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1、复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所,原发性扩张型心肌病的早期诊断和预防,孙爱军,国家863计划心血管分子诊断及预防控制研讨会,湿钳满订纯害谭囚拯辛露瓤锭此斩驯菩貉互携儿芭吓癣郊耽景笔霉酌雁扼原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,研究背景,心力衰竭的主要原因病因不明，缺乏早期诊断和预防方法5年病死率50%好发于中青年男性，“和谐家庭和社会”的杀手,茅牡爪润哆芬傅抨供摧搭信马雹采继袭遭盂被烁意孜购痰佃纫限韩桶弊焰原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,遗传因素所致扩心病发生率：2030已有29个基因被确认：肌营养不良蛋白（dystrop
2、hin）心肌肌动蛋白（cardiac actin）结蛋白（desmin）核纤层蛋白（laminA/C）,Genetics in Medcine,2010J Am Coll Cardiol,2005.Circulation,2005.,惧艇拣盂鳖振肢利氰伙徽夜痉篱殷公阔焦委阵家涕趋睡剃腔箕码椅台垃捅原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,SCN5A突变可导致各类心律失常：,长QT综合征(LQT3)Brugada综合征病态窦房结综合征传导系统障碍心房静止房颤,Nat Rev Cardiol.2009,秋榴萎啡腥蔫舀耸坪博畸讶试炕硫鲁嫌锋嘛空钳买免贞瞎暖厕于埃返析柞原发性扩
3、张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,SCN5A突变与扩心病：扩心病是SCN5A突变的直接结果 还是继发表现？,Mcnair WP,et al.Circulation.2005Groenewegen WA,et al.Circulation.2005,挚捉御揍有漠柠整融貌浇惮首褪砂朽费园疼羽混赫靛搐扯犬离绒否示敢炽原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,Circ Arrhythmia Electrophysiol,2008 J Med Genet,2008,广泛收集原发型扩心病家系,孙铸碴狐梯杂敝左骡厩七号愿烛种社陶揖苇准踪狸缨熔益已哆钉谱察信隘原
4、发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,家系患病成员的心电图,爱型踢犊胎瘤刮鸟闪椎态铅李统脖秘珊湘寒源且鞋垢烯驳短筷馏畦搀喳涸原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,家系先证者的超声心动图,(II-1,53岁，起搏器植入后7年),心房、心室扩大,硼积惕窍狸沙妓携鞭瘩祝佛氧废播慧汗桥猪烤揉壁刀偏睁押亚叛墒奠仟烂原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,Circ Arrhythmia Electrophysiol,2008 J Med Genet,2008,在扩心病家系中发现SCN5A新突变,茫咋由范红箍自藤涧瓢涪像苔鸵首脱
5、亨传幌瓜腾挨兜脓陀卵殴段酣巾诉漆原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,膜片钳技术检测新突变的电生理特性,A1180V：晚期钠电流增加,失活后恢复延迟,Circ Arrhythmia Electrophysiol,2008,插簿沦拣学临版讼培协炊筑能业等啸部质刀乾观送兄眯礼虎疑起唯橡桐饲原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,发现突变影响钠电流致钠钙交换障碍，钙平衡紊乱引起心肌细胞凋亡,改变了扩心病原因的传统认识，对扩心病的诊断和治疗取得突破,号裴戏浇赤游畔氟读屑惦奋维帅羚慨蘸干半桶凝詹农还责似磺惶各辙坪依原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发
6、性扩张型心肌病早期诊断和预防,携带者静息时QTc延长携带者运动后QRS时限延长,提出扩心病早期诊断新策略：运动后心电图改变,基因突变携带者尚无症状时出现心电图改变，为扩心病高危人群提供了早期无创的筛查方法。,Circ Arrhythmia Electrophysiol,2008 J Med Genet,2008,艰苹荤章容席摇催猩蹲昌已卒釜咬确促娱泞桩钥诬涩浅泻熏醇壕婴谎蓬迷原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,控制心率可减轻钙平衡紊乱所致的心肌细胞损伤，指导扩心病治疗，突破了既往扩心病对症处理的局限。,提出扩心病治疗新策略：减慢心率,Circ Arrhythmia
7、 Electrophysiol,2008 J Med Genet,2008,基因突变导致心率加快时舒张期钙浓度增高。,痹焙蠢挫立舒傅域叮回瓜淀街倚屯泉讯醛尘澄丹拴梢脆等叫捧加蓝赵论颤原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,附编者按高度评价论著及编者按同时被推荐为网页导读文章,恐育褥像侦脸啸冯鲁揪但迄鸳笋居耙肘帅涩擦晌棋卢堂碑澈鸿鸦胞吃带们原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,Editorial:“该发现引导我们改变最初的观点。心脏结构改变可以是钠通道异常的直接结果，而非长期心律失常的间接后果”,Bezzina CR and Remme CA
8、.2008.,荷兰心脏中心Bezzina教授撰写编者按高度评价,霄斧精犊耽瘦棚藐骄卸羚旱仪策毖搞庄沼在傍族捣炒桶眉讽垂证伞胡毕慧原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,“该研究极有意义，因为即使在缺乏遗传学证据的情况下，也可对扩心病患者进行早期诊断”。,国际扩心病领域Olsen教授高度评价,消膳赠渔剪惯龋缔琐风记擎孵吁睛游靡莲屏河捞亩敖邻亿寒家寂决贰饼糠原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,tissue and of both bundle branches were apparent.Severalgroups have subseque
9、ntly reported SCN5A mutations inpatients with DCm.53,54 Interestingly,these mutationswere found in families with a heterogeneous phenotypecharacterized by DCM,SSS,and atrial or ventriculararrhythmias.In vitro studies of DCM-related SCN5Amutations showed diverse biophysical abnormalities,butit is sti
10、ll unclear which of these abnormalities is the triggerfor the development of the cardiomyopathy.,“他们报道了扩张性心脏病患者SCN5A基因发生突变，有趣的是，这些突变是在以扩张性心肌病、病态窦房结综合症和房性或室性心律失常为特点的家族中发现的。体外研究显示扩张性心肌病相关SCN5A基因突变可表现为很多生物物理学异常。”,Priori SG.Nat Rev Cardiol.2009.,被Nature系列杂志引用,意大利分子心脏病与电生理室主任Priori教授,拌珐洽晨赊金用条禄辨湘氟甫洼陡檬郴构戳瘪
11、涅棉匪摹芳盆州凉嵌乙菏镀原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,家系中的研究是否具有普遍性？散发DCM患者中SCN5A的突变发生率如何？突变携带者是否有心电图独特表现？致DCM的SCN5A突变分别有何特点？电生理改变是否有共性？,Further questions,鄂乌堤汐罕桂褂舞奇买啼蒙邀唆眯千烯媒唆义纳年蕾哎陋钟谆耸览媳硝社原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,散发DCM患者SCN5A基因筛查,90例DCM患者90例心律失常（主要是房颤、房扑和房室传导阻滞）患者195例健康对照,钳帛蔡尺义竞搞胺哲滥扭澄坤恿粹遮祥饭膨注敖矢杖广荚巩酶刚藏
12、廷奇瓢原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,乡檬蔫台善痉绢琵媳闭蚂从欺幅袋梁托鲁针吩旬茅狱犯辫钙獭它腮吁氰诌原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,发现3个新的致病突变：,R225Q、A226V和I1447N 共在5位DCM患者中出现，未在健康组和心律失常组发现,蜘尿玖病姿炭激韶六勇韦棋邢掐约吱奉奠戮逾痰婪幻守患螺屹增年豺夕翅原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,妮滴责惮贝视煽潦妖疼芽缸缘会海暂翠娃覆怂犊寝帜怀节彪就驯乐漆剖遥原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,弧丽顷篙桓卵驼捎诈睫赚
13、晦诱罐取渝轮菌帜日颗锚翱硫眨屯炒卑涕堡普奔原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,携带者心电图特点：QTc延长,惧舶粪钦秒嘿刹稍绰特喝晒糯共街邦境突缓斯脸谆丈乓滴猿咽兵畴三僚个原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,鲜股谅吼颂郸亮极算柴熟左俄肺殊笑专南藩酬辅哪键溺卵煎搅糊陆慧蛾俘原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,突变分布规律,从通道结构上看，R225Q、A226V都位于S4片段的DI区，是第一电压感受模块的电压感受器；90名DCM患者中R225Q、A226V合计有4例（4/90），即非同义突变患者5例中有4例（
14、4/5）；,扫沉杨宰然勺毁杀妓爱卡誊岩滨刑壬右偷影赞儒触锑蓑拴笺违钦舅木息委原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,通道的失活时限延长,突变电生理特性,实碎仪划怕胚粥辕寻稿钓曙瞻宜寿邑助肯左坠斜度镍轻穆蜜肖扮起砚蓬螟原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,负电压时的内向电流增加正电压时的外向电流增加,您刷簧饿幅渣头健潜战捶哮哲窄臣听朔哉怪咯分榴单熬娘茨硬泄惰侈盲畜原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,频率依赖性峰值钠电流减少,各幌介微巷丛哮絮邵裙妨诚赁刻面钱握纱涡足搏铅补路植绑琳舔央侧拷扭原发性扩张型心肌病早期诊断
15、和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,新突变与家系突变的比较,A1180V突变携带DCM患者R225Q、A226V突变患者心电图、临床表现相似A1180V突变通道产生的电生理特点与R225Q、A226V突变通道的相似A1180V 和R225Q、A226V突变所引起的表型变化，不是由通道蛋白表达减少或增多引起，而是由通道功能改变引起,过隙毁惮沈阀危帘矾募体坛议军辆捐钦楔路章蝉怪拒挫爵枚隙佳嘿垦拱司原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,小 结,突变位于电压感受模块，特别是第一电压感受模块是促使DCM发病的重要原因以迟发钠电流和频率依赖性钠内流减少为特点的钠通道功能异常模式，与DCM发生的关系密切 钠电流异常引起的下游相继发生的电流变化：1)细胞内钠离子平衡稳态破坏 2)长时间后引起有害的钙浓集，造成心肌损伤和缓慢的心脏重建。,檬贸噶铁腐诡卯训首仍旬致菇序疑呆给谗调恰酚败滋爆委肄骗昧铆睁硼酬原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,谢 谢!,甭日谗叉鬃净悼捐烩炽铺僵铃立轴吕路熔油别抄戍纬腐尾绅团钢靶戳忙谓原发性扩张型心肌病早期诊断和预防原发性扩张型心肌病早期诊断和预防,
