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1、临床医学研究应用指南,临床医学研究应用,简述各类研究的基本路线医学研究按功能分类举例分析,内容提要：,如何进行以下课题的科研设计,研究糖尿病的心血管和神经系统并发症的发生率与糖尿病控制满意度与否的关系。研究丹参静脉滴注是否可降低急性心梗的病死率。国外文献报道，口服避孕药者发生血栓形成的危险性较不用者高，国内情况如何？针对艾滋病高发地区研制开发一种早期检测试剂盒。,一.简述各类研究的基本路线,临床科研设计的基本类型观察和描述性研究横断面研究病例对照研究队列研究临床试验性研究,临床科研设计的基本类型,描述性研究横断面研究,病例对照研究队列研究回顾性队列研究前瞻性队列研究,观察性研究,试验性研究（分
2、析性研究）,（一）描述性研究,大量临床资料可及时总结可为进一步临床研究提供线索是总结临床经验的研究方法缺乏严密设计和规范对照，论证强度低,病例报告和病例分析：腰背疼痛病例用MRI检查发现多数为腰椎间盘异常。结论：病例发病与腰椎间盘异常有关。新英格兰杂志文章：98例无症状志愿者进行MRI检查，也有腰椎间盘异常。,特性,举例分析：,（二）横断面研究,对某一时间某一人群进行某一疾病的患病率、指标阳性率、治疗有效率等的研究。,由于调查时因果关系不明确，只能对病因、预后、防治提供线索或推论。耗费人力、物力大，进行前需认真考虑。,特性,横断面研究设计模式示意图,研究目标人群,研究对象,有病,无病,有暴露,
3、无暴露,有暴露,无暴露,普查或抽查,横断面调查所需考虑的问题,如何抽取大量样本中的研究对象试验本身的灵敏度和特异度如何诊断标准如何确定如何进行小规模详细准确调查,（三）病例对照研究,选择具有研究疾病或临床事件的一组病人（病例组）与无此病的对照组，调查其暴露情况，比较暴露差异，研究该疾病与暴露的关系。,主要用于病因-危险因素的研究，也可用于预后-预后因素的研究以及防治-效果的研究。是从果到因的对暴露和疾病进行分析，属回顾性研究。样本所需量较少，适宜于少见疾病的研究。可节省人力、时间、经费，科研周期短，容易出成果。其缺点在于：对照选择难免产生偏倚，暴露水平是患病后的回顾，也易产生偏倚。论证强度不足
4、，遇到有争议的情况，还需进行进一步的队列研究加以证实。,特性,病例对照设计模式示意图,研究对象,病例组,对照组,有暴露,无暴露,有暴露,无暴露,（四）队列研究,把一群研究对象按是否暴露于某一因素分成暴露组和非暴露组，随访适当长的时间，比较两组之间所研究的疾病的发生率的差异，以研究疾病与暴露的因果关系。按研究时间不同可分为前瞻性和回顾性。,前瞻性的队列研究设计合理，收集的资料可靠，回顾性的队列研究常采用过去的为其它目的收集的资料，因此质量受影响。前瞻性队列研究能直接计算两组的发病率、死亡率和相对危险度，因果关系明确。可以一次调查一个暴露因素和多个结局的关系。各观察对象、观察指标和排除因素都可做的
5、标准化，因此论证性强，结果可靠。对于发病率低的疾病往往需要很大的样本数，不适合少见疾病的研究。投入的人力和物力较大，一步用于解决关键的临床问题，普通问题仍应该用病例对照研究。容易发生失访和许多无法估计的因素的影响。,特性,队列研究设计模式示意图,研究目标人群,研究对象,未暴露组,暴露组,不发病,观察期,发病,（五）临床试验性研究,对各种条件的控制比队列研究更严格，被研究者分为治疗组和对照组，在干预或随访期间，研究者可根据需要加以控制，从而形成无偏倚的对照，研究结果更可靠。根据设计方案的不同，可分为：随机对照试验（RCT）交叉试验（COD）自身前后对照试验,临床试验性研究主要用于防治效果的评价研
6、究以及作为一种干预试验用于病因和危险因素的研究。它试一种前瞻性的试验性研究，试检测一种假设的最有力方法。由于试验试在高度选择的病例中进行的，因此试验内部真实性很高，但研究结果的外推受到限制。由于安慰剂对照组没有得到应有的治疗，因此具有医德问题，一定要跟患者签订知情同意书。RTC在研究中具有很多优越性，对提高临床研究水平具有巨大作用。,特性,RCT研究设计模式,研究对象,符合标准的研究对象（合格对象）,随机化分配,实验组,对照组,有效,无效,有效,无效,试验措施,试验措施,交叉试验研究设计模式,研究对象,合格对象,随机化分配,洗 脱 期,实验组（B组）,实验组（A组）,自身前后对照试验设计模式,
7、研究对象,合格对象,试验措施,洗 脱 期,对照措施,二.医学研究按功能分类举例分析,病因和危险因素的调查（普查和抽样调查）临床疾病诊断研究及其评价临床试验研究纯基础研究应用基础研究,（一）病因和危险因素的调查,危险因素也是一种特殊病因。病因研究寻找跟中疾病的影响因素及其因素间的相互关系。找到产生异常的原因，为防止打下基础。由于病因的多样性，因此必须确定直接原因和间接原因、单因或多因、远因和近因。,调查某地区糖尿病患病率，分析糖尿病患病的相关因素。,研究某基因与肝癌的关系，推断该基因与肝癌的关联性。,研究心绞痛与长期使用口服避孕药的关系。,临床析因研究应用举例,1.调查某地区糖尿病患病率，分析糖
8、尿病患病的相关因素。,查找WHO的糖尿病诊断标准,确定抽样人群的总体（目标总体）,确定抽样的方法（抽样框架）,确定样本的含量（抽样总体）,检测被调查者的指标,进行确切的问卷调查,计算患病率及可信区间,分析糖尿病患病的相关因素,进行小规模详细准确调查,2.研究某基因与肝癌的关系，推断该基因与肝癌的关联性。,确定研究对象（患肝癌、未患肝癌的乙肝患者、正常人）,确定样本的数量（及时或根据文献）,病例组,第一对照组,第二对照组,提取RNA,反转录为cDNA,荧光定量PCR扩增目的基因,荧光定量PCR扩增看家基因,进行数据统计和分析,确定该基因与肝癌的关联性,3.研究心绞痛与长期使用口服避孕药的关系,调
9、查205例心绞痛患者和1532名使用口服避孕药情况,组别,病例组,对照组,长期服用避孕药,有,无,25118,1801414,合计,2051532,合计,143,1594,1737,进行数据统计和分析,确定两者的关联性,课后练习题,为了研究吸烟对高血压患病的影响，请按照横断面研究、病例对照研究和队列研究各进行一个研究设计，并说明三个设计方案的优缺点。研究口服避孕药与乳腺癌的关系。若干研究发现，妇女冠心病患者在冠状动脉搭桥手术后，其预后不如男性。请确定其原因。,课后练习题3的提示,现况调查推论：可能与性别有关病例对照研究推论：冠状动脉血管断面直径狭小随机化对照试验，需有足够的病人样本，代表性好，
10、符合诊断标准，并进行双盲试验。,（二）临床疾病的诊断研究,诊断研究试验评价的指标和意义诊断试验的研究设计方法提高诊断试验效率的方法早期筛查、早期诊断的意义和所需诊断要求,1.诊断试验的评价指标,灵敏度：由标准方法确诊的病例组中的阳性人数比例。特异度：由标准方法诊断的非病例组中的阴性人数比例。预测值：临床医师所关心的某诊断试验阳性结果中，患病的可能性或阴性结果中无病的可能性。似然比：有病者得出某一试验结果的概率与无病者得出这一概率的可能性的比值，是可以同时反映灵敏度和特异度的复合指标。比二者更稳定。,似然比举例,一18岁女性，其病史及外周血检测结果提示患缺铁性贫血的可能性为20%（验前概率），应
11、用血清铁蛋白12ug/L作为缺铁诊断标准，给事诊断缺铁性贫血的灵敏度为65%，特异度为99%。而该患者的血清铁蛋白测定值为40 12ug/L。这位患者的阴性似然比为：,阴性似然比=（1-灵敏度）/特异度=（1-0.65）/0.99=0.35因为：验前概率=20%所以：验前比=验前概率/(1-验前概率）=0.25验后比=验前比X阴性似然比=0.25X0.35=0.0875验后概率=0.0875/(1+0.0875)=8%,结论：做血清铁蛋白试验后，可确诊患缺铁性贫血的可能性小。,诊断试验的研究设计方法举例,70岁老人的肌酸磷酸激酶（CPK）活性值与心肌梗塞死的相互关系。,对于卵巢癌的诊断采用两种
12、诊断试验，一种测定血清卵巢癌相关抗原CA125，另一种测定血清唾液酸SA，单独使用CA125、SA的特异度分别为82.9%、88.9%。系列试验的敏感度是否有所提高？,1.70岁老人的肌酸磷酸激酶（CPK）活性值与心肌梗塞死的相互关系（研究方案图）,确定心梗的病理学诊断标准诊断方法,确定CPK测定的标准诊断方法,确定研究对象（包括该疾病的各种类型即实验组和对照组和排除组等）,样本大小计算（根据试验的要求）,列出评价诊断试验的四格表,计算各项诊断性试验的评价指标,进行同步测试诊断,70岁老人的肌酸磷酸激酶（CPK）活性值与心肌梗塞死的相互关系（研究结果）,CPK试验诊断心肌梗死四格表,CPK试验
13、,阳性(80IU),阴性(80IU),心梗死者,无心梗死者,215（a）,16（b）,15（c）,114（d）,合 计,230（a+c）,130(b+d),灵敏度=a/(a+c)特异度=d/(b+d)真实性=(a+d)/N 患病率=(a+c)/N阳性预测值=a/(a+b)阴性预测值=d/(c+d)阳性似然比=a/(a+c)/b/(b+d)阴性似然比=c/(a+c)/d/(b+d),合计,a+b,c+d,N,提高诊断试验效率的方法,选择患病率高的人群（高危人群）进行应用诊断试验采用联合检测试验,对于卵巢癌的诊断采用两种诊断试验，一种测定血清卵巢癌相关抗原CA125，另一种测定血清唾液酸SA，单独
14、使用CA125、SA的特异度分别为82.9%、88.9%。系列试验的敏感度是否有所提高？,联合敏感度=A敏感度 X B敏感度联合特异度=A特异度+（100%-A特异度）X B特异度,联合诊断对特异度和敏感度的影响举例,早期筛查、早期诊断的意义和所需诊断要求,一.早期诊断对恶性肿瘤类的疾病具有重要意义。二.某病是否值得进行筛查的条件：1.该病有足够的超前期；2.该病有一定的严重性。三.用于筛查的诊断试验要求：1.灵敏度和特异度要高；2.试验方法简单快速和廉价。,（三）临床试验研究,临床疗效评价的重要性临床疗效评价设计的方案临床试验研究设计的三要素,临床试验研究举例,比较两种溶栓药物链激酶（SK）
15、和基因重组的组织纤溶酶原激活剂对急性心梗患者病死率的作用。,比较四种降压药：钙拮抗剂氨氯地平、利尿剂氯噻酮、a受体阻滞剂特拉唑嗪和血管紧张素转换酶抑制剂赖诺普利对高血压患者远期预后的影响。,临床试验研究的重要性,临床治疗设想主要来源于两个方面：1.通过疾病发病机制的基础研究、流行病学研究、病因研究、临床研究后，提出的治疗设想；2.通过医师的临床实践和经验总结，提出可能有效的新疗法3.这些疗法必须经过疗效评价，才能用于实际治疗中。已避免下结论时的主观性。,临床试验研究的设计方案,基本方案是一种：进行干预后的特殊的队列研究。即，干预后的前瞻性队列研究。是一种严格的对照研究，包括：随机对照（RCT）
16、、非随机同期对照研究、历史对照研究、自身前后对照研究和交叉对照研究。其中RCT最为常用。,临床试验研究设计原则,有明确的研究目的和检验假设具有临床意义的考核指标和最小疗效明确的研究对象的条件（入选标准和排除标准）正确设立的对照组和进行随机分组计算所需的研究病例数要有统一的完整病例报告表定出治疗方案采用盲法原则选用正确的统计学方法对结果做出正确的解释在对新药进行临床治疗研究时，一定要按国际或国家制定的临床标准，分四期进行，并严格执行所有规定试验和记录。要有被试人员的知情同意书,临床试验研究设计的三要素,对照组设计（安慰剂对照，标准对照。一般不设空白对照）随机化分组（保障每一对象都有同等的机会被分配到各组）盲法原则,比较两种溶栓药物链激酶（SK）和基因重组的组织纤溶酶原激活剂（YY)对急性心梗患者病死率的作用。,确定符合严格标准的研究对象,A组安慰剂组,随机分配,A组SK组,B组安慰剂组,B组YY组,随机分配,随机分配,对照措施,对照措施,试验措施,试验措施,观察一段时间,疗效分析,综合疗效分析并得出结论,观察一段时间,观察一段时间,观察一段时间,疗效分析,各类研究方法的适用范围,应用范围,疾病调查,诊断试验评价,临床试验研究,描述性研究,横断面研究,病例对照研究,队列研究,均 可 应 用,常用,常用,可用,不用,不用,可用,可用,不用,病因和预后,可用,常用,不用,常用,
