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1、肺动脉高压的现代治疗,云南省第三人民医院心血管疾病中心云南圣约翰心脏病医院心内科李易,肺动脉高压（PH）,以往被认为是罕见病，目前渐多见，法国研究显示其发病率为15/百万。常呈进展性发展并危及生命，特发性肺动脉高压多在出现症状后2年左右才能确诊，而确诊后自然病程仅2.5到3.4年。是多病因导致的一组以肺动脉压力和肺血管阻力增高为特点的综合征。,诊断及分级,诊断标准:海平面静息状态下导管检查肺动脉平均压（PAPm)25mmHg 或运动时30mmHg（？）分级：轻度 2635mmHg 中度 3645mmHg 重度 45mmHg,原因,动脉型肺动脉高压 如特发性肺动脉高压；先天性心脏病相关性左心疾病
2、所致的肺动脉高压肺部疾病和/或低氧所致的肺动脉高压 如COPD慢性血栓栓塞性肺动脉高压其他原因所致的肺动脉高压（按照Dana Point，2008最新分类）,机制,肺血管内皮收缩和舒张物质失衡：舒张血管的一氧化氮（NO）和前列环素减少；收缩血管的内皮素（ET-1）和血栓素增加肺血管中层增殖过度，凋亡减少炎症离子通道改变：钾通道异常造成的钙内流异常,WHO严重程度分级,级：患者有肺动脉高压但是无体力活动受限。一般的体力活动不会引起呼吸困难、疲劳、胸痛或近乎晕厥级：患者有肺动脉高压伴体力活动轻度受限。在静息状态下无不适，但是一般的体力活动即可造成呼吸困难、疲劳、胸痛或近乎晕厥级：患者有肺动脉高压伴
3、体力活动严重受限。在静息状态下无不适，低于正常体力活动即可引起呼吸困难、疲劳、胸痛或近乎晕厥级：患者有肺动脉高压且无法从事任何体力活动，有右心衰竭的体征，即使在静息状态下也可以有呼吸困难和/或乏力。任何体力活动都会增加患者的不适。,影响预后的因素,影响预后的因素 较好 较差右心衰竭的临床证据 无 有症状出现的快慢 慢 快晕厥 无 有WHO功能分级、6分钟步行试验 较长（500m）较短（15ml/min/kg 最大氧耗量2.0cm TAPSE15mmHg 且CI2.5L/min/m2 或CI2.0L/min/m2,治疗,生活方式的改善；一般治疗；特异性药物治疗；药物联合治疗；外科和介入治疗。,一
4、般治疗,避免受孕，预防流感和肺炎，避免过度劳累WHO功能、级及动脉血氧持续低于8kPa（60mmHg）的注意吸氧有右心衰竭和水肿征象的PH患者按照右心衰处理，如利尿剂/地高辛有快速房性心律失常的PH患者，给予地高辛治疗以减慢心室率。,针对肺高压的治疗,钙通道拮抗剂（传统药物，仅用于肺血管反应阳性患者）前列环素治疗内皮素受体拮抗剂一氧化氮磷酸二酯酶抑制剂,钙通道拮抗剂,机制：部分患者有电压依赖性钾离子通道功能缺陷，钾外流减少，细胞膜除极化，钙离子进入细胞内，血管收缩。可用硝苯地平，地尔硫卓，氨氯地平，使用剂量大，如硝苯地平150mg/d，注意药物不良反应。注意：仅对急性血管扩张药物试验阳性的患者
5、有效，约20%患者有效。,肺血管反应实验,肺血管反应实验选择NO作为血管扩张剂，也可选用静脉用依前列醇或静脉用腺苷作为血管扩张剂不推荐口服或静脉用钙离子拮抗剂作为急性肺血管反应试验用药 急性肺血管反应阳性的定义是吸药后肺动脉平均压下降10mmHg，至肺动脉平均压的绝对值40mmHg，且心输出量增加或者不变。,前列环素治疗,药物机制：肺血管收缩和舒张受血管内皮分泌的收缩因子（血栓素A2、内皮素-1）和舒张因子（前列环素、一氧化氮）共同调控，上述因子表达不平衡，肺血管处于收缩状态，引起肺动脉高压。给予前列腺素可以降低肺动脉压，逆转肺血管改建。,不同的前列环素治疗,半衰期短的依前列醇，要静脉使用；半
6、衰期长的曲前列环素，可以皮下注射；贝前列环素可以口服；伊洛前列环素可以口服和吸入。过去10年，前列环素是PH治疗的主要支柱。,内皮素受体拮抗剂,非选择性内皮素受体拮抗剂：波生坦(Bosentan)，62.5-125mg，bid选择性ETA受体拮抗剂：西他生坦和安贝生坦这些治疗安全有效，可以改善症状和延长生存时间注意：容易出现肝脏损害，要定期复查肝脏功能。,一氧化氮,一氧化氮（NO)吸入仅选择性扩张肺动脉而不作用于体循环。但是：NO作用时间短，外源性NO的毒性问题限制了其临床应用。,磷酸二酯酶-5抑制剂,西地那非（伟哥，治疗勃起功能障碍）：通过持续升高环磷酸鸟苷水平使肺血管扩张，与吸入NO效果类
7、似，在降低肺动脉压力与肺血管阻力上与NO类似。他达拉非：类似的磷酸二酯酶-5抑制剂,最初治疗（肺血管反应阴性）,WHO-FC 安贝生坦（A）波生坦（A）西他那非（A）他达那非（）西他生坦（）,WHO-FC 安贝生坦（A）波生坦（A）西他生坦（A）西地那非（A）西地那非（A）静脉前列环素（A）吸入伊洛前列素（A）他达那非（）吸入或皮下曲前列素（）吸入伊洛前列素（）静脉曲前列素（）,WHO-FC 前列环素i.v（）安贝生坦（）波生坦（）西他生坦（）西地那非（）他达那非（）吸入或静脉伊洛前列素（）皮下、静脉或吸入曲前列素（）初始联合治疗（）,联合治疗,利用药物的不同作用机制使临床效用最大化，目前常用
8、的联合方法包括：前列环素+内皮素受体拮抗剂治疗依前列醇静脉使用+波生坦口服使用（BREATH-2研究）：对血流动力学和改善症状有益。吸入伊洛前列素+波生坦口服使用（COMBI/STEP研究）：明显增加6分钟步行距离，降低肺动脉压力。吸入或皮下/静脉/雾化曲前列素+波生坦口服使用（TRIUMPH-1研究）：明显增加6分钟步行距离。口服贝前列素+波生坦口服使用：提高运动耐量,磷酸二酯酶-5抑制剂+内皮素受体拮抗剂治疗西地那非口服+波生坦口服使用（EARLY研究）：改善心功能，降低肺血管阻力。他达拉非+波生坦口服使用（PHIRST研究）：明显增加6分钟步行距离，推迟临床恶化发生时间。,磷酸二酯酶-5
9、抑制剂+前列环素类药物治疗西地那非口服+依前列醇（PACES研究）：改善运动能力，血流动力学指标，推迟临床恶化发生时间，改善心功能。西地那非+依洛前列素/西地那非+曲前列素/西地那非+贝前列素：改善生活质量。,三药联合治疗,前列环素+内皮素受体拮抗剂治疗+磷酸二酯酶-5抑制剂吸入伊洛前列素+波生坦口服使用+西地那非口服：个案报道：三药联合第2天，肺动脉压明显下降，体循环血压上升，动脉氧饱明显上升。,手术或介入治疗,疾病晚期可以行肺或心肺移植治疗；肺动脉高压3-4级时可以球囊房间隔造口术；慢性血栓栓塞性肺动脉高压肺动脉内膜切除。,展望,联合治疗的选择，时机，效价比（早期联合？）；扩张肺血管和抗血管重构的其他类药物：抑制增殖，促进凋亡，抗炎，促血管再生。如他汀类药物，ARB？利钠肽。,谢谢！,
