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1、制药反应设备,第九章 P96,反应、分离、制剂构成了药品生产的主要工艺过程。,药厂所用设备,制药专用设备,化工设备,机械设备,原料药生产,药物制剂生产,反应器基础,补充内容,釜式,流化床,1、按反应器结构分,管式,一、反应器类型,固定床,塔式,2、按相态分类,均相反应器,液相反应器,气相反应器,气液相反应器,非均相反应器,气固反应器,液液反应器,液固反应器,气液固三相反应器,固固反应器,反应器,2、按操作方式分类,等温反应器,半连续式,间歇式,连续式,非等温反应器,理想反应器,4、按流动状况分类,非理想反应器,3、按操作温度分类,二、反应器操作方式,1、间歇操作,间歇操作的特点：将反应所需的原
2、料一次加入反应器，达到规定的反应程度后即卸出全部物料。然后对反应器进行清理，随后进入下一个操作循环。,半连续式,间歇式,连续式,间歇反应过程是一个典型的非稳态过程。基本特征：反应器内物料的组成随时间而变化。,间歇操作通常采用釜式反应器，且反应过程中既无物料加入，又无物料输出，因此，可视为恒容过程。,优点：间歇反应器具有装置简单、操作方便、适应性强等，在制药工业中应用广泛。,2、连续操作连续操作的特点：将反应原料连续地输入反应器，反应物料也从反应器连续流出。连续操作多属于稳态操作此时反应器内任一位置上的反应物浓度、温度、压力、反应速度等参数均不随时间而变化。,优点：连续操作具有生产能力大、产品质
3、量稳定、易实现机械化和自动化等，因此大规模工业生产的反应器多采用连续操作。缺点：连续操作适应能力较差，系统一旦建成，要改变产品品种往往非常困难，有时甚至要较大幅度地改变产品的产量也不容易办到。,一、离心泵的结构和工作原理,3、半连续操作 原料或产物中有一种或一种以上的为连续输入或输出，而其余的（至少一种）为分批加入或卸出的操作，均属半连续操作，相应的反应器为半连续反应器。原料药生产中气液反应常常采用半连续操作。例如，氯气和对绿甲苯生产2,4-二氯甲苯。半连续反应器中的物料组成既随着时间而变化，又随位置而变化。釜式、管式、塔式以及固定床反应器等都有采用半连续方式操作的。,三、反应器计算基本方程式
4、反应器计算所应用的基本方程式主要有反应动力学方程式、物料衡算式和热量衡算式。,1、反应动力学方程式对于均相反应，反应速度可用单位时间、单位体积的反应物料中某一组分摩尔数的变化量来表示，即,表示生成速度表示消耗速度,CA组分A的浓度，kmol.m-3用转化率来表示反应速度：反应物的转化率,对于等容过程:,对于等容过程：,如反应A R为n级不可逆反应，则反应动力学方程式可写成：,k反应速度常数，n反应级数,若反应为气相，则反应动力学方程式可以用组分的分压表示：,kp以反应物压力表示的反应速度常数，pA反应体系中反应物A的分压，Pa,R理想气体常数，8.314T体系温度，K,用不同组分表示化学反应速
5、度时数值也不一定相同，如反应,组分A、B的消耗速度与组分M、N生成速度关系式,如果反应为理想气体，则kp和k的关系,2、物料衡算式在微元时间 内，在微元体积 中，对反应物A进行物料衡算得A的输入量A的输出量A的消耗量A的积累量反应物的消耗量取决于化学反应速度，应为物料衡算式给出了反应器内反应物浓度或转化率随位置或时间的变化关系。,3、热量衡算式在微元时间 内对微元体积 进行热量衡算得物料带入的热量物料带出的热量过程热效应环境或载热体输入热量积累热量过程热效应由物理变化热效应和化学变化热效应组成。当物理变化热可以忽略时，上式可写成物料带入的热量物料带出的热量化学变化热环境或载热体输入热量积累热量
6、在微元时间 内，在微元体积 中因反应产生的化学变化热为,热量衡算式给出了反应器内温度随位置或时间的变化关系。,等温过程,反应器计算,热量衡算式,反应动力学方程式,联立求解,物料衡算式,反应动力学方程式,联立求解,物料的流动混合状况直接影响着反应器内浓度和温度的分布，联立解物料衡算式和热量衡算式时，必须知道反应器内物料的流动混合状况。,物料衡算式,四、理想反应器,理想反应器指流体的流动处于理想状况的反应器。对于流体的混合有两种理想极限，即理想混合和理想置换。,理想混合的特征是物料达到完全混合，浓度、温度和反应速度处处相等。,理想混合的釜式反应器可采用连续、半连续或间歇操作方式。,理想置换的特征是
7、在与流动方向垂直的截面上，各点的流速和流向完全相同，就像活塞平推一样，固又称“活塞流”或“平推流”。,理想反应器内反应物和产物的浓度变化情况：,釜式反应器及工艺计算,第一节,1、结构,轴封,搅拌装置,搅拌轴,搅拌器,工艺接管,搅拌罐和搅拌轴之间的动密封,罐体,传热装置,传动装置,搅拌罐,仪表及防爆装置等,一、釜式反应器的结构、特点及应用,主要部件,搅拌器（也称搅拌桨和叶轮）,闭式,开式,轴向流,切向流,流型：搅拌器旋转时，在搅拌器产生一股高速射流推动液体在搅拌容器内循环流动，这种循环流动的途经称为流型。,基本流型,径向流,根据釜盖和罐体连接方式不同釜式反应器分为两类,流体的流动方向垂直于搅拌轴
8、，沿径向流动。,径向流:,流体的流动方向平行于搅拌轴。,轴向流：,切向流：,无挡板的容器内，流体绕轴作旋转运动，流速高时液体表面会形成漩涡，这种流型称为切向流。,轴向流和径向流对混合起主要作用,混合效果差,搅拌器安装方式,桨式、推进式、涡轮式和锚式搅拌器在搅拌反应设备中应用最广。,搅拌器按流型分类,（1）小直径高转速搅拌器,常见的搅拌器,推进式搅拌器,此类搅拌器实质上是一个无外壳的轴流泵，叶轮直径一般为釜径的0.20.5倍，常用转速为100500r.min1。高速旋转的搅拌器使釜内液体产生轴向和切向运动。液体的轴向分速度可以使液体形成如图的总体循环流动，起到混合液体的作用；切向分速度使釜内液体
9、产生圆周运动，形成旋涡，不利于液体的混合且物料为多相体系时，还会产生分层或分离现象。,常用于低粘度液体的传热、反应以及固液比较小的悬浮、溶解过程。,涡轮式搅拌器,此类搅拌器实质上是一个无泵壳的离心泵，叶轮直径一般为釜径的0.20.5倍，常用转速为10500r.min1。高速旋转的搅拌器使釜内液体产生径向和切向运动，并以很高的绝对速度沿叶轮半径方向流出。液体的径向分速度可以使液体形成如图的总体循环流动，起到混合液体的作用；切向分速度使釜内液体产生圆周运动，应采取措施予以抑制。,与推进式比涡轮式不仅产生较大的循环量，而且对桨叶外缘附件的液体产生较强的剪切作用。常用于粘度小的液体传热、反应以及固液悬
10、浮、溶解和气体分散等过程。,（2）大直径低转速搅拌器（用于中高粘度的液体）,桨式搅拌器,桨式搅拌器的旋转直径一般为釜径的0.350.8倍，常用转速为1100r.min1。平桨式搅拌器可使液体产生径向和切向运动。可用于简单的固液悬浮、溶解和气体分散等过程。即使斜桨式搅拌器，所造成的轴向流动范围也不大，故当釜内液位较高时，应采用多斜式搅拌器或与螺旋桨配合使用。,（2）大直径低转速搅拌器（用于中高粘度的液体）,锚式和框式搅拌器,当液体粘度更大时采用这种搅拌器。搅拌器的旋转直径一般为釜径的0.90.98倍，常用转速为1100r.min1。此类搅拌器一般在层流状态下操作，主要使液体产生水平环向流动，基本
11、不产生轴向流动，故难以保证轴向混合均匀。但此类搅拌器搅拌范围大，且可根据需要在桨上增加横梁和竖梁，以进一步增大搅拌范围，所以一般不会产生死区。此外，由于搅拌器与釜内壁间隙很小，可防止固体颗粒在釜内壁上的沉积现象。,常用于中、高粘度液体的混合、传热及反应等过程。,螺旋式搅拌器,可以提高轴向混合效果。搅拌器的旋转直径一般为釜径的0.90.98倍，常用转速为0.550r.min1。此类搅拌器也在层流状态下操作，但在螺带的作用下，液体沿着螺旋面上升或下降形成轴向循环流动，故混合效果比锚式和框式好。,常用于中、高粘度液体的混合、传热及反应等过程。,搅拌器选型,搅拌器附件,打旋现象：当搅拌器置于容器中心搅
12、拌低粘度液体时，若叶轮转速足够高，液体就会在离心力的作用下涌向釜壁，使釜壁处的液面上升，而中心处的液面下降，结果形成了一个大漩涡，这种现象叫打旋。,打旋现象危害：叶轮的转速越大，形成的漩涡就越深，但各层液体之间几乎不发生轴向混合，且当物料为多相体系时，还会发生分层或分离现象。更为严重的是，当液面下凹至一定深度后，叶轮中心部位将暴露于空气中，并吸入空气，使被搅拌液体的表观密度和搅拌效率下降。此外，打旋还会引起功率波动和异常作用力，加剧搅拌器的震动，甚至无法工作。,（1）挡板,既能提高液体的湍动程度，又能使切向流动变为轴向和径向流动，制止打旋现象的发生。从而使搅拌效果显著提高。,对于高粘度的液体，
13、应使挡板离开釜壁并与壁面倾斜。,挡板的安装方式与液体的粘度有关。,对于低粘度液体，可将挡板垂直纵向地安装在釜内壁上，上部伸出液面，下部到达釜底。,对于中等粘度液体或固液体系，应使挡板离开釜壁，以防液体在挡板后形成较大的流动死区或固体在挡板后积聚。,导流筒为一圆筒体，其作用是使桨叶排出的液体在导流筒内部和外部形成轴向循环流动。导流筒可限定釜内液体的流动路线，迫使釜内液体通过导流筒内的强烈混合区，既能提了循环流量和混合效果，又有助于消除短路与流动死区。,（2）导流筒,传动装置及搅拌轴,（1）电机,（2）减速装置,（3）搅拌轴,两级齿轮减速机,三角皮带减速机,摆线针尺行星减速机,谐波减速机,2、釜式
14、反应器特点,结构简单、加工方便；釜内设有搅拌装置，釜外常设传热夹套，传质和传热效率均较高；在搅拌良好的情况下，釜式反应器可近似看成理想混合反应器，釜内浓度、温度均一，化学反应速度处处相等；釜式反应器操作灵活，适应性强，便于控制和改变反应条件，尤其适用于小批量、多品种生产。,二、间歇釜式反应器的工艺计算,间歇操作属于非稳态过程，随着反应的进行，釜内物料的组成、温度及反应速度等均随时间而变化。,1、反应时间的计算,搅拌良好的间歇釜式反应器可视为理想混合反应器，其物料衡算具有以下特点：（1）由于反应器内温度、浓度均一，不随位置而变，故可对整个反应器有效容积（反应体积）进行物料衡算；（2）由于间歇操作
15、，物料衡算式“A的输入量A的输出量A的消耗量A的积累量”中的输入、输出量均为零。间歇釜式反应器的物料衡算式为,-A的消耗量A的积累量,等容过程,对于零级反应，反应动力学方程式为,对于等温过程，k为常数，故,对于一级反应，反应动力学方程式为,对于等容过程，故,类似地，将二级反应动力学方程式,代入得,2、反应器总容积的计算,釜式反应器间歇操作时，每处理一批物料都需要一定的出料、清洗、加料等辅助操作时间，故处理一定量物料所需要的有效体积不仅与反应时间有关，而且与辅助操作时间有关。,VR反应器的有效容积或反应体积，即物料所占有的体积，m3,Vh每小时所需处理的物料体积，m3.h-1,达到规定转化率所需
16、要的反应时间，h,辅助操作时间，h,注：辅助操作时间一般根据经验确定。为了提高间歇釜式反应器的生产能力，应设法减少辅助操作时间。,决定反应器的总容积VT，还需考虑装料系数,装料系数一般为0.40.85。对于不起泡、不沸腾的物料，可取0.70.85；对于起泡或沸腾的物料，可取0.40.6。此外装料系数的选择还应该考虑搅拌器和换热器的体积。,3、釜式反应器的台数及单釜容积的确定,对于给定的生产任务，在求得所需反应器的容积VT后，再根据工艺要求和反应器系列标准，即可确定所需釜式反应器的台数N及单釜容积VTS。生产中有以下几种可能情况。（1）已知VTS，求N 这种情况在产品扩产或更新时比较常见。此时，
17、工厂已有若干台反应器，需通过计算确定扩产或更新后所需要的反应器台数。对于给定的处理量，每天需操作的总批数为,式中,每天需处理的物料体积，m3.d-1,单台反应器的有效容积，即装料容积，m3,每天每台反应器可操作的批数为,完成给定生产任务所需的反应器台数,若 不是整数，则应圆整成整数N。这样反应器的实际生产能力较设计要求提高了，其提高程度可用生产能力后备系数 表示，即,一般情况下，的值在1.11.15之间较为合适。,（2）已知N，求VTS,先确定了反应器的台数，这种情况在厂房面积受到限制时比较常见。,（3）N及VTS均为未知，求N和VTS 这种情况在新建制药工程项目中较为常见。计算时，可结合工艺
18、要求及厂房等具体情况，先假设反应器的单釜容积VTS或所需反应器的台数N，然后按上述方法计算出N或VTS值。由于台数一般不会很多，因此常先假设几个不同的N值求出相应的反应釜容积VTS，然后再根据工艺要求及厂房等具体情况，确定一组适宜的N和VTS值作为设计值。,4、釜式反应器主要工艺尺寸的确定,一般情况下，釜式反应器的高度H为直径D的1.2倍左右，釜盖和釜底均采用标准椭圆形封头，封头高度H1（不含直边）为直径D的0.25倍，则釜式反应器的圆筒体高度H2（含封头直边）为,反应器的容积可按下式计算,工艺计算求出,之后，检验装料系数是否合适,釜式反应器主要工艺尺寸确定后，其壁厚可通过强度计算确定，法兰、
19、手孔、视镜等附件可根据工艺条件从相应的标准中选取。,发酵设备,第二节,生化反应过程主要特点：以可再生的资源为主要原料，过程中所产生的废物危害性较小，但是难以控制原料组成，不易保证产品质量。生化反应过程通常在常温、常压下进行。但是生物催化剂受环境影响和杂菌污染、易失活、很难长期使用。与一般化工产品的生产相比，生产设备较为简单、能耗较低。但某些生化反应由于特殊性而使得反应基质和产物浓度均不能太高，因而反应器的生产效率较低。生化反应过程机理较为复杂，难以控制与检测；反应液中杂质含量较多，给分离提纯带来了一定困难。,制药工业主要包含以下两种生化反应：（1）酶催化反应 以游离酶或固定化酶为催化剂的反应过
20、程称为酶催化反应过程。生物体中所进行的反应几乎都是在酶的催化下进行的。（2）微生物反应过程 即采用活细胞作催化剂的反应过程。包括一般的微生物发酵反应过程和固定化细胞反应过程以及动植物细胞的培养过程等。,58,下游过程,生物反应过程(中游过程),上游过程,生化反应器分类：按使用生物催化剂不同分为酶催化反应器和细胞生化反应器。按操作方式分间歇式、连续式和半间歇式。按反应器结构特征分釜式、管式、塔式、膜式等。,原料的预处理,菌种制备和扩大培养,无菌空气,培养基配制,灭菌,发酵,产品分离纯化,微生物制药过程,发酵罐：通常把深层培养微生物的反应器称为发酵罐。,发酵罐设计应满足如下要求：结构可靠。有良好的
21、气液接触和液固混合性能，以便有效进行物质传递及空气溶入。在保证发酵要求的前提下，尽量减少机械搅拌和通气所消耗的动力。有良好的传热性能，以适应发酵在最适宜温度和灭菌操作条件下进行。减少泡沫的产生，设置有效的消泡沫装置，以提高发酵的装料系数。附有必要和可靠的检测及控制仪表。,发酵罐按照搅拌和通气的能量输入方式分,机械搅拌式,外部液体循环式,空气喷射提升式,由于大多数微生物都需要氧，因此发酵罐通常采用通气和搅拌的方法来增加氧的溶解，以满足微生物反应的需要。既具有机械搅拌又具有压缩空气分布装置的发酵罐用途较广，可称为通用式发酵罐。,发酵过程中生化反应和机械搅拌所产生的热量必须及时移除以保证发酵在恒温下
22、进行。换热装置有夹套和蛇管两种，一般容积小于5m3的发酵罐采用夹套换热，而大于5m3的发酵罐则采用蛇管换热。,一、机械搅拌式发酵罐,注意：避免使用铜或青铜装置。,罐体、搅拌装置、换热装置、挡板、消泡器、电动机与变速装置、压缩空气分布装置等，并在壳体适当部位设置排气、取样、放料、接种、酸碱等管道接口以及人孔、视镜等部件。,（1）罐体,几何尺寸,罐体材料以不锈钢或复合不锈钢为好，以保证罐内培养液清洁和壁面光滑，也可用压力容器用钢制作。罐体应承受灭菌蒸汽的压力和温度。,（2）搅拌装置,机械搅拌的作用是为了有利于液体本身的混合及气液和液固之间的混合，以改善传质和传热过程，特别是有助于氧的溶解。,发酵罐
23、中广泛采用圆盘涡轮式搅拌器。为了提高混合效果，通常在一根搅拌轴上配置2个或3个搅拌器，个别的也有4个搅拌器。,（3）通气装置,发酵罐将无菌空气导入到发酵液中的装置，为了防止培养液中固体物料堵塞，空气分布管通常采用单孔管并且开口向下。也可以采用带小孔的环状空气分布管。,（4）传热装置,发酵过程中发酵液产生的净热量称为发酵热，发酵热随发酵时间而改变，发酵最旺盛时，发酵热量最大。为了维持一定最适宜培养液温度，须冷却导出部分热量。,（5）机械消泡装置,发酵液中含有蛋白质等发泡物质，在强烈的通气搅拌下会产生大量的泡沫易使发酵液外溢，且造成染菌。消除发酵液泡沫，除了采用加入消泡剂之外，在泡沫量较小和机械强
24、度较差时，还可以采用机械消泡装置来消泡。,二、自吸式发酵罐,自吸式发酵罐是一种不需要空气压缩机，而在机械搅拌过程中自吸入空气的生物反应器。,自吸式发酵罐的形式,文丘里管反应器,喷射自吸式反应器,叶轮和导轮的自吸式发酵罐,带有中央吸气口搅拌器的自吸式发酵罐,最关键的部件：带有中央吸气口搅拌器的。,工作过程：搅拌器带有固定导轮的三棱空心叶轮。当叶轮旋转时，叶片与三棱形平板内空间的流体被甩出从而形成局部真空，可将空气吸入罐内并与高速流动的流体密切接触以使空气形成细小气泡分散在流体之中，气液混合物再通过导轮流到主体发酵液中。,应用：食醋发酵、抗生素、维生素、酵母培养以及生化曝气等方面。,优点：利用机械
25、搅拌的抽吸作用，将空气自吸入罐内，可节约设备，减少厂房占地面积。减少发酵设备投资约30左右。发酵总动力消耗比通用式低。缺点：吸程（吸入压头）一般不高，必须在吸风口设置高效率、低阻力的空气除菌装置，故多用于无菌要求较低的醋酸和酵母的发酵生产中。大型自吸式发酵罐的搅拌吸气叶轮线速度可达30m/s，转子周围形成强烈的剪切区域，不适用于某些如丝状菌等对剪切作用敏感的微生物。,三、塔式发酵罐,与机械搅拌式发酵罐比塔式发酵罐主要优点：省去了轴封，从而避免了因轴封而造成的细菌污染；反应器结构简单；功率消耗小减轻了剪切力对细胞的损害。,最简单的鼓泡塔式反应器内部为一空塔，塔的底部用筛板或气体分布器来分布气体，
26、利用通入培养液中的气泡上升时带动液体从而将液体混合，并供给微生物生长繁殖所需要的氧。,塔式反应器的形式多样，最具代表性的是鼓泡式和气升式。,鼓泡塔内液相一般为连续相而气相为分散相。反应器内流体的流动状况则是随气速的大小而变化的。,通常在鼓泡塔内装有多层水平筛板以利于气体的分散和液体的循环运动。,四、气升式发酵罐,气升式发酵罐是利用空气喷嘴喷出的高速空气，空气以气泡形式分散于液体中，使平均密度下降；不通气的一侧，因液体密度较大，于通气侧液体产生密度差，从而形成发酵罐内液体的环流。,优点：能耗低、液体中的剪切作用小、结构简单。同样能耗下，其氧传递能力比机械搅拌发酵罐要高得多，因此，在大规模生产单细胞蛋白时备受重视。缺点：不适于高黏度或含大量固体的培养液。,
