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1、1,第三章 药物的纯度检查,2,主要内容,第一节 概述 药物纯度的概念和要求 杂质的来源和种类 杂质的限量,3,第一节 概述,4,第一节 概述-一.药物的纯度要求,5,药物纯度与试剂纯度共同点不同点,第一节 概述-一.药物的纯度要求,6,不同点：a.药物纯度-又称为药用规格，主要从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑,只有合格品和不合格品。,第一节 概述-一.药物的纯度要求,7,b.化学试剂的纯度-是从杂质可能引起的化学变化对使用的影响以及从试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用。,第一节 概述-一.药物的纯度要求,8,一般分为4个等级：基准试剂、优级纯或
2、特种试剂(光谱纯、色谱纯、农药残留检测级)、分析纯和化学纯。,第一节 概述-一.药物的纯度要求,9,例如：硫酸钡（BaSO4）试剂规格对可溶性钡盐不做检查.检查：氯化物、铁、灼烧失重等药用规格 如存在可溶性钡盐则导致医疗事故.检查：可溶性钡盐、重金属、砷盐等,第一节 概述-一.药物的纯度要求,10,化学试剂不能代替药品使用,第一节 概述-一.药物的纯度要求,11,2.药物的杂质（impurity）：Ch.P指任何影响药品纯度的物质均称为杂质.具体是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效,甚至对人体健康有害的物质.,第一节 概述-一.药物的纯度要求,12,体内重金属超标的症状,砷：俗称
3、“砒霜”，如果24小时内尿液中的砷含量大于100微克/升就使中枢神经系统发生紊乱，并有致癌的可能。孕妇体内砷超标还会诱发畸胎。,汞：正常人血液中的汞小于5-10微克/升，尿液中的汞浓度小于20微克/升。如果急性汞中毒，会诱发肝炎和血尿。,铅：人体内正常的铅含量应该在0.1毫克/升，含量超标，容易引起贫血，损害神经系统。而幼儿大脑受铅的损害敏感。,13,屋内烤火、屋上炕玉米，是贵州农村常见的生活场景,14,15,其他检查药品质量标准的检查项下除了纯度检查的内容外，还包括有效性、安全性和均匀性的检查。,第一节 概述-一.药物的纯度要求,16,（一）杂质的来源,生产过程中引入,第一节概述-二.杂质的
4、来源与种类,17,生产过程中引入,1.合成药：原料药不纯、原料反应不完全、中间体或副产物如双氯非那胺合成工艺:,第一节概述-二.杂质的来源与种类,NH4Cl,18,例：阿司匹林的生产过程,H2SO4,苯酚,水杨酸,第一节概述-二.杂质的来源与种类,乙酰水杨酸苯酯,水杨酸苯酯,乙酰水杨酸酸酐,乙酰水杨酰水杨酸,20,2.药物在制剂过程中，产生新的杂质例:肾上腺素注射液中检查肾上腺素磺酸,第一节概述-二.杂质的来源与种类,生产过程中引入,21,3.药物生产过程中常需要用到的试剂、溶剂4.药物生产过程所用的金属器皿、及其他不耐酸的金属工具5.无效或低效异构体或晶型,生产过程中引入,第一节概述-二.杂
5、质的来源与种类,22,生产过程中引入,6.天然植物提取：从植物原料中提取分离药物常含有结构、性质相近的物质，很难完全分离除去,第一节概述-二.杂质的来源与种类,23,贮藏过程中引入,温度、湿度、日光、空气、微生物的作用下，发生水解、氧化、分解、异构化、晶型转变、聚合、潮解和发霉等变化而产生杂质。,第一节概述-二.杂质的来源与种类,24,贮藏过程中引入,如：四环素在酸性条件下可发生差向异构化反应，生成差向四环素（毒性高、活性低）,第一节概述-二.杂质的来源与种类,25,有的杂质即可以有生产引入,也会因贮存引入,如卡比马唑中甲巯咪唑.,第一节概述-二.杂质的来源与种类,26,（二）杂质的种类,来源
6、,结构,性质,第一节概述-二.杂质的来源与种类,27,按来源可分为2类,1.一般杂质：指在自然界中分布广泛，在多种药物的生产或贮存过程中容易引入的杂质.,如氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、硫化物、铁盐、易炭化物、水分、有机溶剂残留量等.,第一节概述-二.杂质的来源与种类,28,2.特殊杂质：指特定的药物在生产或贮存过程中，根据药物的性质、生产方法和工艺条件，有可能引入的杂质.,特殊杂质是多种多样的，如：阿司匹林水杨酸 对乙酰氨基酚对氨基酚,第一节概述-二.杂质的来源与种类,29,按结构可分为2类1.无机杂质：Cl、SO42-、S2、CN、As盐、重金属等.,2.有机杂质：有机药物中引入的原料、中
7、间体、副产物、分解物、异构体、残留溶剂等.,第一节概述-二.杂质的来源与种类,30,按性质可分为3类,1.信号杂质 指本身一般无害,但其含量多少可反映药物纯度水平,指示生产工艺是否合理.如：氯化物、硫酸盐等.,第一节概述-二.杂质的来源与种类,31,按性质可分为3类,2.有害杂质 对人体有毒害的杂质.在质量标准中严加控制,以保证用药安全.如：重金属、砷盐、氰化物、氟化物等.,第一节概述-二.杂质的来源与种类,32,3.无效或低效杂质,a 具有立体异构体的药物,其生物活性有很大差异;如：肾上腺素为左旋体,其升压作用是右旋体的12倍.,第一节概述-二.杂质的来源与种类,33,b 异构体中,其顺式体
8、与反式体的生物活性也不相同;如：VA以全反式的生物活性为最高.,第一节概述-二.杂质的来源与种类,34,c 药物的晶型不同,其理化常数,溶解性稳定性、体内的吸收和疗效也有差异.如：驱虫药甲苯咪唑,有A、B、C三种晶型.其中C晶型的驱虫率90%,B晶型的驱虫率4060%,A晶型的驱虫率小于20%.,第一节概述-二.杂质的来源与种类,35,1.三种检查方法,比较法,灵敏度法,标准对照法,限量检查：limit test,第一节概述-三杂质的限量检查,36,操作:（平行试验）比较两比色管的颜色或浊度,判断杂质限量是否符合规定.,1)标准对照法,管1（样品管）,管2（对照管）,37,用反应灵敏度控制杂质
9、限量.即在供试品溶液中加入试剂,在试验条件下,不得出现正反应.,2)灵敏度法,如蒸馏水中氯化物的检查：,38,如乳酸中枸橼酸、草酸、磷酸或酒石酸的检查：,39,HCL溶液（9 2000）,3)比较法,取一定量供试品,在规定条件下测定待检杂质吸光度，与规定限量比较，判断供试品中杂质限量.,规定：测得的A应该不超过0.05,如肾上腺素中酮体检查：,A 310nm,2mg/ml供试品液,样品,40,3)比较法,规定：测得的A应该为0.480.55,如胰岛素的吸收度检查：,A 276nm,0.5mg/ml供试品液,0.01mol/HCL,样品,41,2.限量表示方法杂质限量（L）是指药物中所含杂质的最
10、大允许量，是杂质在药物中所占的份数.,第一节概述-三杂质的限量检查,42,表示方法：,%（百分之几）ppm(百万分之几）,第一节概述-三杂质的限量检查,43,计算公式可写成,3.限量计算公式,第一节概述-三杂质的限量检查,44,用ppm表示杂质限量,注意:单位是否统一 供试品是否有稀释,第一节概述-三杂质的限量检查,45,例1茶苯海明中氯化物的检查,对照品溶液:标准NaCl溶液（10gCl/ml）,取1.5ml同法操作比较,浊度不得更大.求氯化物限量是多少？,46,47,规定：含重金属不超过百万分之十求：应取标准铅溶液（10gPb/ml）多少ml？,例2.谷氨酸钠中重金属的检查:,48,49,
11、例3.溴化钠中砷盐检查,方法：中国药典规定：取标准砷溶液2.0mL(每1mL相当于1g砷)制备砷斑规定：含砷量不得超过4 ppm计算：应取供试品量(g)？,50,51,例4.肾上腺素中酮体的检查,规定：A310nm0.05,已知酮体的求酮体限量.,52,53,例5.卡比马唑片中甲巯咪唑的检查,对照品：甲巯咪唑100g/ml的氯仿溶液板：硅胶G 点样：10l展开剂：CHCl3-丙酮(4:1)显色：碘化铋钾,判断：供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑点，其颜色不得深于对照品溶液的斑点。,54,55,练习1：检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml（每1ml相当于1g的As）制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001，应取供试品的量为 A.0.20g B.2.0g C0.020g D.1.0g E.0.10g,56,已知：c1 g/ml1106 g/mlV2ml L0.0001%,57,练习2：检查维生素C中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液（每1ml0.01mg的Pb）多少ml？A.0.2ml B.0.4ml C2mlD.1ml E.20ml,58,第二节 杂质的检查方法,化学鉴别法,色谱鉴别法,光谱鉴别法,其他方法,59,“天行健，君子以自强不息”“地势坤，君子以厚德载物”周易,
