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1、新药研究概要,新药的研究开发的过程就是从新化合物的发现到新药成功上市的过程，这一过程是化学、分子生物学、药学、药理学、临床医学等多学科高度合作的过程。,在美国，一个新药从研究到上市的平均费用超过3亿美元，研究周期为10年甚至更长，而且一个新化合物能成功通过这一过程到成为新药上市的概率仅为万分之一左右。,从1993 年起我国实行药品专利法和药品行政保护法以后，仿制新药的研制受到较大限制，而创新药物的研制却受到人力和资金的限制，所以我国新药研究人员正面临严峻考验。了解新药研发的基本过程，避免因研发过程不合理而导致新药研究失败，是每一个从事新药研究工作者应了解的常识。,第一章 新药研发的基本过程,新
2、药定义新药：未曾在中国境内上市销售的药品已上市改变剂型和给药途径和增加适应症药品：按新药程序申报。仿制药品(已有国家标准)：已在境内上市销售(有国标)药品，按仿制药品管理。医疗机构配置制剂：按非国家标准管理,一、探索性研究,1发现先导化合物，并进一步优化：研究人员在某一目标领域发现新的先导化合物后，进一步的工作就是合成一系列的结构类似物进行构效关系(SER)的研究。合成的目的在于优化化合物的治疗指数、药代动力学特征等。使用高通量筛选技术、计算机辅助药物设计(CADD)的研究手段，有助于减少合成结构衍生物的数量，有效地减少工作量、提高成功率。从中药或天然药物中提出有效单体并进行结构优化，理论上也
3、可提高新药研发的成功率。对这些先导化合物的衍生物进行生物活性、作用机制、药代动力学、药物代谢及对肝药酶活性的影响进行研究，最终选择一个最佳的化合物作为临床候选药物。,2申请专利保护：在优化化合物的过程中，申请专利能保证研究人员对新化合物及其用途的必要权利。申请专利的类型有:化合物专利方法专利生产工艺专利剂型专利新用途专利等。,二临床前研究：,对临床候选化合物的进一步研究属于新药临床前研究，包括：药学研究主要药效学研究安全性评价,1药学研究：优化合成工艺，使合成工艺适合于大规模工业化生产，合成大量的原料药，为下一步临床前研究和临床研究准备充足的原料；制剂工艺研究，为新药临床使用提供合适的剂型；制
4、订制剂质量标准，用于控制产品质量；制剂的稳定性研究，制订出有效期，确定保存和使用方法。,在上一步药学研究的基础上，如果原料药供应充足、制剂工艺稳定、质量可控，稳定性已知的情况下，才能进行下一步药理毒理学研究。在药理毒理研究开始后，药学研究方法的任何改变，都有可能使药理毒理研究结果作废，前功尽弃。药学、药理同时进行的办法，只适合于前期探索性研究。如果药学研究不成熟，急于求成，进行药理毒理研究，将使新药研究的风险增大。,2.药理毒理研究可分为两个阶段：2.1探索性研究阶段2.2临床前研究,21探索性研究阶段：,211 药理活性研究：药理研究者最初用少数几种动物或动物模型上进行药效学研究，用于确定药
5、物的有效性和有效剂量范围；这个阶段可以和先导化合物构效关系研究、剂型研究结合起来，同步进行，为这些研究提供可靠的信息。为了在较短的时间内得出较为可靠的结论，这个阶段所用的动物模型必需简单、实验周期短、结果稳定可靠，结果易被重复。如果先导化合物的优化研究是用体外模型（如细胞、分子靶点）进行的，后续在动物体内的实验是必需的，因为体外有效的药，由于体内药动学等复杂因素的影响，在体内是不一定有效的。,21探索性研究阶段：,212 药物代谢初步试验：这一阶段可用不同动物的肝微粒酶，研究药物在体外被肝药酶的代谢速度，筛选出对肝药酶代谢较为稳定的化合物。213药动学参数初步测定：在动物体内进行候选化合物的药
6、代动力学参数的初步研究，了解药物的血浆半衰期t1/2、Cmax、生物利用度（口服药物）等，BBB透过情况（中枢药物）,初步判定药物的临床应用前景。,21探索性研究阶段：,214 测定药和的半数致死量LD50，最大耐受量等，初步评估药物的安全性。,22 临床前研究：给药途径尽量与临床一致。221主要药效学研究：即在与临床适应证一致的动物模型上进行的有效性研究，这个阶段至少需两种动物模型，每个模型至少设三个剂量水平，并设阳性对照药、赋形剂或溶媒对照。给药途径最好和临床用药途径一致，但腹腔注射有时可代替静脉给药途径。,222 一般药理学研究：,广义的一般药理学（General Pharmacolog
7、y）是指对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括安全药理学（Safety Pharmacology）和次要药效学（Secondary Pharmacodynamic）研究。药品注册办法所指的一般药理学，仅限于安全药理学研究的内容。,安全药理学：主要研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时，潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。根据需要可能进行追加和/或补充的安全药理学研究。,追加的安全药理学研究（Follow-up Safety Pharmacology Studies）：根据药物的药理作用和化学类型，估计可能出现的不良反应。如
8、果对已有的动物和临床试验结果产生怀疑，可能影响人的安全性时，应进行追加的安全药理学研究，即对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统进行的深入研究。,补充的安全药理学研究（Supplemental Safety Pharmacology Studies）：是评价受试药物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统以外的器官功能的影响，包括对泌尿系统、自主神经系统、胃肠道系统和其它器官组织的研究。,223 动物急性毒性试验,Acute toxicity test，Single dose toxicity test，研究动物一次或24 小时内多次给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。急性毒性试验处在药物毒理
9、研究的早期阶段，对阐明药物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意义。急性毒性试验所获得的信息对长期毒性试验剂量的设计和某些药物期临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值，并能提供一些与人类药物过量急性中毒相关的信息。,224 动物长期毒性试验,重复给药毒性试验：是药物非临床安全性评价的核心内容。在药物开发的过程中，长期毒性试验的目的是通过重复给药的动物试验表征受试物的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应，降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险。,224 动物长期毒性试验,长期毒性试验通常需二种动物，一种是啮齿类，另一种为非啮齿类。动物长期毒性试验通常需设三个剂量组，同时设对照组。长
10、期毒性试验的给药期限通常与拟定的临床疗程、临床适应证和用药人群有关。,224 动物长期毒性试验,合理设定动物长期毒性试验期限，可以降低研发风险。通过给药期限较短的毒性研究获得的信息，可以为给药期限较长的毒性研究设计提供给药剂量、给药频率等方面的参考；同时，临床试验中获得的信息有助于给药期限较长的动物毒性研究方案的设计，降低药物开发的风险。,224 动物长期毒性试验,临床单次用药的药物，给药期限为2周的长期毒性试验通常可支持其进行临床试验和生产。临床疗程不超过2周的药物，给药期限为1个月的长期毒性试验通常可支持其进行临床试验和生产。一般1个月的长期毒性试验可支持用药时间不超过2周的I期临床试验。
11、临床疗程超过2周的药物，可以在临床前一次性进行支持其进入III期临床试验（及生产）的长期毒性试验；也可以通过不同给药期限的长期毒性试验来分别支持其进入I期、II期或III期临床试验（及生产）。,2.2.5 非临床药代动力学研究,是通过动物体内、外和人体外的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特点。药代试验内容包括血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性的影响等的研究。,226 毒代动力学研究,通常结合毒性研究进行，将获得的药代动力学资料作为毒性研究的组成部分，以评价全身暴露的结果。,
12、药代动和毒代动的区别,药代动力学通常是给药一次后测得的药动学参数；而毒代研究的目的是考察药物多次给药后在体内的蓄积情况，测得的参数（如AUC，t1/2）和单次给药的药代参数进行比较，才能得出药物蓄积与否的结论。,227 化学药物刺激性、过敏性和溶血性试验：228 生殖毒性研究（Reproductive toxicity study）：拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行生殖毒性试验。,生殖毒性研究,生育力与早期胚胎发育毒性试验（I 段）胚胎-胎仔发育毒性试验（II 段）围产期毒性试验（III 段）,可将一个完整生命周期过程分成以下6个阶段,A.从交配前到受孕（成年雄
13、性和雌性生殖功能、配子的发育和成熟、交配行为、受精）。B.从受孕到着床（成年雌性生殖功能、着床前发育、着床）。C.从着床到硬腭闭合（成年雌性生殖功能、胚胎发育、主要器官形成）。D.从硬腭闭合到妊娠终止（成年雌性生殖功能、胎仔发育和生长、器官发育和生长）。E.从出生到离乳（成年雌性生殖功能、幼仔对宫外生活的适应性、离乳前发育和生长）。F.从离乳到性成熟（离乳后发育和生长、独立生活的适应能力、达到性成熟的情况）。,生育力与早期胚胎发育毒性试验（I 段）,包括上述生命周期的A 阶段和B 阶段，对雌雄动物由交配前到交配期直至胚胎着床给药，以评价受试物对动物生殖的毒性或干扰作用。评价内容包括配子成熟度、
14、交配行为、生育力、胚胎着床前阶段和着床等。对于雌性动物，应对动情周期、受精卵输卵管转运（tubal transport）、着床及胚胎着床前发育的影响进行检查。对于雄性动物，应观察生殖器官组织学检查方法可能检测不出的功能性影响(如性欲、附睾精子成熟度等)。,胚胎-胎仔发育毒性试验（II 段）,包括上述生命周期的C 阶段至D 阶段，妊娠动物自胚胎着床至硬腭闭合给药，评价药物对妊娠动物、胚胎及胎仔发育的影响。评价内容包括妊娠动物较非妊娠雌性动物增强的毒性、胚胎胎仔死亡、生长改变和结构变化等。,围产期毒性试验（III 段）,包括上述生命周期中的C 阶段至F 阶段，检测从胚胎着床到幼仔离乳给药对妊娠/哺
15、乳的雌性动物以及胚胎和子代发育的不良影响；由于对此段所造成的影响可能延迟，试验应持续观察至子代性成熟阶段。评价内容包括妊娠动物较非妊娠雌性动物增强的毒性、出生前和出生后子代死亡情况、生长发育的改变以及子代的功能缺陷，包括F1代的行为、性成熟和生殖功能。,229遗传毒性试验,细菌回复突变试验（Ames）；哺乳动物细胞基因突变的试验：CHO细胞试验小鼠微核试验。,2.2.10 免疫原性与免疫毒性试验,免疫原性检测：免疫毒性试验：免疫毒性包括免疫刺激和免疫抑制，通常结合长期毒性试验进行初步研究。长毒试验中出现的下述改变可能是免疫抑制毒性，但要与药物的直接毒性相区别：,2211 局部耐受性试验：,即给
16、药部位刺激性试验,三、临床试验（clinical trial）,如果一个候选化合物通过了上述研究，下一步工作就是向食品药物监督管理局(SFDA)提出新药在人体上进行临床试验（clinical trial）的申请。研究机构必须递交一份所要进行的人体临床试验的方案。,临床试验的要求,SFDA的批件新药的临床试验必需在符合GCP的医院中进行。伦理委员会审查：为了保证临床试验遵从医学伦理的道德规范和保障临床试验人员的安全和利益不受到损害，批准临床试验后在承担研究的医院中必须由一个独立的伦理委员会(IRB)对临床试验方案进行仔细的审查，评价受试者所承担的风险和得到的效益。临床研究医院必需与受试者签署知情
17、同意书。,I 期临床试验是在健康志愿者身上进行新药研究的起始期，是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。主要内容是：人体耐受性研究；人体药物代谢动力学研究；如有可能，可以进行初步的有效性研究。,II期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机双盲法对照临床试验。,III期临床试验：治疗作用确证阶段,其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益
18、与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。批准上市,新药上市后还需进一步考察其安全性，这就是IV期临床试验，是新药上市后的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。因为新药已做为商品上市，药品研发者在此期无需提供大量的研究经费。,第二章 新药注册分类,新药分类 化学药品；中药、天然药物；生物制品,一、中药、天然药物分类(9类),药品注册分类,1、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分及其制剂。2、新发现的药材及其制剂。3、新的中药材
19、代用品。4、药材新的药用部位及其制剂。5、未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效部位及其制剂。,药品注册分类 1.中药、天然药物分类,6、未在国内上市销售的中药、天然药物复方制剂。7、改变国内已上市销售中药、天然药物给药途径的制剂。8、改变国内已上市销售中药、天然药物剂型的制剂。9、仿制药。,二.化学药物注册分类,1、未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的
20、复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,药品注册分类,2.化学药物注册分类,2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。,药品注册分类,2.化学药物注册分类,4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、
21、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。,药品注册分类,三、生物制品注册分类,1、未在国内外上市销售的生物制品。2、单克隆抗体。3、基因治疗、体细胞治疗及其制品。4、变态反应原制品。5、由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。,药品注册分类,3生物制品注册分类,6、由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。8、含未经批准菌种制备的微生态制品。9、与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者
22、改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。,药品注册分类,3生物制品注册分类,10、与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。11、首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。12、国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。,药品注册分类,3生物制品注册分类,13、改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14、改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。15、已有国家药品标准的生物制品。,药品注册分类,二、中药及天然药物申报资料项目及说明,（一）申报资料项目综述资料
23、1、药品名称。2、证明性文件。3、立题目的与依据。4、对主要研究结果的总结及评价。5、药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。6、包装、标签设计样稿。,药学研究资料,7、药学研究资料综述。8、药材来源及鉴定依据。9、药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育）技术、产地加工和炮制方法等。10、药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。11、提供植、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。12、生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源及质量标准。,药学研究资料,13、化学成份研究的试验资料及文献资料。14、质量研究工作的试验资料及文献资料与药品标准研究有关的试
24、验资料及文献资料。15、药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。16、样品检验报告书。17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。18、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。,药理毒理研究资料,19、药理毒理研究资料综述。20、主要药效学试验资料及文献资料。21、一般药理研究的试验资料及文献资料。22、急性毒性试验资料及文献资料。23、长期毒性试验资料及文献资料。24、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性、依赖性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。,药理毒理研究资料,25、遗传毒性试验资料及文献资料。26、
25、生殖毒性试验资料及文献资料。27、致癌试验资料及文献资料。28、动物药代动力学试验资料及文献资料。,临床试验资料29、临床试验资料综述。30、临床试验计划与方案。31、临床研究者手册。32、知情同意书样稿、伦理委员会批准件。33、临床试验报告。,（二）说明1、“”指必须报送的资料；2、“”指可以免报的资料；3、“”指可以用文献综述代替试验研究或按规定可减免试验研究的资料；4、“”具有法定标准的中药材、天然药物可以不提供，否则必须提供资料；5、“*”按照申报资料项目说明和申报资料具体要求。,第三章、新药研究法律和法规,中华人民共和国药品管理法：2001年12月1日实施。国家法律，原则性法律条款。
26、中华人民共和国药品管理法实施条例：2002年9月15日实施。落实性法规。药品注册管理办法：国家食品药品监督管理局（SFDA）2007年7月10日颁发,10月1日实施。各种技术指导原则：SFDA药品审评中心颁布,一.药品管理机构：,国家食品药品监督管理局（SFDA）：审批，监督和管理。省级食品药品监督管理局（PDA）：审批，监督和管理。地市级食品药品监督管理局：监督和管理。,二、药品注册申请,新药申请：新药（未在国内上市销售的药品）的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径按新药管理。药品再注册：有效期满后继续生产和进口药品的申报。医疗机构制剂申报,三、新药研究管理规范,药学研究；药理毒理研究
27、；临床研究。1药品安全性评价研究必须执行GLP（Good Laboratory Practice）。药品非临床研究质量管理规范2药品临床研究必须执行GCP（Good Clinical Practice）。药品临床研究质量管理规范3药品生产必须执行GMP(Good Manufacture Practice）。药品生产质量管理规范,四、新药知识产权,1新药专利保护范围：药品组方、工艺、用途的发明专利申请保护，保护期1015年。2新药申报时应提供不侵权保证书。3新药行政保护：监测期（小于5年），期内不得批准国内企业其他研究单位申请临床试验,已批准临床试验者不限制。4仿制药品注册申请可在专利到期前2年
28、可提出,五、实验记录,药品研究实验记录是指在药品研究过程中，应用实验、观察、调查或资料分析等方法，根据实际情况直接记录或统计形成的各种数据、文字、图表、声像等原始资料,实验记录的基本要求：真实、及时、准确、完整。防止漏记和随意涂改。不得伪造、编造数据。,实验记录的内容通常应包括实验名称、实验目的、实验设计或方案、实验时间、实验材料、实验方法、实验过程、观察指标、实验结果和结果分析等内容。,实验设计或方案：实验设计或方案是实验研究的实施依据。各项实验记录的首页应有一份详细的实验设计或方案，并由设计者和（或）审批者签名。实验时间：每次实验须按年月日顺序记录实验日期和时间。实验材料：受试样品和对照品
29、的来源、批号及效期；实验动物的种属、品系、微生物控制级别、来源及合格证编号；实验用菌种（含工程菌）、瘤株、传代细胞系及其来源；其它实验材料的来源和编号或批号；实验仪器设备名称、型号；主要试剂的名称、生产厂家、规格、批号及效期；自制试剂的配制方法、配制时间和保存条件等。实验材料如有变化，应在相应的实验记录中加以说明。,实验方法：常规实验方法应在首次实验记录时注明方法来源，并简述主要步骤。改进、创新的实验方法应详细记录实验步骤和操作细节。,实验过程：应详细记录研究过程中的操作，观察到的现象，异常现象的处理及其产生原因，影响因素的分析等。实验结果：准确记录计量观察指标的实验数据和定性观察指标的实验变
30、化。结果分析：每次（项）实验结果应做必要的数据处理和分析，并有明确的文字小结。实验人员：应记录所有参加实验研究的人员。,实验过程,详细记录过程,观察现象,正常,异常,原因分析,动物细胞菌株,结果分析,一次/一项,小 结,通过以上试验，认为/得出,正结果,负结果,为一步实验基础（继续）,说明问题（结束）,原因分析,实验记录必须使用本研究机构统一专用的带有页码编号的实验记录本或科技档案专用纸。记录用纸（包括临床研究用病历报告表）的幅面，由研究单位根据需要设定。,计算机、自动记录仪器打印的图表和数据资料，临床研究中的检验报告书、体检表、知情同意书等应按顺序粘贴在记录本或记录纸或病历报告表的相应位置上
31、，并在相应处注明实验日期和时间；不宜粘贴的，可另行整理装订成册并加以编号，同时在记录本相应处注明，以便查对。,实验记录本或记录纸应保持完整，不得缺页或挖补；如有缺、漏页，应详细说明原因。如:此页空白以下空白此页作废,实验记录的书写,实验记录本（纸）竖用横写，不得使用铅笔。实验记录应用字规范，字迹工整。常用的外文缩写（包括实验试剂的外文缩写）应符合规范。首次出现时必须用中文加以注释。实验记录中属译文的应注明其外文名称。实验记录应使用规范的专业术语，计量单位应采用国际标准计量单位，有效数字的取舍应符合实验要求。,实验记录不得随意删除、修改或增减数据。如必须修改，须在修改处划一斜线，不可完全涂黑，保证修改前记录能够辨认，并应由修改人签字，注明修改时间及原因。用热敏纸打印的实验记录，须保留其复印件。,写错字或增添数据,只能划一道，签名，注明时间及原因,实验记录应妥善保存，避免水浸、墨污、卷边，保持整洁、完好、无破损、不丢失。,实验记录的签署、检查和存档,（一）每次实验结束后，应由实验负责人和记录人在记录后签名。（二）课题负责人或上一级研究人员要定期检查实验记录，并签署检查意见。（三）每项研究工作结束后，应按归档要求将药品研究实验记录整理归档。,各种技术指导原则简介网址:http:/(国家食品药品监督管理局药品审评中心),
