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1、（完整word版）10分钟教你掌握分子对接模拟软件（医药向） 首先介绍一下自己吧，本人毕业于南方某知名211大学药学系，目前于澳门科技大学攻读硕士研 究生.从本科开始自己就在接触CADD （计算机辅助药物设计）方面的软件知识，在此将分享一些 自己的纯干货！下面将以一个实例操作带大家迅速认识和掌握分子模拟对接，希望给各位从事 医药行业和药物化学合成的同学带来帮助。话不多说，下面进入正题。首先我们搞清楚一个概念：什么是分子模拟对接.分子模拟对接简单来说就是利用电脑软件将受 体蛋白与配体分子进行模拟对接，计算它们的结合能（KJ/MOL）大小来判断结合是否紧密，若结 合效果比较理想，那么该蛋白受体或配
2、体则是我们理想的分子，可以进一步进行实验室操作， 避免盲目实验带来的人力经济损失.接下来我将介绍一下本篇文章的主角，也是我们所要用到的软件PyRx、Chemdraw、AutodockTools 以及PyMol.为了便于理解，简要概括之:Chemdraw为化合物分子绘图软件;PyRx为Autodock Vina 算法搭载软件，能够调用其算法直接进行模拟对接；AutodockTools是PyMol为对接结果成像软 件，可以进一步分析其结构.下面正式进入正题，我将大致分为三个板块来进行推进：受体配体的准备；分子对接；结果分析. 研究类型为：已知若干配体分子结构，通过受体蛋白测试配体分子活性。本次筛选
3、意在以COMT酶为受体，从20种与常见氨基酸形成环二肽的目标化合物中筛选出与COMT 酶受体结合最为紧密的一种环二肽结构，大大减少了随机筛选的盲目性，有利于进一步研究该 类化合物分子的生物学活性与改造成抗帕金森疾病前药的可能。图1展示了 20种不同环二肽结 构物质的统一结构，随着R基团的不同，所对应的氨基酸也不同。而表1则展示了 20种不同环二肽的分子式。图 1 CycolDOPA(6NO2)-AA表1待筛选的20种配体分子配体名称CycolDOPA(6-NO2)Ala CycolDOPA(6NO2) ArgCycolDOPA(6NO2)-Asn Cycol DOPA(6-NO2)-Asp C
4、ycolDOPA (6-NO2) -Cys Cycol DOPA(6NO2)-Gln Cycol DOPA(6-NO2)-Glu CycolDOPA(6-NO2)Gly CycolDOPA(6 NO2 ) HisCycolDOPA ( 6 NO2) IleCycol DOPA(6-NO2) -LeuCycolDOPA(6-NO2) -Lys CycolDOPA(6 NO2) MetCycolDOPA(6NO2)-Phe CycolDOPA(6NO2)-Pro CycolDOPA(6NO2)-SerCycolDOPA(6-NO2) -Thr分子量307。 079351.089350.104351
5、.089339.145364.131365.116293.052373.141349。 16349。 16364。 17365.199383.177333.117323。 087337。 105422.213399。 176CycolDOPA (6NO2) TrpCycolDOPA(6-NO2)Tyr335。 133CycolDOPA(6NO2)-Val一、受体配体的准备首先谈谈受体分子的准备工作。一般来讲，受体分子作为目标靶点，在我们人体内通常以大 分子蛋白质的形式存在，而PDB数据库则覆盖了世界上70%的人源、鼠源等的蛋白数据。我们打 算在该网站上下载一个简单不含辅酶的蛋白，我们选择了代码
6、为4PYI的酶（基于配体分子靶标为 COMT酶从而选择之）。守 蹈 structure | Etedron DensRy | Ligsiid interac-tiofili DlEpI FI$E4PYIhuman apa COMTDOI: 10 221!J|：dti4PYi.pdtCbaitrfkatlon:Organism): Homo sapiens耳叩凡料楠riE世限也虹削impNited： 201J-C3-272Q14.-DG-11DepoziticrB AL5：hcn；s|: z：nler, A. Eerz J. 5-zhitler. D. Rut；al3h. M.G,wwRD自 V
7、alidationMelncCkn-Mfrin-iixllWilixpeii mental Datu SnapshotMethod: X-RAY DIFFRACTIONResoliulion: 1.35 A-Valye Fre： 0 213Rvalue Wrk 0.1 &2图2 4PYI型COMT酶4PYI蛋白受体选择 PDB下载格式进行下载（另存为路径最好选择C:UsersAdministratorDesktop以避免Windows操作系统不兼容导致的程序运行崩溃），下载 文件导入AutodockTools进行受体前处理。1. 除水：Autodocktools菜单栏Edit中点击Delete
8、 Water除去蛋白分子中的水分子，避免其对 分子对接的干扰。2. 加氢：AutodockTools 菜单栏 Edit 中点击 HydrogensAdd。参数设置：Polar Only； No bong order； Renumber atoms to include new hydrogenso3. 设置原子类型：AutodockTools 菜单栏 Edit 中点击 AtomsAssign AD4 type。4.保存：FileSaveWrite PDBQT。保存为PDBQT格式便于分子对接。（完整word版）10分钟教你掌握分子对接模拟软件（医药向） 配体是分子对接的变量，也是虚拟筛选的目标
9、群体，本次筛选的20种Cyclo（DOPA（6NO2）-AA）需要手动绘制加以表现，本次用到的绘制工具为Chemdraw与Chem3D，绘制完毕后对配体进行后 处理.1. 绘制：利用Chemdraw对20种Cyclo（DOPA（6-NO2）-AA）分别进行绘制，再将绘制结果直接导 入Chem3D输出为mol2文件。2. 能量最小化：分别将不同mol2文件导入PyRx软件，在右下角菜单栏选择“Energy Minimization Parameters进行能量最小化处理，参数设置:Force Field-uff ； Optimization Algorithm Conjugate Gradien
10、ts;Total number of steps200;Number of steps for update1;Stop if energy difference is less than0。001。最后将能量最小化的分子另存为原格式.3. 格式转换：将经过能量最小化后的mol2分子通过Ligand Input导入AutodockTools，然后在 Ligand Output选项里选择Save as PDBQT，最终将mol2文件格式转换为PDBQT格式（与受体 格式相同）。二、分子对接经过受体与配体分子的准备后可以得到两种分子的PDBQT格式的文件等待进一步分子对接， 分子对接在PyRx软件
11、中调用Autodock Vina算法进行模拟对接。1. 导入:将20种配体分子导入PyRx软件的Ligands选项并全部选中；另外将已进行处理的4PYI 酶导入Macromolecules选项并选中。2. 对接：将20种配体与4PYI受体选中后选择计算网格大小，参数设置：Center X： -20.757 Y：22.666 Z:0.8213; Dimensions（Angstrom） X： 55.0259 Y: 55。0259 Z: 55.0259； Exhaustiveness:30。最后 Run Vina 等 待计算结果。图3 PyRx分子对接操作界面三、虚拟筛选的结果分析与结论表2 20
12、种配体分子结合能数据LigandBindingAffinity(kcal/mol)-8。38。78.38-7.8-8.1-8。1-8-8.3-8。4-8.2-7.9CycolDOPA(6-NO2) -AlaCycolDOPA(6-NO2)ArgCycolDOPA(6-NO2)-AsnCycolDOPA(6-NO2) -Asp Cycol DOPA (6NO2) CysCycol DOPA (6NO2) GlnCycol DOPA(6-NO2)GluCycolDOPA(6NO2)-GlyCycolDOPA(6NO2)-His Cycol DOPA (6NO2) IleCycolDOPA(6-NO
13、2) -LeuCycol DOPA(6NO2)-Lys(完整word版)10分钟教你掌握分子对接模拟软件(医药向)Cycol DOPA (6-NO2) -Met一7.9CycolDOPA(6-NO2) -Phe9CycolDOPA(6-NO2)Pro-8。3CycolDOPA(6-NO2)Ser一7。9Cycol DOPA(6-NO2)Thr8.1Cycol DOPA (6NO2)八 八Trp-9。2Cycol DOPA(6NO2)-Tyr8。8CycolDOPA(6-NO2)Val-8。3由表格数据可知，CycolDOPA (6NO2) Trp结合能为一9.2 kcal/mol,通过PyMO
14、L展现其氢键作用力良好，该分子共与五个氨基酸分子发生氢键相互作用，且在surface模式下发现该分子与蛋白质受体凹槽部分结合紧密，所以该分子属于最佳目标化合物。图 4 CycloDOPA (6NO2)Trp 与 COMT 相互作用图5 Cyclo DOPA (6-NO2) -Trp的蛋白结合位点（完整word版）10分钟教你掌握分子对接模拟软件（医药向） 本次虚拟筛选将二十种含常见氨基酸的配体进行分子对接，通过直观的数据分析筛选出与COMT 结合最为紧密的配体分子作为我们的观察对象，含Trp的环二肽拥有最好的对接性能，我们将保留其对接参数，Cycol DOPA（6NO2）Trp结合能为一8 kcal/mol,氢键作用与分子结 合位点分析结果较好，有进一步合成探索的实验价值。
