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1、10分钟教你掌握分子对接模拟软件（医药向） 首先介绍一下自己吧，本人毕业于南方某知名211大学药学系，目前于澳门科技大学攻读硕士 研究生。从本科开始自己就在接触CADD （计算机辅助药物设计）方面的软件知识，在此将分享 一些自己的纯干货！下面将以一个实例操作带大家迅速认识和掌握分子模拟对接,希望给各位从 事医药行业和药物化学合成的同学带来帮助。话不多说，下面进入正题。首先我们搞清楚一个概念：什么是分子模拟对接。分子模拟对接简单来说就是利用电脑软件将 受体蛋白与配体分子进行模拟对接，计算它们的结合能（KJ/MOL）大小来判断结合是否紧密，若结 合效果比较理想，那么该蛋白受体或配体则是我们理想的分
2、子，可以进一步进行实验室操作，避 免盲目实验带来的人力经济损失.接下来我将介绍一下本篇文章的主角，也是我们所要用到的软件PyRx、Chemdraw、AutodockTools 以及PyMol.为了便于理解，简要概括之：Chemdraw为化合物分子绘图软件；PyRx为Autodock Vina 算法搭载软件，能够调用其算法直接进行模拟对接；AutodockTools是PyMol为对接结果成像软 件，可以进一步分析其结构。下面正式进入正题，我将大致分为三个板块来进行推进：受体配体的准备；分子对接；结果分析. 研究类型为：已知若干配体分子结构，通过受体蛋白测试配体分子活性。本次筛选意在以COMT酶为
3、受体，从20种与常见氨基酸形成环二肽的目标化合物中筛选出与COMT 酶受体结合最为紧密的一种环二肽结构，大大减少了随机筛选的盲目性，有利于进一步研究该类 化合物分子的生物学活性与改造成抗帕金森疾病前药的可能。图1展示了 20种不同环二肽结构 物质的统一结构，随着R基团的不同，所对应的氨基酸也不同。而表1则展示了 20种不同环二肽的分子式.图 1 CycolDOPA (6NO2)AA表1待筛选的20种配体分子配体名称分子量Cycol DOPA (6-NO2) -Ala307。 079CycolDOPA(6-NO2)Arg351.089CycolDOPA (6NO2)Asn350。 104Cyco
4、lDOPA(6 NO2 ) Asp351.089CycolDOPA(6-NO2)Cys339。145Cycol DOPA(6-NO2) -Gln364。131Cycol DOPA(6-NO2)Glu365。116Cycol DOPA(6NO2)-Gly293.052CycolDOPA (6-NO2)-His373。141CycolDOPA(6-NO2) Ile349。16CycolDOPA (6NO2)Leu349.16Cycol DOPA(6NO2)-Lys364。17Cycol DOPA(6NO2)-Met365。199CycolDOPA(6-NO2)Phe383.177CycolDOPA
5、(6NO2)-Pro333.117Cycol DOPA (6-NO2)-Ser323。087CycolDOPA(6NO2)-Thr337.105CycolDOPA(6-NO2)Trp422.213CycolDOPA(6-NO2) -Tyr399。176CycolDOPA (6NO2) Val335。 133一、受体配体的准备首先谈谈受体分子的准备工作。一般来讲，受体分子作为目标靶点，在我们人体内通常以大分子蛋白质的形式存在，而PDB数据库则覆盖了世界上70%的人源、鼠源等的蛋白数据。我们打算在该网站上下载一个简单不含辅酶的蛋白，我们选择了代码为4PYI的酶（基于配体分子靶标为COMT酶从而选择
6、之）。human 那令 COMTDOI: 10.221 Or pdb4P lipdbExpenmental Data Snapshot版：3口 vitw :?trudure. 官Tnn Ligsiid interaclionCLamifiWtim： TRAUBFERASEOrganisings): Hcanne wameiitsi ijcpressaon system:4PYIli DlEpI更舛罚迎：2D1J-0J-27 RE的粕d: 2014-D6-11DepDsilian AuBtior(s: Ehler, A.既nz,. Schlatter. D., Rjudsilirth MlClw
7、wPD自 ValidationMethod: X-RAY DIFFRACTION 1 35 A-Value Fref： 0 213Rvalue wcirkiD.ie2Mlni： hn-Mfri EHiX.ll与*wn is.il图2 4PYI型COMT酶4PYI蛋白受体选择PDB下载格式进行下载（另存为路径最好选择C :UsersAdministratorDesktop以避免Windows操作系统不兼容导致的程序运行崩溃），下载文 件导入AutodockTools进行受体前处理。1。除水：Autodocktools菜单栏Edit中点击Delete Water除去蛋白分子中的水分子，避免其对 分
8、子对接的干扰.2。加氢：AutodockTools 菜单栏 Edit 中点击 HydrogensAdd。参数设置：Polar Only； No bong order; Renumber atoms to include new hydrogenso3。设置原子类型：AutodockTools 菜单栏 Edit 中点击 AtomsAssign AD4 type。4.保存：FileSaveWrite PDBQT。保存为PDBQT格式便于分子对接。10分钟教你掌握分子对接模拟软件（医药向）配体是分子对接的变量，也是虚拟筛选的目标群体，本次筛选的20种Cyclo （DOPA （6N02） AA）需要手
9、动绘制加以表现，本次用到的绘制工具为Chemdraw与Chem3D，绘制完毕后对配体进 行后处理。1。绘制：利用Chemdraw对20种Cyclo（DOPA（6NO2）1入）分别进行绘制，再将绘制结果直 接导入Chem3D输出为mol2文件.2。能量最小化：分别将不同mol2文件导入PyRx软件，在右下角菜单栏选择“Energy Minimization Parameters”进行能量最小化处理，参数设置：Force Fielduff;Optimization Algorithm Conjugate Gradients； Total number of steps-200； Number of
10、 steps for update1;Stop if energy difference is less than0.001。最后将能量最小化的分子另存为原格式。3。格式转换：将经过能量最小化后的mol2分子通过Ligand Input导入AutodockTools,然后在 Ligand Output选项里选择Save as PDBQT，最终将mol2文件格式转换为PDBQT格式（与受体 格式相同）。二、分子对接经过受体与配体分子的准备后可以得到两种分子的PDBQT格式的文件等待进一步分子对接， 分子对接在PyRx软件中调用Autodock Vina算法进行模拟对接.1. 导入：将20种配体分
11、子导入PyRx软件的Ligands选项并全部选中；另外将已进行处理的4PYI 酶导入Macromolecules选项并选中。2。对接：将20种配体与4PYI受体选中后选择计算网格大小，参数设置：Center X:-20o 757 Y：22。 666 Z：0o 8213; Dimensions（Angstrom） X： 55.0259 Y: 55.0259 Z： 55。0259; Exhaustiveness: 30。最后 Run Vina 等 待计算结果。图3 PyRx分子对接操作界面三、虚拟筛选的结果分析与结论表2 20种配体分子结合能数据LigandBinding (kcal/mol)Af
12、finity8。38.7-8。38-7。8-8。18。1-88。3-8.48.2-7。9CycolDOPA(6-NO2)AlaCycol DOPA(6NO2)-ArgCycolDOPA(6-NO2) -AsnCycolDOPA ( 6 NO2) AspCycolDOPA ( 6 NO2) CysCycol DOPA(6-NO2)Gln CycolDOPA ( 6 NO2) GluCycolDOPA(6-NO2)GlyCycolDOPA (6-NO2)-HisCycolDOPA(6NO2)-IleCycol DOPA(6NO2)-LeuCycolDOPA(6NO2)-LysCycolDOPA (
13、 6 NO2) MetCycolDOPA(6-NO2)PheCycolDOPA (6-NO2) -ProCycolDOPA (6-NO2)-SerCycolDOPA(6-NO2) ThrCycol DOPA (6NO2) TrpCycol DOPA(6NO2)-TyrCycolDOPA(6-NO2)Val10分钟教你掌握分子对接模拟软件(医药向)-7.99-8.37。98.1-9。2-8。88.3图 4 CycloDOPA(6NO2)Trp与 COMT 相互作用图5 Cyclo DOPA (6-NO2)Trp的蛋白结合位点由表格数据可知，CycolDOPA (6NO2) Trp结合能为-9.2 kcal/mol，通过PyMOL展现其氢 键作用力良好，该分子共与五个氨基酸分子发生氢键相互作用，且在surface模式下发现该分 子与蛋白质受体凹槽部分结合紧密，所以该分子属于最佳目标化合物.10分钟教你掌握分子对接模拟软件（医药向） 本次虚拟筛选将二十种含常见氨基酸的配体进行分子对接，通过直观的数据分析筛选出与COMT 结合最为紧密的配体分子作为我们的观察对象，含Trp的环二肽拥有最好的对接性能，我们将 保留其对接参数，CycolDOPA（6-NO2）-Trp 结合能为一8 kcal/mol，氢键作用与分子结合位 点分析结果较好，有进一步合成探索的实验价值.
