《年产1亿片阿昔莫司分散片的工艺设计.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《年产1亿片阿昔莫司分散片的工艺设计.doc（40页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、第一章 前言1.1 高脂血症高脂血症是一种由于脂肪代谢或运转异常使血浆中一种或多种脂质高于正常的疾病。由于脂质不溶或微溶于水，所以必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在，才能在血液循环中运转。因此，高脂血症常为高脂蛋白血症的反映。高脂血症的分类有多种形式，最为广泛采用的是1970年WHO建议的分类方法。1表1.1 高脂血症分类类型脂蛋白变化血脂变化CMTGTCaLDLTCbVLDLLDLTGTCIDLTGTCVLDLTGVLDLCMTGTC注:TG一甘油三脂 TC一总胆固醇CM一乳糜微粒 LDL一低密度蛋白脂VLDL一极低密度蛋白脂 IDL一中等密度蛋白脂高脂血症可表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症
2、或两者兼有，临床上可分为两类2:(l)原发性，罕见，指脂质和脂蛋白代谢先天性缺陷(家族性)以及某些环境因素，通过各种机制所引起的。这些环境因素包括饮食和药物等，属遗传性脂代谢紊乱疾病;(2)继发性，指由于其他原发疾病所引起的高脂血症，这些疾病包括:糖尿病、肝病、甲状腺疾病、肾脏疾病、胰腺、肥胖症、糖原累积病、痛风、阿狄森病、柯兴综合症、异常球蛋白血症等。血脂过多，容易造成“血稠”，在血管壁上沉积，逐渐形成小斑块（就是人们常说的“动脉粥样硬化”)这“斑块”增多、增大，逐渐堵塞血管，使血流变慢，严重时血流被中断。这种情况如果发生在心脏，就引起冠心病;发生在脑，就会出现脑中风;如果堵塞眼底血管，将导
3、致视力下降、失明;如果发生在肾脏，就会引起肾动脉硬化，肾功能衰竭;发生在下肢，会出现肢体坏死、溃烂等。1.2 调血脂药的分类调血脂药从结构上主要分为以下几类3:(l)胆汁酸耦合剂;(2)烟酸类;(3)苯氧酸类;(4)HMG-CoA还原酶抑制剂等。1.3 阿昔莫司（acipimox）化学名称：5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物分子式：C6H6N2O3 分子量：154.13结构式：5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物本品系烟酸衍生物，该药主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸（FFA），减少低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的合成，从而降低血浆中极低密度脂蛋白及低密度脂蛋白的水平，同时通过抑制
4、肝脂肪酶活性而增高血浆高密度脂蛋白水平4。本品与烟酸比较，具有以下优点： 抗脂解作用强 本品抗脂解作用为烟酸的20倍，降低血浆FFA和TG的作用分别为烟酸的3.3倍和6.5倍，且FFA反跳现象显著低于后者。 半衰期长 与烟酸不同，本品口服给药后吸收迅速、完全，无首过代谢，半衰期比烟酸长，降血脂作用可维持较长时间。 使用范围广，疗效显著 本品可用于治疗a、b、和型高脂蛋白血症5。 用量小，服用方便6 患者每次服用本品375mg，每日2次即可获得满意的降血脂作用。烟酸的日用量为3g，相当于阿昔莫司用量的46倍。 副作用小 临床试验表明，阿昔莫司对高脂血症患者耐受性好，潮红、瘙痒、胃肠道功能失调的发
5、生率显著低于烟酸，且对患者的肝酶活性及血尿酸均无显著影响，患者顺应性好，更适用于长期用药。1.4 分散片分散片又称水分散片7，是指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，结合了片剂和液体制剂的优点8。不仅主药的溶解度得以改善，又由于其遇水能迅速形成均匀粘性混悬液，可在胃肠道迅速崩解分散成细小颗粒，因此药物分布面积增大，吸收点增多，避免普通片剂和胶囊剂在胃肠道局部药物浓度过高，刺激胃肠粘膜等缺点，减少不良反应，提高患者适应性，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点。第二章 设计指导思想和设计原则2.1 指导思想制剂对药物疗效的发挥产生着深远的影响，是药物达到速效、高效、长效、定时、定位作用，同时还可
6、降低药物毒副作用，因此，制剂是新药开发的重要方面。在口服制剂中，分散片是一种前景广阔的新型片剂类型，它相对于普通片剂、胶囊剂具有服用方吸收生物利用度高和不良反应小等特性，日益引起人们的关注。2.2 设计原则本设计为主要生产阿昔莫司分散片。当生产品种确定后，就要定生产工艺流程。要根据流程来选设备。所以，在生产前准备应遵循分散片的流程-设备。要严格按照中国药典中对于分散片的生产工艺的要求，生产出高质量的分散片产品，力求建成符合GMP要求的制剂车间。2.2.1 厂址选择厂址选择时必须贯彻执行国家的方针，政策，遵守国家的法律规则。由于厂址对药厂环境的影响具有先天性，厂址应设在工业区上风位置，厂址周围应
7、有良好的卫生环境，无有害气体，粉尘等污染源，也要远离车站，码头等人流，物流比较密集的工业区域。厂址的交通运输应方便，畅通，快捷，水，电 汽，原材料和燃料的供应要方便。厂址的地下水位不能过高，地质条件应符合建筑施工的要求9。2.2.2 总平面设计确定厂址后，需要根据工厂项目的产品品种，规模及有关技术要求缜密和总体解决工厂内部所有建筑物和构筑物在平面和竖面上布置的相对位置，运输网、工程网、行政管理、福利及绿化设施的布置等问题，即进行工厂的总图布置。一般药厂包含下列组成：主要生产车间（制剂生产车间、原料药生产车间）；辅助生产车间（机修车间、仪表等）；仓库（原料、辅料、包装材料、成品库等）；动力设施（
8、锅炉房、压缩空气站、电镀所、配电房等）；公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）；环保设施（污水处理、绿化等）；全厂性管理设施和生活设施（厂部办公楼、中心化验室、药物研究所、计量站、动物房、食堂等）；运输、道路等。2.2.3 工艺流程设计工艺流程设计是工程设计所有设计项目中最先进的一项设计，但随着车间布置设计的进展，还要不断做一些修改和完善。工艺流程是车间设计的核心，表现在它是车间设计最重要、最基础的设计步骤。因为车间建设的目的在于生产产品，而产品质量优劣、经济效益高低，取决于工艺流程的可靠性、合理性和先进性。而且车间工艺设计的其它项目，如工艺设备设计、车间布置等均受工艺流程约束，必须满足工
9、艺流程不能违背。工艺流程设计是用图示的方法将生产过程中所用的设备、物料和能量发生的变化及其流向、管道和仪表表示出来。它是设计和施工的依据，他也是操作及检修的指南。在二阶段中，初步设计阶段需要完成带控制点的工艺流程图（PFD），并据以作 出物料计算、能量计算、设备及仪表条件等；施工图阶段需要完成管道及仪表流程图（PID）、管道及仪表流程图分为：工艺管道及仪表流程图、辅助系统管道及仪表流程图。前者是以工艺管道及仪表为主体的流程图；后者的辅助系统中包括仪表空气、惰性气、加热用的燃气或燃油等，对流程简单、设备不多的工程项目可并入工艺管道及仪表流程图中。2.2.4 制剂车间的布置根据GMP规范，设计应遵
10、循的原则有：车间应按工艺流程合理布局，布置合理、紧凑，有利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效的管理。车间布置要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，防止原材料、中间体、半成品的交叉污染和混杂。做到人流、物流协调；工艺流程协调；洁净级别协调。车间应设有相应的中间贮存区域和辅助房间。厂房应有与生产量相适应的面积和空间。车间内应有良好的采光、通风，按工艺要求可增设局部通风。2.2.5 空调净化系统其首要任务是控制室内浮游微粒及细菌对生产的污染。使室内的生产环境的空气洁净度符合工艺要求，根据GMP对洁净厂房的环境控制要求，做出相应措施。据药品生产环境对洁净度的具体分区，并确定换气次数。第三章 工艺路
11、线的设计3.1 处方的选择3.1.1 阿昔莫司分散片的备用处方10文献中提供了八种处方，具体处方如下：处方A：阿昔莫司 10g微晶纤维素 960g羧甲基淀粉钠 10g低取代羟丙基纤维素 10g5%水溶液 500g硬脂酸镁 10g处方：阿昔莫司 1000g羧甲基淀粉钠 25g交联聚乙烯吡咯烷酮 25g5%水溶液 500g硬脂酸镁 10g处方C：阿昔莫司 700g微晶纤维素 200g羧甲基纤维素钠 50g低取代羟丙基纤维素 50g5%水溶液 500g硬脂酸镁 10g处方D：阿昔莫司 100g微晶纤维素 100g羧甲基纤维素钠 20g交联聚乙烯吡咯烷酮 20g5%水溶液 250g硬脂酸镁 2.0g处
12、方E：阿昔莫司 500g微晶纤维素 100g交联羧甲基纤维素钠 75g羧甲基淀粉钠 75g3%水溶液 400g硬脂酸镁 7.5g处方F：阿昔莫司 200g交联羧甲基纤维素钠 100g交联聚乙烯吡咯烷酮 100g3%水溶液 200g硬脂酸镁 4g处方G：阿昔莫司 400g微晶纤维素 100g低取代羟丙基纤维素 400g交联羧甲基纤维素钠 400g3%水溶液 650g硬脂酸镁 12g处方H：阿昔莫司 250g低取代羟丙基纤维素 875g交联聚乙烯吡咯烷酮 875g3%水溶液 1000g硬脂酸镁 20g由于要求分散片在水中尽快地崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液同时对分散片的质量控制要求进行溶出度检查
13、，所以它与普通片剂最大的不同体现在处方设计上。3.1.2 分散片处方的特点分散片处方设计的出发点是使片剂遇水后在尽可能短的时间（3min）内崩解成很小颗粒并形成均匀的混悬液。因此，其处方有以下特点： 选择适宜药物分散片这一剂型主要适用于难溶性药物和有生物利用度问题的药物，不适用于毒副作用较大、安全系数较低和易溶于水的药物。7 应用优质崩解剂和助悬剂崩解剂的种类、型号、用量、加入方法、是否联用等因素均会最终影响分散片的崩解时限。有研究总结认为，优质的崩解剂是指吸水溶胀度大于5ml/g的辅料，如羧甲基淀粉钠（CMC-Na）、低取代羟丙基纤维素（LS-HPC）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、交联羧
14、甲基纤维素钠（CCMC-Na）等。吸水溶胀度小于5ml/g的玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素（MCC）和天然粘土硅酸铝镁（Veegum）的崩解性能则较差，但这些物质兼具崩解剂和助悬剂双重作用，吸水溶胀可使片剂崩解形成均匀的水混悬液，联合应用此类助悬剂和崩解剂，较单独使用效果明显提高，例如微晶纤维素（MCC）与交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）、羧甲基淀粉钠（CMC-Na），羧甲基淀粉钠（CMC-Na）与低取代羟丙基纤维素（LS-HPC）、天然粘土硅酸铝镁（Veegum）微晶纤维素（MCC）与交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）等等均可达到效果7111213。分散片中崩解剂的使用量比较大，CMC-N
15、a、LS-HPC在一般片剂中单独使用时以2%5%的用量即可，而在分散片中几种崩解剂联合应用时往往一种就超过这一用量。 采用亲水性粘合剂聚乙烯吡咯酮（PVP）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）等均为亲水性的粘合剂，用其水/醇溶液制成颗粒后，颗粒表面变为亲水性，压片后，水分易湿润，透入，使片剂崩解速度加快，也有利于药物的溶出7111213。目前，多采用聚乙烯吡咯烷酮，浓度一般为0.15%10%（g/g）。极少采用淀粉浆。 采用亲水性润滑剂分散片中大多用亲水性滑石粉、硬脂酸镁、氢化蓖麻油或用水溶性润滑剂PEG-60007111213。1.3阿昔莫司分散片分散均匀性及体外累积溶出度测定 阿昔莫司分散片分散
16、均匀性检查阿昔莫司分散片（处方A-H），其分散均匀性实验方法如下：取本品2片，置100ml水中振摇，在201水中，3分钟应全部崩解并全部通过2号筛。 阿昔莫司分散片体外累积溶出度测定阿昔莫司分散片（处方A-H），其溶出度实验方法如下：取本品照溶出度测定法（中国药典2000年版二部附录XC第二法），以盐酸溶液（91000）900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液3ml置于100ml量瓶中，用同一溶剂稀释至刻度，作为供试品溶液。照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定10。表3.1 处方A的体外累积溶出度及分解
17、时限时间（min）51015202530累积溶出度（%）435265748391分散时限3.0min崩解，并可全部通过2号筛表3.2 处方B的体外累积溶出度及分解时限时间（min）51015202530累积溶出度（%）465768798593分散时限2.8min崩解，并可全部通过2号筛表3.3 处方C的体外累积溶出度及分解时限时间（min）51015202530累积溶出度（%）516071818994分散时限2.5min崩解，并可全部通过2号筛表3.4 处方D的体外累积溶出度及分解时限时间（min）51015202530累积溶出度（%）536473809094分散时限1.9min崩解，并可全部
18、通过2号筛表3.5 处方E的体外累积溶出度及分解时限时间（min）51015202530累积溶出度（%）556778899295分散时限1.5min崩解，并可全部通过2号筛表3.6 处方F的体外累积溶出度及分解时限时间（min）51015202530累积溶出度（%）708188929697分散时限1.0min崩解，并可全部通过2号筛表3.7 处方G的体外累积溶出度及分解时限时间（min）51015202530累积溶出度（%）798991939698分散时限0.8min崩解，并可全部通过2号筛表3.8 处方H的体外累积溶出度及分解时限时间（min）51015202530累积溶出度（%）91939
19、7989999分散时限0.1min崩解，并可全部通过2号筛结合上述条件选出处方E，即，阿昔莫司（主药） 500g微晶纤维素（填充剂） 100g交联羧甲基纤维素钠（崩解剂） 75g羧甲基淀粉钠（崩解剂） 75g3%水溶液（粘合剂） 400g硬脂酸镁（润滑剂） 7.5g3.2 工艺流程的确定3.2.1 概述工艺流程设计是车间工艺设计的核心，表现在它是车间设计最重要最基础的设计步骤。因为车间建设的目的在于生产产品，而产品质量的优劣，经济效益的高低，取决于工艺流程的可靠性合理性及先进性。而车间工艺设计其他项目，如工艺设备的设计车间布置设计和管道设计等，均受工艺流程约束，必须满足工艺流程的要求而不能违背
20、。生产工艺流程的设计包括以下几个步骤：a.确定全流程的组成；b.确定工艺流程中工序划分及其对环境的卫生要求；c.确定载能介质的技术规格和流向；d.确定生产控制方法；e.确定安全技术措施；f.编写工艺操作规程。3.2.2 制剂工程设计的基本要求 严格执行GMP的各项规范和要求，使制剂生产在环境、厂房与设备、设施、工艺布局等方面符合GMP要求； 环境保护、消防、职业安全卫生、节能、设计与制剂工程设计同步，严格执行国家及地方有关法规法令； 对工程实行统一规划的原则，为合理使用工程用地，并结合医药生产的特点，尽可能采用联片生产厂房一次设计，一期或分期建设； 设备选型宜选用先进、成熟、自动化程度较高的设
21、备； 公用工程的配套和辅助设施的配备均以满足项目工程生产需要为原则，并考虑与预备设施或发展规划的连接； 为方便生产车间进行成本核算和生产管理，一般各车间的水、电、汽、冷量单独计算。仓库公用工程设施、备料以及人员生活用室统一设置，按集中管理模式考虑【14】。3.2.3 工艺流程设计的基本步骤 对选定的生产方法工艺过程进行工程分析和处理； 绘制工艺流程示意图； 绘制物料流程图3.2.4 工艺流程设计的原则 按GMP的要求对不同的药物剂型进行分类的工艺流程设计； -内酰胺类药品按单独分开的建筑厂房进行工艺流程设计； 中药制剂和生化药物及中药材的前处理提取、浓缩以及动物脏器组织的洗涤或处理等生产操作，
22、按单独设计的前处理车间进行前处理工艺流程设计，不得与其制剂生产工艺流程设计混合【15】； 其它如避孕药、激素、抗肿瘤药、生产用毒菌种、非生产用毒菌种、生产用细胞与非产用细胞强毒与弱毒、死毒与活毒、脱毒前和脱毒后的制品的活疫苗与灭活疫苗、人血液制品、预防制品的剂型及制剂生产按各自的特殊要求进行工艺流程设计； 遵循三协调的原则即人流物流协调、工艺流程协调、洁净级别协调，正确划分生产工艺流程中生产区域的洁净级别，按工艺流程合理布置，避免生产流程的迂回、往返和人、物流交叉等。3.2.5 工艺设计参数 设计项目:年产1亿片阿昔莫司分散片的工艺设计。 产品名称:a.阿昔莫司分散片 生产计划:一年生产300
23、天 产品介绍：【通用名称】阿昔莫司分散片【英文名称】Acipimox Dispersible Tablets【性状】本品为白色或类白色片。【适应症】按照Fredrickson分类法诊断的原发性和继发性高脂血症，即高甘油三酯血症（IV型高脂蛋白血症）； 高胆固醇血症(a型高脂蛋白血症)； 高甘油三酯和高胆固醇血症(b型，型及型高脂蛋白血症)。【规格】0.25g。【包装】铝塑包装，24片/盒。【贮藏】密闭，在干燥处保存。【禁忌】已证实对本药过敏者及消化道溃疡患者禁用。【注意事项】对于长期接受治疗的患者，应适当的进行定期的脂质、脂蛋白、肝功能及肾功能检查。虽然在动物实验中没有发现任何对胎儿的损害，故
24、妊娠或可疑妊娠以及哺乳期的妇女使用本品是不妥当的。与其他同类药物一样，在使用阿昔莫司之前，最好采用低胆固醇和低脂肪饮食，有利于治疗。勿使儿童接触该药。【妊娠及哺乳期妇女用药】妊娠或可疑妊娠以及哺乳期的妇女使用本品是不妥当的。3.2.6 工艺流程图在通常的两阶段式设计中，初步设计阶段的工艺流程图有生产工艺流程示意图、物料流程图和带控制点的工艺流程图。在本设计中主要设计物料流程图，工艺流程示意图完成后，进行物料衡算，再将物料衡算的结果注释其中，即为物料流程图。它说明车间内物料组成和物料的变化。阿昔莫司分散片的制备工艺：主药过100目筛，填充剂、崩解剂过80目筛，称取处方量的主药和填充剂、崩解剂混合
25、均匀，加入粘合剂适量制粒，干燥，整干颗粒，干颗粒中加入处方量的润滑剂，混匀，压片即得10。300000级区原辅料粗筛精筛粉碎混合湿法制粒干燥总混整粒分装冲模压片粘合剂润滑剂包装包装材料入库图3.1阿昔莫司分散片的工艺流程图第四章 物料衡算4.1 概述物料衡算是一个计算项目，其结果是后续设备工艺设计与选型，确定原材料消耗定额，进行管路设计等各种设计项目的依据。因此，物料衡算结果的正确与否直接关系到工艺设计的可靠程度。该分散片每片重量为0.25克。4.2 衡算依据依据质量守恒定律，对研究系统作物料衡算，可用下式表示：GI=GO+GA+GR9式中：GI输入体系的总物料量；GO输出体系的总物料量；GA
26、物料在体系中的总损失量；GR物料在体系中的总累积量。阿昔莫司分散片的配置属于稳态过程，物料在体系内没有累积，则输入体系的物料量等于离开体系的物料量加上体系的总损失量，达到总质量平衡。4.3 衡算过程4.3.1 衡算前提 生产计划：年产一亿片阿昔莫司分散片 工作时间：一年300天，每天8个小时，共3008=2400小时 衡算基准：每小时的生产能力阿昔莫司分散片：11000000002400=41667片/小时 物料的处方（纯组分）及配料比：阿昔莫司分散片处方：每41667片阿昔莫司 4.500kg微晶纤维素 0.900kg交联羧甲基纤维素钠 0.675kg羧甲基淀粉钠 0.675kg3%水溶液
27、3.600kg硬脂酸镁 0.067kg根据处方，计算年生产一亿片阿昔莫司分散片所用物料理论值：阿昔莫司 10800kg微晶纤维素 2160kg交联羧甲基纤维素钠 1620kg羧甲基淀粉钠 1620kg3%水溶液 8640kg硬脂酸镁 162kg由于阿昔莫司原料药的含量：99%根据处方，计算年生产一亿片阿昔莫司分散片所用物料（包括杂质）理论值：阿昔莫司 10909kg微晶纤维素 2160kg交联羧甲基纤维素钠 1620kg羧甲基淀粉钠 1620kg3%水溶液 8640kg硬脂酸镁 162kg4.3.2 物料在工艺流程中的损失百分比对制剂车间而言，物料衡算的基础是物质的质量守恒定律，即进入一个系统
28、的全部物料量必等于离开系统的全部物料量，再加上过程中的损失量和在系统中的积累量。GI=GO+GA+GR根据物料在各步单元操作损失，粉碎 0.5% 筛分 0.5% 混合 1.0% 制粒 1.0% 干燥 0.5% 压片 0.5%按照物料损失百分比计算年生产一亿片阿昔莫司分散片所用物料实际值：阿昔莫司（主药） 11356kg微晶纤维素（填充剂） 2248kg交联羧甲基纤维素钠（崩解剂） 1686kg羧甲基淀粉钠（崩解剂） 1686kg3%水溶液（粘合剂） 8815kg硬脂酸镁（润滑剂） 163kg4.3.3 包装材料的衡算本品包装材料的损耗百分比可见表4.1表4.1包装材料损耗百分比表包装材料损耗率
29、包装材料损耗率包装材料损耗率铝塑包装材料0.1%说明书0.1%纸盒0.1%本品包装规格为：铝塑包装，12片/板，2板/盒。铝塑包装材料的规格：8cm5.5cm则由上表可得各包装材料的年消耗量：铝塑材料：（1000000/12/99.9%）0.080.055=18352m2；纸盒：4170838个；说明书：4170838张由此可绘制出物料横算表，见表4.2表4.2 一亿片阿昔莫司分散片的物料衡算表输入物料名称质量原料11356辅料14598总计25954输出物料名称质量质量组成纯品量阿昔莫司分散片25000主料43.410850辅料56.214050杂质0.4100损失原辅料956原料408辅料
30、548年生产一亿片阿昔莫司分散片其物料工艺流程图如下：原辅料16976kg粗筛精筛16806.7kg粉碎16891.1kg混合16638.6kg干燥25073.1kg总混25236.1kg整粒25236.1kg分装25110kg冲模压片25236.1kg粘合剂8815kg润滑剂163kg湿法制粒25199.1kg包装4166667盒包装材料入库4166667盒图4.1 阿昔莫司分散片物料工艺流程图第五章 设备选型如上章所述，阿昔莫司分散片的生产工艺过程包括粉碎、筛分、混合、制粒、干燥、压片这五个步骤进行的。其每步的工艺流程所选设备如下：5.1 粉碎5.1.1 概述粉碎是将大块物料破碎成较小的颗
31、粒或粉末的操作过程，其主要目的是减小粒径，增加比表面积。颗粒大小减少到十分之一，总面积可增加到十倍以上。通常把粉碎前粒度D与粉碎后粒度d之比称为粉碎度（n）16.5.1.2 粉碎的意义细粉有利于固体药物的溶解和吸收，可以提高难溶性药物的生物利用度；粉有利于固体制剂中各成分的混合均匀，混合度与各成分的粒径有关；有利于提高固体药物在液体，半固体，气体中的分散性，提高制剂质量与药效；有助于从天然药物中提取有效成分等。显然，粉碎对药品质量的影响很大。但必须注意粉碎过程可能带来不良的作用，如粉尘污染，热分解，爆炸，黏附与凝聚性的增大，堆密度的减少，晶型转变等。5.1.3 粉碎的机理物质依靠其分子间的内凝
32、聚力而凝结成一定形状的块状物。粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内凝聚力来实现。被粉碎的物料受到外力的作用后在局部产生很大应力或形变：开始时物料表现为弹性变形，当施加应力继续增大时物料发生塑性变形，当应力超过物料本身的分子间力时即可产生裂隙，裂缝和破碎。被粉碎物质可分为塑性物质和弹性物质。塑性物质的破碎经过较长的塑性变形阶段，而弹性物质的破碎几乎不经过塑性变形阶段，物料迅速破碎成碎块。由于被粉碎物料迅速恢复弹性变形时以热能释放能量，所以粉碎操作经常伴随温度上升16。5.1.4 粉碎机械的选用原则 掌握物料性质和对粉碎的要求。包括粉碎物料的原始形状，大小，硬度，韧脆性，可磨性和磨蚀
33、性等有关数据。同时对粉碎产品的粒度大小及分布，对粉碎机的生产效率，预期产量，能量消耗，磨损程度及占地面积等要求有全面的了解【17】。 合理设计和选择粉碎流程和粉碎机械。如采用粉碎级数。开式或闭式，干法或湿法等，根据要求对粉碎机械正确选型是完成粉碎操作的重要环节。例如处理磨蚀性很大的物料不宜采用高速冲击的磨机，以免采用昂贵的耐磨材料；而对于处理非磨蚀性的物料，粉碎粒径要求又不是特别细（如大于100时），就不必采用能耗较高的气流磨，而选用能耗较低的机械磨，若能再配置高效分级器，则不仅可避免过粉碎且可提高产量。 周密的系统设计。一个完善的粉碎工序设计必须对整套工程进行系统考虑。除了粉碎机主体结构外，
34、其他配套设施施加如给料装置及计量，分级装置，粉尘及产品收集，计量包装，消声措施等都必须充分注意。特别应指出的是，粉碎作业往往是工厂产生粉尘的污染源，如有可能，整个系统最好在微负压下操作。5.1.5 粉碎设备选型设计中本人选用GFSJ系列8A型高效粉碎机，本机属高速连转机械，采用一面快刀刀刃，另一面为冲击式刀片，使被粉碎物经高速刀片剪切获得粉碎。该机还可根据不同物料选用各种形状及尺寸不同的刀片，粒度大小通过更换网布或调整速度获得。本机结构简单，粉碎室装拆与清洗方便，粉碎室内凡与物料相接触的部分，全部采用不锈钢材料制造，能耐、耐蚀，使被粉碎物料更能符合卫生要求。本机具有运转平稳、移动方便、噪声低、
35、粉碎效果好，电耗低等优点。主要技术参数见表5.119。表5.1 GFSJ-8A型高效粉碎机主要技术参数技术参数数值电机功率/kW3生产能力/kgh-110100可调转速/rmin-123504360成品细度/Me12120外形尺寸（长宽高）/mm10506001600质量/kg1505.2 筛分5.2.1 概述筛分是将粒子群按粒子的大小，比重，带电性以及磁性等粉体学性质进行分离的方法。筛分法是借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法，操作简单，经济而且分级精度较高，是医药工业中应用最为广泛的粒子分级操作方法。5.2.2 筛分的目的筛分的目的是为了得到有较均匀粒度的物料，或者是筛除粗粉取细粉，或者是
36、筛除细粉取粗粉，或者是筛除粗，细粉取中粉等。它对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。如颗粒剂，散剂等制剂都有药典规定的粒度要求；在混合、制粒、压片等单元操作中对混合度、粒子流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度、裂片等具有显著的影响。表5.2 中国药典标准筛规格药筛号平均筛孔内径/m粗细程度药粉等级及规格1号200070最粗粉1号100%,3号20%2号85029粗粉2号100%,4号40%3号355134号2509.9中粉4号100%,5号95 %6号1506.6最细粉6号100%,7号95%7号1255.88号904.6极细粉8号100%,9号95%9号754.15.2.3 影响筛
37、分的因素为了提高筛分效率，将过筛操作的影响因素归纳如下：粒径范围适宜，药物的筛分粒径越小，由于表面能，静电等影响容易使粒子聚结成块，或堵塞筛孔无法操作，一般筛分粒径不小于7080.聚结现象严重时根据情况可采用湿法筛分。物料的粒度越接近于分界直径（即筛孔直径）时越不易分离；物料中含湿量增加，黏性增加，易成团或堵塞筛孔；粒子的形状，表面形状不规则，密度小等，物料不易过筛；筛分装置的参数，如筛面的倾斜角度，振动方式，运动速度，筛网面积，物料层厚度以及过筛时间等，保证物料与筛面充分接触，给小粒径的物料通过筛孔的机会【19】。对于阿昔莫司分散片，一般要求得到细粉即可，因此选用6号筛，以便进行下一步的制粒
38、单元操作。5.2.4 常用的筛分设备 摇动筛 可将筛按从上向下,由粗到细的顺序排列,最上为筛盖,最下为接受器,取一定量的样品置于最上层筛上,加上筛盖后,固定在摇动台进行摇动一定时间后,即可完成对物料的分级.摇动筛常用于粒度分布的测定。 振荡筛 是利用机械装置(如偏心轮偏重轮)或电磁装置(电磁铁和弹簧接触器等)使筛产生振荡将物料进行分离的设备。筛分后粗料由上部出料口排出,细料由下部的出口排出。振荡筛具有分离效果好,单位筛面处理能力大,占地面积小,重量轻等优点。类似的筛分设备还有旋动筛滚动筛多用振动筛等。 微细分级机 微细分级机为离心机械式气流分离筛分机械。它依靠轮叶高速旋转,使气流中夹带的粗细微
39、粒因产生的离心力大小不同而分开。这种微细分级机适用于各种物料分级,可单独使用,也可在干燥与粉碎的工艺流程中,安装在主机的顶部配套使用,当安装在粉碎机的顶部时,流程中的引风机或鼓风机将气流及其夹带的细粉引入分级机分级后,细粉自排出口排出,后经捕集器捕集为成品,而粗粒物料沿排出口回到粉碎机内重新粉碎。微细分级机的特点:分级范围广。纤维状薄片状近似球形块状管状等各种形状的物料均可分级。成品粒度可在5150之间任意选择。分级精度高。通过分级可提高成品质量和纯度。结构简单,维修操作调节容易。可以与各种粉碎机配套使用。5.2.5筛分的设备选型因为振动筛具有分离效果好,单位筛面处理能力大,占地面积小,重量轻等优点，并且考虑到本设计健胃片的工艺、产量要求及厂房空间大小，平均每天只生产40千克健胃片，因此在设计中本人选择型号为ZS-200旋涡振荡筛，主要材质为不锈钢。该机的结构特点：本机由料斗、振荡室、连轴器、电机组成。震荡室内有偏心轮、橡胶软件主轴、轴承等组成。可调节的偏心重锤经电机驱动传递到主轴中心线，在不平衡状态下，产生离心力，使物料强制改变在筛内表成轨道旋涡，重锤调节器的振幅大小可根据不同物料和筛网进行调节。整机结构紧密、体积小、不扬尘、噪音低、移动、维护方便。主要技术参数见表5.318。表5.3 ZS旋涡振荡筛的
