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1、十 山卜 J 目不 工可 I 用干供 、土乂/甲状腺相关眼病 也称为Graves眼病（GO ）,是Graves -病（GD ）主 要的甲状腺外表现。GO不仅影响患者的生活质量（QoL）,还直接和间接 地造成重大的公共卫生负担。目前，中度至重度GO的治疗仍面临很多挑 战，目前所用药物治疗效果均不理想。继2016年欧洲甲状腺协会（ETA） /欧洲GO小组（EUGOGO）发布GO管理指南后，又陆续发表了几项相 关研究，特别是针对新型生物制剂治疗中度至重度活性GO -的RCTs，这 促使EUGOGO于2021年对指南进行了更新。在此概要本指南更新的主 要内容。一、适时转诊，标准化评估过去30年，GO的
2、发生率及其严重程度呈下降趋势，这得益于吸烟减少、 早期诊断和控制甲功、多学科合作等多种因素。轻度GO可进展为重症病 例，需要专家建议和指导制定管理策略。因此，及时转诊显性GO和有恶 化风险的患者（轻度和活动性 G。、吸烟、严重/不稳定甲亢、高滴度 TSHR-Ab）是至关重要的。治疗结局的评估应在干预结束后的定期通过关键的主观结果（患者报告， PRO ）和客观结果（临床医生报告，CRO ）进行标准化评估。首选 PRO是经过验证的GO-QoL问卷。合适的CRO取决于所采用的干预类型。对于中度至重度活动GO,建议使用最近修订的综合指数，由客观测量的指 标组成：睑裂缩小2mm , 5项CAS减少Z1分
3、，眼球突出减少2mm ,增加28。的眼肌收缩。其它眼部、血清学和影像学特征可作为次要结果, 包括眼球突出、睑裂、眼球运动、视力、CAS、眼压、眼眶容积评估、MRI和TSHR-Ab。治疗后3个月和6个月复查再评估。二、加强危险因素管理当患者疑诊GD时，无论临床表型如何，都应尽一切努力消除危险因素, 预防GO的发生和/或进展。应敦促所有GD患者，无论是否存在GO,都应戒烟。吸烟会增加GD患 者发生GO的风险，且与更严重的GO相关；放射性碘(RAI)治疗后GO 的发生或进展在吸烟者更为常见；吸烟者的免疫抑制治疗效果慢且差。充i i J -J/、与TSHR作为自身抗原在GD/GO患者眼眶靶细胞上的表达
4、一致，高滴度TSHR-Ab与儿童和成人GO均相关。高胆 固醇是GO的新兴和潜在风 险 因素，可能与胆固醇的促炎作用有关。观察性研究及RCTs均证实，RAI 与GO的发生和/或进展有关。为预防RAI相关的GO进展，可短期口服 泼尼松治疗（见附表）0对于中重度活动期GO患者，早期目标是缩短疾病的活动期，改善主客观 眼部表现。如果GO在发病后1年内及早治疗，结局通常会更好。根据已 发表的试验，免疫抑制治疗的疗效在50-80%，但很难实现令人满意的总 体效果。残留的非活动性疾病受益于康复手术。一线治疗无反应者可能需 要单独或联合使用不同药物进行二线治疗，但还有部分患者仍然没有反应 或仅部分反应，需要手
5、术治疗。结合近年新发表的RCTs，评估利弊、疗 效和安全性,2021版指南对一线治疗和二线治疗方案（见图）做出相应的 更新推荐。普通型中度-重度活动性G0重度型 、J I 般处理：I I及时转诊、 / /静脉甲强龙I / V每周0.5g*6周I强调戒w静脉甲强龙+霉惭酸钠II服控制甲功每周 0.75g*6局部保护V 1 91fJF jFTkjT、 /X.Jr/Xr有应答无应答无应答石应答二线治疗静脉甲强龙每周0.25g*6周+推酚酸钠至24周第二疗程静脉甲强龙治疗激素联合环抱素或糖皮质激素联合放射治疗样安木单抗利妥昔单抗托珠单抗静脉甲强龙每周0.5g*6停药随访停药随访观察随访或必要时行康复手
6、术治疗 改编自5OG O指南图1中重度活动性GO的、二线治疗方案T“人次 FMFI J 1- I丁 I M I，八I八八 J II tTJIJ ll/XHJ / I J = jr I_I II 5 八 V / II霉酚酸钠作为中重度活动性GO （有或无复视）患者的一线治疗。如图U!示，对于大多数中重度活动性GO患者，推荐静脉甲基强的松龙（12周中等累积剂量4.5g ）+钠0.72 g （或lg吗替麦考瓣胃|.I. II/天持续24周，显示出良好的疗效和安全性。针对持续/间断定复视、重度眼球突出、和严重炎性组织改变者，采用更高累积剂量静脉甲基强的松龙（7.5g ）单药疗法作为一线治疗方案。2.中
7、度至重度活动性GO的二线治疗对一线治疗无反应的持续性中度至重度活动性GO患者，本版指南有六种替代的二线治疗选择：月珂1小十空:1出J 1工虹1 J I丁细口 口氐工HUT曰耳）歼I口 B，二个疗程（从每周0.75g，累积剂量不超过8g） ; （2） 口服糖皮质激素 联用环弛菌素或硫哩U票吟；（3） 口服或静脉糖皮质激素联用眼眶放疗；（4 ） teprotumumab （可用性和成本受限）；（5 ）利妥昔单抗（不适用于有DON风险者）；（6 ）托珠单抗（糖皮质激素耐药者可考虑使用）。从GO的总体特征上，它们最有可能对静脉注射糖皮质激素有效;霉酚酸而匕、 疗托珠单抗、利妥昔单抗和环阳素可显著改善眼
8、部炎症症状，而眼眶放 （与糖皮质激素联合）更有助于改善眼肌运动和/或复视。相比之下，teprotumumab对眼球突出的影响最强，FDA于2020年批准其用于活 动性中度重度GO,是一种很有前景的药物，但尚需累积长期疗效和安全 性数据、teprotumumab治疗后康复手术需求等方面的信息，也缺乏与静 脉糖皮质激素进行头对头比较的RCTso四、威胁视力的GO的管理威胁视力的GO是一种需要立即治疗的紧急情况。视力受损或丧失可能是 由于DON或严重的角膜暴露破坏，极少数情况下，眼球半脱位牵拉视神经、眼内压升高和/或角膜破裂导致急性视神经病变。DON一线治疗推荐 续三天大剂量（单剂500-1000m
9、g）静脉甲基强的松龙或更优选更安全的 隔日一次，继之可重复一周。若冲击治疗无效或反应不佳且视力或视野恶 化时，须行紧急眼眶减压手术。五、GO患者甲状腺功能亢进的治疗患者GO甲亢的最佳治疗方法仍是一个未解决的困境，目前尚无证据说明 RAI ,甲状腺切除或抗甲状腺药物（ATDS）治疗哪种更具优越性。针对合 并GO -的患者，若G0（轻度或中度至重度）稳定且长期不活动，则可根据 甲亢治疗原则，与患者充分沟通后选择任一种治疗方法。针对有残留体征 但长期不活动的中度至重度GO患者，如果选择RAI治疗且危险因素仍然 存在，则可考虑口服糖皮质激素预防。如果GO处于活动期但病情较轻时，则最优选ATD治疗（或手
10、术），RAI治疗可与口服泼尼松/泼尼松龙预防联 合使用。当GO为中度至重度且活动时，应优先处理GO ,因为延 迟治疗 与较低的反应率相关。这种情况下，甲亢治疗优选ATDS，而且疗程可能 要比通常建议的18-24月更长。如果存在气管压迫征象或怀疑甲状腺癌可 优选手术治疗。当GO威胁视力时，其紧急治疗无论是内科还是外 科手术 都是绝对优先事项；ATD控制甲亢使之稳定直到G0治疗完成。六、COVID-19疫情期间的GO管理尚没有关于在COVID-19大流行期间使用静脉糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗GO的研究。虽然免疫调节/免疫抑制疗法对COVID-19疫苗接 种效力的影响尚不清楚，但已知类固醇会降低
11、其他疫苗的效力，因此建 议已经接受治疗的患者在密切监测携继续糖皮质激素或其他免疫抑制治 疗。/I / j zvJ i_J/ 11、/jrrL_t_j_/u/、j。 i1=1 / 、jxr i i j普及，与免疫抑制相关的风险将逐渐降低。小结总之，GO治疗的选择应基于对其临床活动度和严重程度的评估。对大多 数GO患者来说，早期转诊至专科中心是很重要的。与GO相关的主要危 险因素包括吸烟、甲状腺功能异常、高滴度TRAb、RAI治疗和高胆 固 醇血症。八 ji-j- 日 ,/ =_ 刁、 / jj m/j、 i i i 、n；如果采用RAI治疗GD ,应低剂量口服泼尼松预防GO，尤其是并存其它危险因
12、素的情况下。对于活动性中度至重度和威胁视力的GO,首选抗甲 状腺药物治疗甲亢；静脉糖皮质激素比口服糖皮质激素更有效且耐受性 好。根据目前的证据，考虑到疗效、安全性、成本效益、药物可及性、长 期有效性和患者的接受程度，推荐静脉甲基强的松龙和霉酚酸酯（钠）联 合作为中度至重度活动性GO的治疗新标准。生物制剂，尤其是 teprotumumab及部分情况下使用托珠单抗或利妥昔单抗，在未来的GO管理中也很有前景，如果患者对标准免疫抑制治疗不耐受或耐药，则可选 择使用。然而，这几类药物尚缺少在大样本量患者中进行的与静脉糖皮质 激素相比较的大型RCTs，还受限于药物可及性及医疗成本，在后续康复 手术的需求方
13、面也还缺少足够的数据支持。推荐条目建议概要推荐强度及证据等级GO临床活动度和严重程度评估应标准化，GO分为活J |_LX、一Id J |_L，n/、|y |应评估生活质量：（GO-QoL ） o转诊初级保健或全科医生应将那些有明显GO表现和有恶 化风险的轻度病例（活动性GO、吸烟、严重/不稳定 甲亢、it?j 1, 0000 TSHR-Ab患者）及时转诊到专科中心。戒烟GD患者无论是否存在GO,都不要吸烟。1, 00004甲功控制应尽早实现甲功正常化并维持稳定1, 0000激素预防局部治疗已合并G0或有上述危险因素者行应RAI治疗时应口服泼尼 松/泼尼松龙预防G0发生或加重。高风险者0. 3-
14、0. 5mg/kg起 始3月停药；低风险者0.1-0.2 mg/kg起始6周后停用。避免 RAI后甲减。使用人工泪液进行局部保护治疗，角膜暴露者使用凝 胶或眼膏加强保护，尤其是夜间。1, 00001, 0000轻度GO采取局部治疗和一般措施控制危险因素；近 期发病的轻度活动性G0 患者可补充6个月硒制剂以 改善眼部表现和QoL,预防GO的进展。妥昔单抗较高二线作疗。此类择疗应在有能力处理严重不 良要充分知情并解释不同疗法的目标和期望、益处和风险。轻度吟O的-线中度至重度G0治疗方案选择糖皮质激素的10 累积用最糖皮质激素累11 积和单次用量糖皮质激素 累12 积和单次用量糖皮质激素停13_药局
15、部注射治疗1415 霉酚酸酯16 眼眶放疗治疗的选择取决于循证有效性、安全性、成本效益、保险及报销、药物供应、医疗资源。每弄程静脉糖皮质激素累积量不超过8?0g；近期有病毒性 肝炎、严重肝功异常、严重心血管疾病、高血压未控制者 禁用；糖尿病患者治疗前应予控制。应在 有能力处理严重 不良事件的中心治疗。)72, 00001, 00001,0000中等剂星方案，甲基强的松龙先予0. 5g qw*6，随后0. 25g qw*6，累积剂量4. 5g，适用于大多数中度至重度1, 0000活动性G0o大剂星方案，甲基强的松龙先予0. 75g qw*6，随后0.5gqw*6，累积剂量7. 5g，可用于严重患
16、者（持续/间断复1, 0000视、重度突眼、软组织病变或受累）。监测患者对治疗的反应和不良事件的发生。当药物副 作用超过益处时，临床医生应考虑停止糖皮质激素治疗，转而2, 0000采用另一种方式，或密切监测。当全身性糖皮质激素治疗有禁忌时，可考虑局部结膜下/2, 0000 眼周注射醋酸曲安奈德WJII. I IJ眼眶放疗联合糖皮质激素是中重度活动性GO的有效二线治 疗酚酸别对在复视和/或眼外有积极的疗效况安全性，可作 为单一疗法或与静脉糖皮质激素联用。环抱素联合口服糖皮质激素对中重度和活动性G0的 有效二1, 0000线治疗。1, 0000中里度活动 W23 GO的线治疗中重度活动性24 GO
17、的二线治疗眼眶放疗联25合静脉糖皮质激素视力威胁G026的治疗视力威胁G0 的治疗较严重的中重度活动性GO忠者，包括持续/间断复视、炎症明显、眼球突出25 mm,将每疗程累积剂量 1, 00007. 5g甲基强的松龙静脉单药治疗作为一线选择。若GO对一线治疗反应差且仍呈中重度活动，在眼科 检查 和生化（肝酶）评估后，可考虑以下二线治疗：第二个疗程甲基强的松龙静脉治疗；口服糖皮质激素1, 0000联合环布素或硫哩喋吟；眼眶放疗联合口服或静脉糖皮质激素；Teprotumumab；利妥昔单抗；托珠单抗仅基于专家意见（无RCTs ）建议联合眼眶放疗和静脉注射甲基强的松龙作为中度至重度和活动性G0的潜2
18、, 0000在二线治疗。伴视神经病变者应立即静脉注射大剂量甲基强的松龙（05T0g，连续3天或优选隔日一次），若1-2周无反1, 0000应或反应不佳，应进行紧急眼眶减压。近期出现眼球半脱位应尽快行眼眶减压术。伴严重角膜暴露者应紧急处理或通过渐进式侵入性手术方式进行干预，避免角膜破裂；后者应立即手术 治疗。2, 000028G0患者的甲状 腺治疗轻度和非活动性G0:可根据甲亢治疗原则和患者意 愿选择 合适的抗甲状腺治疗方案1, 000029GU忠者的甲状 腺治疗轻度和活动性GU:首选抗甲状腺药物 危1方或甲状 腺切 除术，如行RAI治疗，应使用糖皮质激素预防1,UUUU30G0患者的甲状腺治疗中重度长期非活动性GU：若存在风险因素（吸烟、高 TSHR-Ab），行RAI治疗时也应考虑使用激素预防。1,UUUU31G0患者的甲状 腺治疗中度至重度活动性GU应首选ATD治疗甲亢。1,UUUU32GU患者的甲状 腺治疗威胁视力的GU:优先处理GO；甲亢治疗首选ATD治 疗直至 GU治疗完成。1,UUUU
