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1、雾化吸入疗法在呼吸内科的应用,萍乡市人民医院 呼吸内科沈湘波,主要内容,雾化吸入简介呼吸内科常用雾化药物糖皮质激素的雾化吸入在COPD中的应用雾化吸入需要注意的几个问题总结,一起追忆那些我们曾经做过的雾化,一起怀念那些我们曾经做过的雾化,庆大霉素+糜蛋白酶地塞米松生理盐水沐舒坦茶碱类。,庆大霉素雾化给药，目前临床不建议使用的原因：一是庆大霉素雾化给药并非常规方式，常规方式为静脉滴注和肌肉注射。目前尚无雾化剂型，通常是用注射剂型替代，属于经验性用药，缺乏规范，且用量难以把握，也就难以保证局部达到有效药物浓度。二是抗菌药物的局部应用宜尽量避免。因为皮肤粘膜局部应用抗菌药物很少被吸收，在感染部位不能
2、达到有效浓度，反而容易引起过敏反应或导致局部耐药性产生。,庆大霉素雾化给药，目前临床不建议使用的原因：主要原因：庆大霉素由于其分子中含多个羟基和碱性基团，属碱性、水溶性抗生素，在碱性环境中呈非解离状态，作用效果好。而脓痰的酸性和厌氧环境常影响氨基糖苷类的抗菌活性，故此类药物用于雾化吸入有一定局限性。动物试验表明，庆大霉素既会对气道黏膜产生刺激作用，从而引发炎性反应，气道内炎症细胞及介质聚集，继发性自由基损害等；又会对气道黏膜产生毒性，使气管黏膜上皮表面黏液纤毛清除功能受损。,盐酸氨溴索可调节呼吸道上皮浆液与黏液的分泌；刺激肺泡型上皮细胞合成与分泌肺泡表面活性物质，维持肺泡的稳定；增加呼吸道上皮
3、纤毛的摆动，使痰液易于咳出。其溶液浓度为15 mg/ml。成人每次24 ml，每日23次雾化吸入。目前国内尚无无雾化剂型。-糜蛋白酶虽能降低痰液黏稠度，使痰液稀释易排出，但长期雾化吸入会导致气道上皮鳞状化生，并偶可致过敏反应，目前已很少应用。在COPD中疗效不显著，为被推荐应用，2011 GOLD。,可能走得更远的雾化,可必特/博尼康尼/万托林普米克令舒速尿硝普钠雾化治疗肺心病血凝酶胰岛素抗菌药物。,治疗肺源性心脏病右心衰竭临床观察 用硝普钠（SNP）雾化吸入辅助治疗肺心病右心衰竭，有助于早期迅速缓解症状，而对支气管炎的感染过程无影响。雾化吸入过程中，肱动脉血压无明显变化，说明SNP雾化吸入只
4、在肺动脉局部发挥扩血管作用，而对体循环压无影响。,速尿雾化吸入用于COPD急性加重期 用法：速尿20mg+生理盐水3ml氧气雾化 Bid COPD急性加重期多为感染诱发，由于呼吸道炎性分泌物刺激和气道的高反应，使得呼吸道梗阻，分泌物粘稠而引流不畅，呼吸困难难以改善，气道雾化吸入速尿，药物颗粒直接作用于支气管和肺泡粘膜，能舒张支气管和增加纤毛运动，激活肺泡壁上的脂蛋白酶，增加吞噬细胞的功能，利于痰液的稀释和炎症的吸收；明显改善血液粘稠度，降低肺血管阻力，降低肺动脉压。全身副作用小，治疗方便安全。,治疗咯血 咯血是内科常见的急症,目前治疗咯血的药物不少，但有些副作用明显，有些作用效果有限；雾化吸入
5、具有操作简单，安全可靠，疗效快，凝血酶雾化吸入可随患者的吸气被吸到终未支气管及泡，使受损的毛细血管凝血而起到止血作用，但注意可能出现支气管痉挛。,抗生素1、喷他脒 用于治疗肺孢子虫肺炎（PCP）2、利巴韦林 主要针对呼吸道合胞病毒的严重感染（仍有争议）3、妥布霉素 是被批准可用于慢性呼吸道铜绿假单胞菌感染的囊性纤维化患者，其目标是治疗或预防铜绿假单胞菌早期定植，维持目前肺功能状态及减少急性加重发作次数4、多粘菌素 5、抗真菌药物 研究证明两性霉素B雾化吸入可预防及治疗移植患者气道真菌感染，具有局部浓度高、针对性强及全身副作用小等优点，但未得到美国国家食品药品监督局FDA批准作为雾化使用，仍以静
6、脉口服为主,治疗低钾血症治疗糖尿病（研究范围）高温雾化治疗肺癌（研究范围）,一、雾化吸入疗法原理及特点,雾化吸入疗法是利用气体射流原理，将水滴撞击的微小雾滴悬浮于气体中，形成气雾剂而输入呼吸道，进行呼吸道湿化或药物吸入的治疗方法，作为全身治疗的辅助和补充。,药物直达靶器官起效迅速局部药物浓度高所用药物剂量小全身副作用小,雾化吸入治疗优势,吸入疗法的影响因素,气溶胶颗粒：微粒直径是影响沉积和分布的主要 因素。呼吸因素：慢而深的呼吸，有利于气溶胶微粒在 下气道和肺泡沉降。气溶胶发生装置：不同的发生装置产生的微粒大小不同，进入气道的流速和形式也异，直接影响吸入治疗的效果,雾化吸入器种类及吸入的方法,
7、MDI(气雾剂)MDI+储雾罐DPI(干粉剂)：都保Turbuhaler、碟剂 Diskhaler以及吸乐Handhaler。Nebulizer(雾化器)：超声雾化器、气动雾化器等,1.定量吸入器（Metered dose inhalers,MDI）利用操作过程中液化气体在突然减压瞬间急剧氧化而将药物切割成微粒并分散在空气中，由患者吸入呼吸道和肺内的一种方法。具有外形轻巧、高度便携、使用方便等优点助推剂是氟里昂。现在是新型环保材料。代表：万托林气雾剂，爱全乐气雾剂，必可酮气雾剂,MDI所产生的气溶胶通常是非均相分散的，气溶胶微粒中位数（AMMD）直径为36um，随着温度的升高和蒸发，在距喷口1
8、0cm处，AMMD 1.44.3um。影响气溶胶特点的其他因素有药物组成的浓度，浓度增加时产生的气溶胶微粒可能增大，活瓣杆和驱动器开口的设计也对产生的气溶胶有影响。MDI产生的气溶胶在理想吸入后只有10%的药液能达到肺脏，50%的药物因惯性冲撞停留在口腔，然后被咽下，最终90%的药物均被吞咽入胃。,MDI的优点和不足,使用快捷，携带方便输出剂量与标示量一致储存方便，不怕潮湿多剂量装置价格便宜,吸入技巧要求高，病人不易掌握需要抛射剂，易引起病人呛咳口咽部沉积量高，局部及全身副作用大受极端温度影响大,优点,不足,MDI加储雾罐的优点和不足,Jackson,1995:Bisgaard,1997,使用
9、较pMDI方便无严格的协调性要求无严格吸气流速要求减少口咽部沉积量增加吸入肺内药量可用于几乎所有病人,体积较pMDI大,携带不方便仍需要抛射剂塑料储雾罐由于静电作用可使吸入量受到影响使用金属储雾罐可增加吸入量,优点,不足,2.干粉吸入器(Dry power inhalers,DPI)患者的吸气是干粉吸入器的驱动力，需较高的吸气流量干粉吸入器不需要助推剂药粉微粒大小理想，直径5um 目前应用较多的有两种多剂量DPI：准纳器和都保,单剂量吸入器,应用较少，使用和携带不如MDI方便，常用的有噻托溴胺干粉吸入器药物通常盛于胶囊内另外放置，需要吸入时将内盛干粉的胶囊装入吸器，让吸器的针刺破胶囊，患者在接
10、嘴处深吸气而带动内部的螺旋桨叶片搅拌干粉将药物吸入大约56%的药物被吸入肺内,思力华SPRIVA,10粒胶囊,HandiHaler,18ug 噻托溴铵,吸乐 HandiHaler,准纳器的优点与不足,低吸气阻力，吸气力量小的老人、孩子都可使用每个剂量都预先设置好，不会导致使用前定量时产生错误不同吸气流速下输出剂量稳定性好每一剂量铝箔塑封包装,防潮性能好有准确计数装置,吸气流速仍有依赖性，不适合4岁儿童及严重哮喘发作最大肺沉积率低于都保,优点,不足,都保的优点和不足,与pMDI相似的优点吸气启动，病人协调性要求低肺沉积率较高使用较pMDI方便不需要抛射剂,吸气流速依赖性，不适合6岁儿童及严重哮喘
11、发作剂量定量时容易不准确病人吸后无感觉无准确计数装置,优点,不足,准纳器与都保的比较,3 雾化器 包括各种超声波雾化器和喷射式雾化器。（1）超声波雾化器是应用超声波声能，药液变成细微的气雾，由呼吸道吸入，达到治疗目的，其特点是雾量大小可以调节，雾滴小而均匀（直径在3.710.5m)。多沉积在鼻咽腔，且可能使药物结构发生破坏，在工作中产热而易使药业蒸发，造成药液浓缩，影响临床疗效,近年来在下气道的吸入治疗中应用逐渐减少,（2）喷射式雾化器即氧气雾化吸入法，是利用压缩空气、高速氧气气流，使药液形成雾状，再由呼吸道吸入，并且氧气又可解决缺氧问题，达到治疗的目的雾化液4ml，理想的喷射产生的气雾微粒A
12、MMD应在24um，设置压缩空气或氧气的驱动流速6-8L/min,喷射式雾化和超声波雾化的比较,喷射式雾化器雾化容积小(2ml)用药量少，浓度高颗粒大小选择性强可同时雾化几种药物病人耐受性好可彻底洗涤和消毒机器寿命长,超声波雾化器雾化容积大(20ml)用药量大，浓度低颗粒大小无选择性不能雾化某些药物（如大分子化合物和类固醇类药物）病人耐受性差不能彻底洗涤和消毒机器寿命短,如何选择吸入装置,症状较轻的患者选择MDI，吸药动作不规范者可加用贮雾器或改用DPI10岁的患儿可选用MDI储雾罐使用，3岁的患儿可用带面罩的辅助装置4岁可试用准纳器哮喘重度加重的患者及不能配合的小儿可采用雾化吸入治疗 重症患
13、者用射流雾化器，痰液干结者可用超声雾化器,二、呼吸科雾化吸入治疗常用药物,（一）支气管扩张剂 1、2受体激动剂 机制:激活腺苷酸环化酶，细胞内cAMP，舒张支气管。是缓解支气管痉挛的首选药物，对于炎症无作用，不易长期单独使用。不良反应：骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等。常用：选择性2受体激动剂，如：沙丁胺醇、特布他林。,短效（维持4-6小时）：沙丁胺醇、特布他林吸入后5分钟即可起效，15分钟可达高峰，药效可维持46小时。其主要用于重症支气管哮喘发作以及COPD有明显支气管痉挛的病人。由于此类药物对心脏和骨骼肌的受体也有部分激动作用，所以部分病人吸入后会出现心悸和骨骼肌震颤。有器质性心脏病、高血压
14、、甲亢的病人应慎用此类药物。,2、抗胆碱能药物机制:降低迷走神经兴奋作用常用药物为异丙托溴胺，水溶液浓度为0.025%。成人每次2 ml，儿童每次0.41 ml，加入等量生理盐水雾化吸入，也可直接原液吸入，每日23次。吸入剂量的10%30%沉积在肺内，胃肠道黏膜吸收量少，对呼吸道平滑肌具有较高的选择性。吸入后1030分钟起效，12小时作用达高峰，1次吸入后作用可维持68小时。其主要用于COPD急性发作以及支气管哮喘急性发作时的治疗。,（二）糖皮质激素 机制：激活腺苷酸环化酶，抑制磷酸二酯酶，细胞内cAMP，支气管舒张。抑制炎症介质生成。抑制炎症细胞的迁移和活化。增强平滑肌2受体的反应性，等等吸
15、入型糖皮质激素是长期治疗持续性哮喘的首选药物 目前可供吸入的激素有氟替卡松、布地奈德、二丙酸倍氯米松雾化吸入布地奈得起效迅速，1030分钟即可发挥气道抗炎作用，如果与抗胆碱能药物及（或）2受体激动剂联合雾化吸入，治疗效果更佳。,理想的吸入性糖皮质激素在药效学上应有高的糖皮质激素受体亲和力高的局部抗炎活性和高的糖皮质激素受体特异性；而在药代动力学上应为口服生物利用度低、能增加肺组织的摄取和储存、具肺/全身之比高；全身吸收后可被肝脏首过代谢失活，全身清除迅速，并对下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）抑制作用小的特点。脂溶性高的糖皮质激素，易透过细胞膜，能较多的具备上述理想的条件。,地塞米松制剂分两种：
16、醋酸地塞米松片和地塞米松磷酸钠注射液，以前常用的地塞米松磷酸钠注射液是水溶性；其分子较大，多沉积在大气道，肺内沉积率低，局部抗炎作用弱而布地奈德起效时间快，绝大部分经肝脏灭活，全身反应小。建议用布地奈德雾化布地奈德 吸入混悬剂是 FDA批准用于5岁以下儿童的唯一ICS药物 6个月以上,GOLD指南AECOPD中糖皮质激素作用,改善肺功能(FEV1)和动脉血氧不足(PaO2)(证据A)可降低早期复发风险，改善肺功能并缩短住院时间 建议口服泼尼松治疗 30-40mg/d,使用10-14d(由7-10d,改为10-14d),GOLD 2006指出1：一项大规模临床研究表明2，对于非酸中毒的COPD急
17、性加重，雾化吸入布地奈德可以替代口服糖皮质激素治疗。,1.GOLD Report 2006.p64.2.Maltais F,et al.Am J Respir Crit Care Med.2002;165:698-703.,雾化吸入激素在COPD急性加重中的疗效,吸入疗法最适宜的雾粒大小,5 m 绝大多数被截留在口咽部，最终经吞咽进入体0.5 m虽能达到下呼吸道，潮气 呼吸时，90%药物微粒又可随呼气排出体外,雾粒大小直径1-5 m最为适宜,布地奈德,二丙酸倍氯米松,10 m,10 m,1.Sbirlea-Apiou G,Katz I,Caillibotte G,et al.Depositio
18、n mechanics of pharmaceutical particles in human airways./Hickey AJ.Inhalation Aerosols.Informa Healthcare USA,Inc.2007:1-30.,雾化吸入布地奈德混悬液时，呈不规则形状的雾粒更易进入下呼吸道1,吸入雾粒的形态也影响药物在气道内的分布,吸入型糖皮质激素的抗炎作用机制(基因途径）,抑制炎性因子的合成，诱导抗炎因子的合成，诱导炎性细胞的凋亡,经典途径糖皮质激素基因组机制,基础与临床内分泌学.2001.P72,1.Song IH,Buttgereit F.Non-genomic g
19、lucocorticoid effects to provide the basis for new drug developments.Mol Cell Endocrinol.2006;246(1-2):142-62.Mendes ES,Pereira A,Dantal I,et al.Comparative bronchial vasonconstrictive efficacy of inhales glucocorticosteroids.Eur Respir J.2003;21(6):989-93,吸入型糖皮质激素的抗炎作用机制(非基因途径）,高剂量激素才可能启动非经典途径，快速起效
20、,刘晓鸣，卢思广.糖皮质激素膜受体的研究进展.国外医学儿科学分册.2004；31（4）：221-223Buttgereit F et al.Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens:current questions and tentative answers in rheumatology.Ann Rheum Dis 2002;61;718-722Buttgereit F et al.Rapid glucocorticoid effects on imm
21、une cells.Steroids 2002;67:529-534,两种糖皮质激素受体特性比较,胞内受体,膜受体,雾化吸入激素治疗AECOPD的抗炎机制糖皮质激素的作用途径,经典作用途径：通过胞内核受体介导的经典基因组作用，通常 需要数小时甚至数天1。非经典作用途径（数分钟）膜受体介导的特异性非基因组作用1通过与细胞膜的理化交互作用发挥非特异性的非基因组作用1通过与胞膜特殊位点结合，发挥非基因性血管效应2。,1.周建等.生理科学进展2004;35(2):143-145 2.Wanner A,et al.Proceedings of the American Thoracic Society.
22、2004.1;235-238,全身性激素和吸入激素比较,全身性激素对肺以外的器官也会有显著的副作用；吸入激素全身性生物利用度几乎为零。全身性激素在肺起效的时间为6-7h，24h时作用最大；吸入激素在第1个小时内起效，数小时后作用最大。,Gunen H et al.Current Opinion in Pulmonary Medicine 2009,15:133137,骨：骨质疏松和骨折眼：白内障和青光眼代谢：肥胖、糖代谢紊乱皮肤：痤疮、多毛、紫纹、色素沉着循环系统：高血压内分泌系统：库欣综合征、抑制HPA轴性功能异常易发感染精神症状,全身激素治疗的主要不良反应,可导致咳嗽、声音嘶哑及咽部刺激感
23、；可导致口腔咽喉部白色念珠菌感染；,吸入激素治疗的主要不良反应,Wilson AM,et al.Systemic Bioactivity profiles of oral prednisolone and nebulized budesonide in adult asthmatics.Chest.1998;114:1022-7.,短期大剂量使用布地奈德对血浆皮质醇浓度无显著量效影响,雾化吸入激素治疗：对肾上腺皮质功能影响较小,24 h 尿皮质醇浓度是反映肾上腺皮质功能分泌抑制的一种敏感的检测方法。随着外源性皮质激素剂量的增加，24h尿皮质醇的分泌量随之下降。,Morice AH et al,
24、Clinical Pharmacology 165:1377-1383,0,500,1000,1500,2000,2500,雾化布地奈德组,口服泼尼松组,尿皮质激素含量（mg/24h）,两组比较P0.05,2012,1079,与口服泼尼松相比，雾化吸入布地奈德对肾上腺皮质功能的抑制作用明显较弱,0,1,2,3,4,5,6,7,8,雾化布地奈德组(n=71),口服泼尼松组(n=62),高血糖症人数,雾化激素治疗：对血糖影响更小,与口服泼尼松相比，吸入布地奈德对血糖的影响较小,1人,7人,Maltais F,et al.Am J Respir Crit Care Med.2002;165:698-
25、703.,Sileverman M et al.Pediatr Allergy Immunol 2006:17(Suppl.17):1420,布地奈德长期吸入给药不良事件少,雾化吸入糖皮质激素的优势,直接进入 支气管和肺部,减少了全身药物的用量,使用安全可靠,迅速发挥作用,副作用小,无需特殊吸入技巧,雾化吸入糖皮质激素,全身激素与雾化吸入激素等效剂量换算,一项随机、双盲、安慰剂对照、平行试验(N=44)入选患者：中重度COPD急性加重并需要入院治疗的患者治疗分组,研究方法,Mirici et al.Clin Drug Invest.2003;23:55-62.,研究结果两组患者的PEFR,Pa
26、O2,SaO2 均较基线时明显提高(P0.001)两组患者的PEFR、PaO2、SaO2较基线改变百分值之间的差异无统计学意义(P0.75，1.00，1.00)两组均未报告不良反应,Mirici et al.Clin Drug Invest.2003;23:55-62.,研究结论对于中重度COPD急性加重并需要入院治疗的患者，雾化吸入布地奈德8mg/d与静脉应用泼尼松龙40mg/d的疗效相当,全身激素与雾化吸入激素等效剂量换算,多项临床研究表明雾化吸入布地奈德 8mg 全身泼尼松龙40mg,布地奈德8mg雾化吸入可以替代全身激素治疗,?,雾化吸入激素治疗AECOPD的研究,BUD 4mg/d（
27、2mg bid 雾化吸入）vs 口服泼尼松龙 30mg/d（30mg qd po）Morice AH et al,Clinical Pharmacology 23:55-62.BUD 6mg/d（1500ug qid 雾化吸入）vs 静脉泼尼松龙 40mg/d（40mg iv qd）Gunen H,et al.Eur Respir J.2007,29:660-667.,四、雾化吸入治疗的不良反应及注意事项,1.雾化吸入治疗的并发症和危险性:,(5)无效的气道水化,2.注意事项:,(1)药物相关的不良反应,(2)支气管痉挛,(3)医院内感染,(4)气道灼伤,(1)定期消毒雾化器,(2)避免超常剂
28、量使用受体激动剂,(3)少数患者雾化吸入后诱发支气管痉挛 治疗矛盾现象,(4)对呼吸道刺激性较强的药物不宜作雾化吸入,(6)超声雾化具有加热的作用，可能破坏药物的成分，如布地奈德。,(5)使用压缩空气/氧气驱动雾化吸入治疗时，,应保持一定的流量（68 L/min）和管道的通畅。,(6)药物本身药理作用所致不良反应,药物配伍注意事项（表4）,表4 常用雾化吸入药物的配伍,字母C,深绿色阴影,临床研究中有证据证实这种配伍的稳定性和相容性,字母R,蓝色阴影,没有足够的证据评价相容性，但在我国有广泛的临床报道,字母X,红色阴影,有证据证实或提示这种配伍是不相容或不合适的,字母NI,黄色阴影,没有足够的
29、证据评价相容性,除非将来获得进一步的证据，否则应避免使用这种配伍,存在疑问,目前我国暂无沐舒坦的专用雾化溶液，但我国应用其注射剂替代雾化溶液应用广泛，不少还应用国产的盐酸氨溴索针剂来雾化，效果反应良好；国内许多地方还是存在行地塞米松、庆大霉素、a-糜蛋白酶等雾化吸入；色甘酸钠雾化剂国内应用少。,存在疑问,吸入用复方异丙托溴铵溶液（可必特）说明书指出：不要将本品与其它药品混在同一雾化器中使用。国内也存在将可必特、普米克令舒同时进行雾化，甚至加用盐酸氨溴索同时雾化。,总 结,雾化吸入是一种十分重要的给药途经，将会得到更加广泛的应用；有关药物的雾化作用及药物间联合雾化需要进一步的研究；雾化吸入布地奈德可以部份替代全身性激素治疗COPD急性加重，雾化吸入布地奈德的安全性好，大剂量的应用治疗效果更好。,所谓梦想，就是一种让你感到坚持就是幸福的东西！,
