2.4.3 随机方法将符合本课题纳入标准的患儿， 按照入院时间先后完
9、成编号工作。 用随机数字表法进行 区组随机化 分为治疗组、对照组，两组比例为 1:1。2.5 治疗方案2.5.1治疗组在对照组治疗方案的基础上，加予神术三仁苇茎汤。 处方(以Wt=102kg的小儿为例，华润三九浓缩颗粒剂 ):苍术5g、法半夏5g、白蔻仁 5g、 茯苓5g、薏苡仁 15g、杏仁5g、厚朴5g、竹叶5g、滑石5g、通草5g、广藿香 5g、石菖蒲5g、桃仁 5g、冬瓜子 10g、苇茎15g、陈皮5g、炙甘草 5g。Wt=51kg，杏仁用量为 3g， Wt=71kg，杏仁用量为 4g，Wt=152kg，杏仁用量为 6g，Wt=182kg，杏仁用量为 7g， Wt=203kg，杏仁用量
10、为 8g， Wt=223kg，杏仁用量为 10g，Wt=303kg，杏仁用量为 12g，Wt3kg，杏仁用量为 15g。其他药物按比例增减。 用法：日 1剂，每剂混匀分三份，一天三次，一次一份，热水化开，饭前温服。疗程7天。 加减：湿重热轻者，苍术予基础用量的倍量或三倍量，淡竹叶、滑石、通草予基础用量的半量；热重湿轻者，加黄芩、寒水石；发热加青蒿。2.5.2 对照组：依据儿童社区获得性肺炎诊疗规范 （2019年版 ）1： 抗感染治疗： 细菌感染者， 静滴注射用哌拉西林舒巴坦 （80mg/kgd，q12h）以抗感染； 合并病毒感染者，静滴注射用阿昔洛韦（ 10mg/kgd,tid）；合并支原体感
11、染者，静滴阿奇霉素 针（ 10mg/kg,qd）；依据病原学结果，调整相应抗感染药物。疗程 7天。 对症处理：如退热（ T38.5，予布洛芬混悬液口服， 15ml:0.6g，按布洛芬 10mg/kg/ 次计算）、止咳平喘 （布地奈德混悬液联合特布他林混悬液雾化吸入， 1岁， 各1支）治疗。2.5.3 合并病处理本病患儿常合并其他疾病，如病证轻微，可对症治疗，但若出现咳甚致晕厥等情况，应立 即转往内科重症监护室。并做好相应的记录。2.6 观察指标2.6.1一般指标就诊日期、姓名、联系方式、住址、监护人姓名等。2.6.2生物学指标（1）人口学资料：性别、年龄、体重等；（2）生命体征：体温、心率、呼
12、吸等，如有异常或特殊情况随时记录。2.6.3临床疗效指标（1）临床症状及体征： 治疗前后的中医证候评分表 （见附录 1.2）；发热、咳嗽、咳痰、 气促、肺部听诊的起效时间。（2）实验室指标：观察治疗前后白细胞计数、 CRP、PCT 及胸片评分（见附录 1.3） 的变化。其中，胸片评分参考刘保延等呼吸内科专家和影像学专家 i7提出的 SARS胸片定量判 定评分方法。依据胸片特点，依次分为高密度实变影、低密度渗出毛玻璃影、纤维条索影 3 个量级，分别计分 3 分、 2 分、 1 分。其他如网状影、结节病灶等依密度情况归入以上 3 种类型。若见心影增大、胸膜病变等症各计 1 分。表 1 胸片定量评判
13、方法 （分 ）部位高密度低密度条索影上野321右肺中野321下野321上野321右肺中野321下野321注：各个肺野又分为内带、外带，共计 36 分2.6.4安全性指标： 治疗前后对肝肾功能、心肌酶、粪便常规等进行监测。2.6.5疗效及安全性判定标准 参照中药新药临床研究一般原则 2015版5进行临床疗效评价。2.6.5.1综合疗效判定标准 :治愈 :咳嗽、咳痰、肺部啰音等临床症状消失。主症积分和减少 95%;显效 :咳嗽、咳痰、肺部听诊等临床症状明显减轻， 70%主症积分和9减5%少; 有效 :咳嗽、咳痰、肺部听诊等临床症状有所减轻， 30%主症积分和7减0%少; 无效 :咳嗽症状及体征未见
14、改善或加重。主症积分和减少不足30%；注:积分和减少率 = （ 疗前积分和一疗后积分和 ） / 疗前积分和 100%。2.6.5.2中医证候疗效判定标准：治愈：中医临床症状、体征基本消失，证候积分减少95 ；显效：中医临床症状、体征显效明显改善，证候积分减少70 ；有效：未愈：中医临床症状、体征有效好转，证候积分减少 30 ； 中医临床症状、体征无改善或好转 ,甚或加重，证候积分减少 30。按尼莫地平法评分法计算：症候积分减少率 = （治疗前症候积分 -治疗后症候积分） / 治疗前症候积分 100%。2.6.5.3药物安全性评价对不良反应及不良事件进行评估及处理，必要时中止研究2.7 统计分析
15、方法W检验分析原始数据是否符合正态分布， F 检验查其方差齐性， 统计分析软件选择的是 SPSS20.，0 以均数标准差 （ x s）表示计量资料。（1）若数据为计量资料，且符合正态分布和方差齐性，则可在单样本 t 检验，配对 t 检验 以及独立样本 t 检验之间进行选择；（2）若是数据为分类计数资料采用卡方检验；（3）若是数据为计量资料且不服从正态分布，则应当选择非参数秩和检验。 其中，检验水准统一选择 0.05，即 P0.05，则 认为差异不具有统计学意义。2.8 研究计划 （项目实施计划）2013年 1月开始， 2015年 6月结束。2013年 1月 2013年 3月，完成开题报告、科研
16、设计方案，完成课题承担个人的培训。2013年 3 月 2013年 12月，各单位完成病例数的 50%。第一单位每月完成 89 例，第 三单位每月完成 34 例季度。2014年 6 月，完成中期研究报告。2014年 1月 2014年 12月，各单位完成剩余病例数，第一单位每月完成 89 例，第三单位每月完成 34 例季度。2015年 1月底结题， 2015年 23月进行总结分析。3.伦理审查本研究方案已通过南阳张仲景医院伦理委员会审查， 审查批件号：2018YL-？。（见 附录？）。4.参考文献1 倪鑫 .儿童社区获得性肺炎诊疗规范 （2019年版）J.全科医学临床与教育 ,2019,17（09
17、）:771-777.2 江载芳,申昆玲,沈颖.诸福棠实用儿科学 M.北京，人民卫生出版社， 2015: 1250-1261.3 中华人民共和国卫生部 .中药新药临床研究指导原则 （试行） M.北京，中国医药科技出版社 , 2002.4 史周华，何雁 .中医药统计学与软件应用（第二版） M，北京，中国中医药出版社， 2017， 12:300.5 刘建平 .临床试验样本含量的计算 J，中国中西医结合杂志， 2003，23（7）:536538.附： 匹配设计病例对照研究样本量估算一、手工计算方法一：（一）按 1:1 配对设计，单侧检验，实验组样本含量：M = z/2 + z p（1- p）2/（p-
18、 1/2 ）2（p0q1 + p1q0）其中 =0.05，z=1.645，=0.1，z=1.282，p = OR/（1+ OR） ，OR按95%可信区间计算 OR=0.5， p0为所研究疾病的发病率（按 0.？计算），q1 = 1 - p1，P1 为研究因素在病 例组中的暴露率， p1 = p0OR/1 + p0（OR- 1）， q0 = 1- p0（二）计算出实验组样本含量后，再加上可能发生的20%脱落和退出病例，（三）实验组最后样本量为 M 1.2，对照组样本含量与实验组相同。【文献来源： 史周华，何雁.中医药统计学与软件应用 （第二版） M ，北京， 中国中医药出版社， 2017， 12
19、:300】 方法一：（一）多组研究，每组样本量相同，单侧检验，实验组样本含量：2n = （?+ ?）22P（1 - P）/（p1 - p0）2n 为每一组所需的样本量， ?、?为 、对应的 U值， =0.05，=0.1，时查 正态分布分位数表得到 ?（0.05 ）=1.65，?（0.1）=1.28，p0、p1分别代表原有的疗 效和预计可达到的疗效， P= （p1 + p0 ）/2 100%=0.?.（二）计算出每组样本含量后，再加上可能发生的20%脱落和退出病例。（三）每组最后样本量为 n 1.2，各组样本含量相同。【文献来源：刘建平 .临床试验样本含量的计算 J，中国中西医结合杂志， 200
20、3，23（7） :536538】、 PASS软件计算样本量计算：匹配设计的病例对照研究1、问题与数据某研究者拟探讨吸烟与肺癌的关系，考虑到年龄可能和肺癌的发生有关，因此设计一项按照年龄 1:1 匹配的病例 对照研究。 选择肺癌患者为病例组， 并对于每一个病例组研究对象， 选择一个与其年龄差在3 岁以内的非肺癌患者为 对照组研究对象。预期 OR=2.0，对照组人群中的吸烟率约为 20%，设 =0.05， =0.10。请问如何估计病例组和对照 组的样本量？2、对问题的分析研究者的设计为病例对照研究，并且病例组和对照组按照年龄 1:1 匹配，因此该设计类型为匹配设计的病例对照 研究。病例对照研究中，
21、我们把想要探讨的危险因素称为暴露。要计算样本量， 首先应当拟定拟定检验水准 和检验效能 1- 。一般情况下， 我们默认选取 =0.05，=0.10。 此外，还需要根据既往文献或预试验的结果，给定两个参数：1）预期的 OR值； 2）对照组人群中（非肺癌患者）有暴露因素的研究对象（对照人群中吸烟者）的比例； 3）病例与第一个匹配的对照之间的危险因素相关程度Phi 。（一般情况下可令 Phi 为 0.2 ）如果我们关注的暴露因素有多个，则计算样本量的原则一般如下：1）以最想关注的那个暴露因素计算得到的样本量为准； 2 ）计算所有的暴露因素应有的样本量，然后取最大值。3、PASS软件计算方法1）选择
22、Proportions Two Correlated Proportions Test （Inequality） Test for Two Correlated Proportions in a Matched Case-Control Design2)Find (Solve for) 中选择 N(Cases) ，Power (1-Beta) 中选择 0.9 ，Alpha (Significance Level) 中选择 0.05 ，M (Number of Controls per Case) 中选择 1， P0 (Probability that a is Exposed)中填入 0.2
23、， OR (Odds Ratio) 中填入 2.0 ，Phi (Correlation between Case and Control)中填入 0.2 。其它选择为默认选项后，点击 RUN。4、结果解读PASS软件给出了样本量计算的结果、参考文献、报告中的名词定义和总结性描述。在样本量计算结果中我们需要 关注以下两列：1)Cases (N) ：病例组样本量。本研究的病例组需要 294 例研究对象。2)Controls Per Case (M) ：对照组样本量。本研究对 1个病例匹配 1 个对照，对照组需要 294例研究对象。5、撰写结论本研究为匹配设计的病例对照研究。病例组为肺癌患者，对照组
24、为非肺癌患者，吸烟为主要观察的暴露因素。匹 配原则为病例组研究对象与对照组研究对象的年龄差在3 岁以内，匹配比例为 1:1 。根据既往文献报道，对照组(非 肺癌患者)人群中的吸烟率约为 20%。预期吸烟者发生肺癌的比值比为 2.0 ，病例与第一个匹配的对照之间的危险因素 相关程度 Phi=0.2 ，设 =0.05，=0.10。利用 PASS 11软件计算得到病例组和对照组的样本量 N1=N2=294例。假定 研究对象的无应答率为 10%，则需样本量 N1=N2=294 0.9=327 例。假定问卷合格率为 90%，则共需样本量为N1=N2=327 0.9=363 例。随机化方法严*M fr W
25、( Iq)ImJ PJiJIlWW ) * X -1(S *W1Piq J p) IVWllnH(IWIAWW 1Z:J r*4i4lWH4iM r? l J H Ol 9 , IW V S - I 4*- z, -iiwhwua4* ,JwHYit*w M) U: l-r7 * lFU1Jt：E 幫卫梆塀姐好 IytHgl 車坤tJl i-wW (Z),4建IYMdJ 舟牺Ql培刚El卅IN日屮H Ql缽(I)*,WHW-Viw *MiU vHA I BHM删占毀甜IlH屮苦皿聊E WwIn uiLkhWMWMJjrflJ 一P荼算叮WRML H伽 1HMgdM即罟 I(I(RlWIv1JkH 外Im手睪 1 枷iT网豐豊豐:瓷:蟲I 肓荷血T WIimN *B 曲吐ggg 尸而丽=w w*iiibm s* MwawRf 一 _- T-ai I AltMalABtM AliA A Xft flflMHtl
