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1、非霍奇金淋巴瘤,省立医院 杨哲,NHL的病理分类,NHL病理分类演变,70年代前：Rappaport分类形态学分类70年代后：Lukes和Collins分类免疫学分类 Kiel分类免疫学分类 1975年 多次修订 1992年 最新分类 Working Formulation（MF）分类，1982年 Real分类（修订欧美淋巴瘤分类）1994年WHO的2000年新分类：包括所有淋巴造血系统恶性肿瘤，继承Real分类原则，使淋巴瘤分类、诊断趋于一致。,NHL工作分类(1982),中度恶性,低度恶性,高度恶性,A.小淋巴细胞,B.滤泡性小核裂细胞,C.滤泡性大小细胞混合,D.滤泡性大细胞,E.弥漫性
2、小核裂细胞,F.弥漫性大小细胞混合,G.弥漫性大细胞,H.疫母细胞型,I.淋巴母细胞淋巴瘤,J.小无裂细胞型：伯基特淋巴瘤,K.其它淋巴瘤,B细胞,小淋巴细胞（B）,滤泡性中心细胞,免疫母细胞肉瘤（B）,浆样淋巴细胞,T细胞,小淋巴细胞（T）,曲核淋巴细胞,皮肤T细胞淋巴瘤,免疫母细胞肉瘤（T）,NHL Lukes和Collins分类,既往淋巴瘤分类原理的缺陷,工作分类根据形态、治疗结果和 预后分类。,Kiel分类根据相应的正常组织 来源分类。,工作分类的缺陷,一种分类包括多种病理类型,未考虑基因表型和免疫表型:T/B,低、中、高度恶性分组依赖于70 年代前治疗的生存率,非自然病程.,未包括新
3、的病理类型,工作分类的缺陷,一种分类包括多种病理类型,小淋巴细胞淋巴瘤,B细胞慢性淋巴细胞白血病,套细胞淋巴瘤,结外边缘带B细胞MALT淋巴瘤,免疫母细胞淋巴瘤,弥漫性大细胞淋巴瘤,外周T细胞淋巴瘤,大细胞间变性淋巴瘤,REAL和WHO淋巴瘤分类原理,形态学,免疫表型,基因特征,相应的正常组织成份,临床特征,NHL REAL分类1994(1),B细胞淋巴瘤,I。前身B细胞肿瘤,II。外周B细胞肿瘤,前身B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,1.小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病,2.淋巴浆样细胞淋巴瘤（免疫母细胞瘤）,3.套细胞淋巴瘤,4.滤泡中心淋巴瘤,5.边缘带B细胞淋巴瘤,结外:低度恶性B细胞粘
4、膜相关淋巴瘤,结内:单核细胞样B细胞淋巴瘤,6.脾边缘带淋巴瘤,7.毛细胞白血病,8.浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤,9.弥漫性大B细胞淋巴瘤,亚型:原发性纵膈B细胞淋巴瘤,10.伯基特淋巴瘤,11.高恶伯基特样B细胞淋巴瘤,B细胞淋巴瘤,II 外周B细胞淋巴瘤,REAL分类(2),T细胞和NK细胞淋巴瘤,I 前体T细胞淋巴瘤,II 外周T和NK细胞淋巴瘤,前身T细胞淋巴瘤/白血病,1.T细胞慢性淋巴细胞白血病,2.大颗粒淋巴细胞白血病,3.蕈样霉菌病/Sezary综合症,4.外周T细胞淋巴瘤，非特殊型,肝脾g/dT细胞淋巴瘤,皮肤脂膜炎性T细胞淋巴瘤,REAL分类(3),5.血管免疫母细胞型T细胞淋
5、巴瘤,6.血管中心性淋巴瘤,7.肠T细胞淋巴瘤,8.成人T细胞淋巴瘤/白血病,9.间变性大细胞淋巴瘤，T/裸细胞型,10.间变性大细胞淋巴瘤，霍奇金样(暂定),T细胞和假设NK细胞淋巴瘤,REAL分类(4),WHO和REAL分类的比较(1),前体B-cell 淋巴瘤,Chan JKC,Hematological Oncol,2001;19:129-150,B淋巴母细胞淋巴瘤 B淋巴母细胞淋巴瘤,外周B-cell 淋巴瘤(11种)(12种),B慢性淋巴细胞白血病/B慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤/小淋巴细胞淋巴瘤 幼淋巴细胞白血病 幼淋巴细胞白血病,淋巴浆细胞淋巴瘤 淋巴浆细胞淋巴瘤套细胞
6、淋巴瘤 套细胞淋巴瘤滤泡中心细胞淋巴瘤 滤泡淋巴瘤,边缘带B细胞淋巴瘤 结外 粘膜相关结外边缘带B细胞淋巴瘤 结内*淋巴结内边缘带B细胞淋巴瘤,脾边缘带B细胞淋巴瘤*脾边缘带B细胞淋巴瘤,REAL分类 WHO分类,*建议分型,WHO和REAL分类的比较(2),Chan JKC,Hematological Oncol,2001;19:129-150,外周B-cell 淋巴瘤,毛细胞白血病 毛细胞白血病弥漫性大B细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞淋巴瘤,REAL分类 WHO分类,Burkitt淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤(包括Burkitt样淋巴瘤)高度恶性B细胞淋巴瘤,Burkitt样*,前体T-cel
7、l 淋巴瘤,T淋巴母细胞淋巴瘤 T淋巴母细胞淋巴瘤,浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤 浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤,*建议分型,WHO和REAL分类的比较(3),Chan JKC,Hematological Oncol,2001;19:129-150,外周T/NK细胞淋巴瘤(10种)(13种),T细胞慢性淋巴细胞白血病/T-幼淋巴细胞白血病 幼淋巴细胞白血病,REAL分类 WHO分类,大颗粒淋巴细胞白血病 T细胞颗粒淋巴细胞白血病(T或NK细胞)进展NK细胞白血病,蕈样霉菌病/Sezary综合症 蕈样霉菌病/Sezary综合症,外周T细胞淋巴瘤，未定型 外周T细胞淋巴瘤，未定型,皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤*皮下
8、脂膜炎样T细胞淋巴瘤,肝脾g/dT细胞淋巴瘤*肝脾g/dT细胞淋巴瘤,WHO和REAL分类的比较(4),Chan JKC,Hematological Oncol,2001;19:129-150,外周T/NK细胞淋巴瘤,REAL分类 WHO分类,间变性大细胞淋巴瘤 间变性大细胞淋巴瘤,原发全身型(T或null细胞)间变性大细胞淋巴瘤,原发皮肤型间变性大细胞淋巴瘤,霍奇金样*（T或null细胞）,成人T细胞淋巴瘤/白血病 成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV1+)(HTLV1+),*建议分型,血管中心淋巴瘤 结外T/NK细胞淋巴瘤,鼻腔和鼻型,肠道T细胞淋巴瘤 肠病型T细胞淋巴瘤,血管免疫母T细胞淋
9、巴瘤 血管免疫母T细胞淋巴瘤,WHO和REAL分类的差别,名称改变,新类型:,归类(删除),REAL建议分类:皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、肝脾/T细胞淋巴瘤和血管内大B细胞淋巴瘤,Burkitt类淋巴瘤归于Burkitt淋巴瘤霍奇金样 ALCL归于ALCL,滤泡性淋巴瘤代替滤泡中心淋巴瘤鼻腔T/NK细胞淋巴瘤代替血管中心淋巴瘤,REAL分类分解:原发系统性ALCL和原发皮肤ALCL,NHL应用REAL分类的临床评价,全世界9个研究单位,共1378例NHL,最常见的NHL病理类型:弥漫性大B细胞(31%)和滤泡型(22%)新的病理类型占21%,诊断精确率和重复率为85%,免疫表型改善诊断精确性10
10、-45%,NHL Project,Blood 1997;89:3909,欧美成人结内淋巴瘤REAL分类构成,B细胞淋巴瘤 85%,Harris NL,Ann Oncol,1997;8:S11,T细胞淋巴瘤 15%,滤泡淋巴瘤 35%,弥漫性大B细胞淋巴瘤 30%,套细胞淋巴瘤 5%,B小淋巴细胞淋巴瘤/CLL 5%,淋巴浆细胞淋巴瘤 1-2%,边缘带B细胞淋巴瘤 1-2%,其它 10%,外周T细胞淋巴瘤 5%,大细胞间变性淋巴瘤 5%,血管免疫母细胞淋巴瘤 2%,淋巴母细胞淋巴瘤 2%,其它 1%,REAL分类常见的病理类型,欧美儿童结内淋巴瘤REAL分类构成,B-cell Lymphomas
11、 35%,Harris NL,Ann Oncol,1997;8:S11,T-cell Lymphomas 65%,Follicular lymphoma 1%,Diffuse large B-cell lymphoma 5%,Burkitts lymphoma 30%,Peripheral T-cell lymphoma 5%,Anaplastic large-cell lymphoma 15%,Precursor T-LBL 45%,Precursor B-LBL 1%,NHL病理类型的地域分布特征,B小淋巴细胞淋巴瘤,USA(200),Anderson JR et al,Ann Oncol
12、 1998;9:717,7 8 8 5 3,REAL 病理亚型,UK(119),Hong Kong(n=197)%,CH(79),France(192),套细胞淋巴瘤,7 7 7 14 3,滤泡淋巴瘤,32 28 17 11 8,结外粘膜相关淋巴瘤,6 3 13 9 10,弥漫性大B细胞淋巴瘤,28 27 25 36 36,原发纵隔B细胞淋巴瘤,0 2 4 9 3,外周T细胞淋巴瘤,3 8 4 6 10,大细胞间变性淋巴瘤,2 2 3 0 3,鼻腔T/NK细胞淋巴瘤,0 0 2 0 8,其它,15 15 17 10 16,NHL的生存率,5年生存率 无失败生存率间变性大T/null细胞 77%
13、58%MALT 74%60%滤泡性 71%41%淋巴浆细胞性 59%25%淋巴结边缘区B细胞 57%29%小淋巴细胞 57%24%纵隔大B细胞 50%48%Burkitt样 47%43%弥漫大B细胞 46%41%Burkitt 44%44%前体T淋巴母细胞 29%26%套细胞 28%11%外周T细胞 24%18%,NHL生存率分组,Chan JKC,Hematological Oncol,2001;19:129-150,边缘带B细胞淋巴瘤,滤泡淋巴瘤,大细胞间变性淋巴瘤,总生存率约75%,淋巴浆细胞淋巴瘤,B-CLL/SLL,结内边缘带淋巴瘤,总生存率约55%,弥漫性大B细胞淋巴瘤,Burki
14、tt淋巴瘤,Burkitt样淋巴瘤,总生存率约45%,套细胞淋巴瘤,T淋巴母细胞淋巴瘤,外周T细胞淋巴瘤,总生存率30%,REAL预后分组(1),B细胞淋巴瘤 T/NK细胞淋巴瘤,惰性播散性(Indolent disseminated)淋巴瘤,B细胞CLL/SLL/PLL T细胞CLL/PLL,淋巴浆细胞淋巴瘤 大颗粒细胞白血病,毛细胞淋巴瘤,脾边缘带淋巴瘤,惰性结外淋巴瘤,结外边缘带/MALT淋巴瘤 Mycosis fungoides,惰性结内淋巴瘤,结内边缘带淋巴瘤,滤泡淋巴瘤,REAL预后分组(2),B细胞淋巴瘤 T/NK细胞淋巴瘤,进展性(Aggressive)淋巴瘤,弥漫性大B细胞淋
15、巴瘤 大细胞间变性淋巴瘤,外周T细胞淋巴瘤,高度进展(Highly aggressive)淋巴瘤,Burkitt淋巴瘤 成人T细胞淋巴瘤/白血病,前体B淋巴母细胞淋巴瘤 前体T淋巴母细胞淋巴瘤 前体B淋巴母细胞白血病 前体T淋巴母细胞白血病,套细胞淋巴瘤,淋巴瘤是一类疾病，每一 种病理亚型都是独立的疾 病。,每种疾病具有明显的特征,循 证 医 学,Evidence-Based Medicine,NHL的治疗,循证医学,NHL的治疗原则(1),前体B-cell 淋巴瘤,Chan JKC,Hematological Oncol,2001;19:129-150,B淋巴母细胞淋巴瘤,外周B-cell
16、淋巴瘤(12种),B慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤,淋巴浆细胞淋巴瘤套细胞淋巴瘤滤泡淋巴瘤,粘膜相关结外边缘带B细胞淋巴瘤淋巴结内边缘带B细胞淋巴瘤,WHO分类,外周B-cell 淋巴瘤,毛细胞白血病弥漫性大B细胞淋巴瘤,WHO分类,Burkitt淋巴瘤,浆细胞瘤/浆细胞骨髓瘤,NHL的治疗原则(2),脾边缘带B细胞淋巴瘤,外周T/NK细胞淋巴瘤,WHO分类,蕈样霉菌病/Sezary综合症,外周T细胞淋巴瘤，未定型,皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤,肝脾g/dT细胞淋巴瘤,NHL的治疗原则(3),前体T-cell 淋巴瘤,T淋巴母细胞淋巴瘤,外周T/NK细胞淋巴瘤,WHO分类,间变性大细胞淋巴瘤
17、,原发全身型间变性大细胞淋巴瘤,原发皮肤型,成人T细胞淋巴瘤/白血病,结外T/NK细胞淋巴瘤,鼻腔和鼻型,肠道T细胞淋巴瘤,血管免疫母T细胞淋巴瘤,NHL的治疗原则(4),NHL的治疗原则,放射治疗为主,I-II期结外粘膜相关淋巴瘤,I-II期I-II级滤泡淋巴瘤,I-II期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤,局限期原发皮肤淋巴瘤 蕈样霉菌病 原发腿部大B细胞淋巴瘤 原发皮肤间变性大细胞淋巴瘤 皮肤T细胞淋巴瘤,NHL的治疗原则,综合治疗,I-II期弥漫性大B细胞淋巴瘤,I-II期III级滤泡淋巴瘤,I-II期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤,I-II期原发纵隔大B细胞淋巴瘤,NHL的治疗原则,化疗为主,成人T细胞
18、淋巴瘤/白血病,T淋巴母细胞淋巴瘤,B淋巴母细胞淋巴瘤,伯基特淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,NHL的治疗原则,化疗为主,晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤,晚期滤泡淋巴瘤,晚期鼻腔NK/T细胞淋巴瘤,晚期间变性大细胞淋巴瘤,晚期原发皮肤淋巴瘤,晚期边缘带B细胞淋巴瘤,早期NHL的治疗,早期NHL综合治疗和化疗/放疗比较,综合治疗提高无病生存率和总生存率,综合治疗时应考虑减少化疗周期，降低毒副作用。,早期NHL的治疗需根据病理类型,晚期NHL的治疗,中高度恶性NHL的化疗,CHOP是首程治疗标准化疗方案,高剂量化疗方案未改善生存率,高危晚期NHL,CHOP疗效差，高剂量化疗可能改善生存率。,低度恶性NHL:化疗加
19、干扰素治疗,改善无病生存率可能提高总生存率,中高度恶性NHL国际预后指数模型,All Patients(n=1385):Age 60 Vs.60 LDH 1 x Normal Vs 1 x Normal Performance Status 0 or 1 Vs.2-4 Stage I or II Vs.III or IV Extranodal Involvement 1 site Vs.1 siteAge Adjusted(60,n=855)Stage I or II Vs.III or IV LDH 1 x Normal Vs 1 x Normal Performance Status 0
20、or 1 Vs.2-4,Shipp MA et al,NEJM 1993;329:987-994,International Prognostic IndexFor NHL,Low Risk:0 or 1Low-Intermediate Risk 2High-Intermediate Risk 3High Risk:4 or 5,Shipp MA et al,NEJM 1993;329:987-994,国际预后指数危险性分度的预后价值,Shipp MA et al,NEJM 1993;329:987-994,Risk Group No.of Risk%of CR OS DFS Factors
21、Patients(%)(5-yrs,%)(5-yrs,%),All patients(n=2031)Low 0 or 1 35 87 73 70 Low intermediate 2 27 67 51 50 High Intermediate 3 22 55 43 49 High 4 or 5 16 44 26 40Patients 60(n=1274)Low 0 22 92 83 86 Low intermediate 1 32 78 69 66 High Intermediate 2 32 57 46 53 High 3 14 46 32 58Patients 60(n=761)Low 0
22、 18 91 56 46 Low intermediate 1 31 71 44 45 High Intermediate 2 35 56 37 41 High 3 16 36 21 37,NHL亚型的临床特点,弥漫性大B细胞淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,黏膜相关淋巴瘤(MALT淋巴瘤),原发纵隔大B细胞淋巴瘤,间变性大细胞淋巴瘤(T/null细胞),鼻腔T/NK细胞淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤,弥漫性大B细胞淋巴瘤Diffuse Large B Cell Lymphoma(DLBCL),DLBCL的发生来源,直接发生,低度恶性滤泡淋巴瘤转化而来,原发结内,原发结外：CNS、皮肤、胃、睾丸等,DLBCL病理亚
23、型,原发纵隔(胸腺)B细胞淋巴瘤,原发渗出性淋巴瘤,血管内大B细胞淋巴瘤,DLBCL:临床表现,临床常见NHL,占所有NHL的30-40%,中位发病年龄:50-60岁,常表现为淋巴结进行性增大,结外器官受侵占40%,病程为侵袭性,部分病人可治愈,DLBCL的治疗,早期 综合治疗,晚期 常规化疗 高剂量化疗+干细胞移植 免疫治疗,DLBCL的治疗原则,I-II期非大肿块:3-4周期CHOP+RT,III-IV期:6-8周期CHOP,残存肿瘤或大肿块辅以放疗,I-II期大肿块:6周期CHOP+RT,NCCN:http:/,Practice Guideline for Diffuse Large B
24、-cell Lymphoma(National Comprehensive Cancer Network,NCCN),Non-bulky(10 cm),Advanced Stage III,IV+International Index,Local Stage I,II,Bulky(10 cm or local extranodal),Low-intermediaterisk(normal LDH/perf status 0-1),High-intermediaterisk(LDH and/orperf status 2-4),CHOP x 3-4+Locoregional RT,INDUCTI
25、ON THERAPY,CHOP x 6+Locoregional RT,CHOP x 6,Clinical trialpreferred orCHOP x 6,R FE OS LT LA OG WE U P,I-II期侵袭性NHL的单纯放疗,治愈约50%的早期中高度恶性NHL,5-10年总生存率40-60%,5-10年无病生存率31-50%,局部控制率90%,I-II期NHL放疗和综合治疗比较(随机对照研究),综合治疗显著改善了总生存率,5-10年DFS和OS为63-85%,完全缓解率约90%,滤泡性淋巴瘤Follicular Lymphoma(FL),FL的定义,滤泡淋巴瘤定义为滤泡中心细胞
26、淋巴瘤，常为中心细胞（核裂滤泡中心细胞）和中心母细胞混合（大无裂滤泡中心细胞）。肿瘤细胞以中心细胞为主，而中心母细胞较少。生长类型至少部分为滤泡性，但可见弥漫性区域生长。,FL:病理形态,细胞形态 肿瘤细胞形态常为中心细胞或中心母细胞混合,以中 心细胞为主,中心母细胞少.,生长类型:至少部分为滤泡性,可见弥漫 区域生长.应报告弥漫区面积:滤泡性为主:滤泡75%滤泡及弥漫性:滤泡25-75%弥漫性为主:滤泡25%,有或无残留的生发中心,FL:病理分级,I级:0-5个中心母细胞/高倍视野,II级:6-15个中心母细胞/高倍视野,III级:15个中心母细胞/高倍视野,Berard细胞计数法,IIIa
27、级:15个中心母细胞,但仍有中心细胞.,IIIb级:中心母细胞形成瘤片,无残留中心细胞,皮肤滤泡中心淋巴瘤,弥漫性滤泡中心淋巴瘤,I级:0-5个中心母细胞/高倍视野,FL:病理亚型,II级:6-15个中心母细胞/高倍视野,FL:免疫表型,特征性免疫表型:无,B细胞相关抗原:CD19+,CD20+,CD22+,T细胞相关抗原:CD5-,CD10,CD23-/+,CD45-CD5阴性可鉴别套细胞淋巴瘤 CD10阳性可鉴别边缘带B细胞淋巴瘤,FL:基因异常,t(14;18)染色体易位:70-95%,基因产物:Bcl-2过度表达和重组,FL:临床表现,好发于成人,男女比例基本相同,病变广泛:I-II期
28、10-20%,80%为III-IV期,主要侵犯淋巴结和脾,易侵犯骨髓,其它结外器官受侵少见,病程进展缓慢,预后好,晚期FL不可治愈,早期FL的治疗,放疗仍是早期FL的主要治疗手段,放疗加化疗未延长缓解期和生存率,照射野:IF或EF,早期(I-II期)FL可治愈,照射剂量:30-40 Gy,Acta Oncol,40:155-165,2001,Eur J Cancer,38:1167-1172,2002,10年无进展生存率:33-73%,大部分为40-50%,10年总生存率:43-82%,早期FL放射治疗结果,Lawrence,1988NCI 54 RTCT48%69%Soubeyran,198
29、8Fondation Bergonie 103 RT+CT49%56%Reddy,1989Rush-Presbyterian 24 RT70%78%Yahalom,1993MSKCC 16 RT+CHOP83%(7-y)10 RT64%(7-y)Gospodarowicz,1993,PMH 285 RT52%65%Kelsey,1994BNLI 148 RT+CT42%42%(RCT)RT33%52%Besa,1995MDACC 144 RT+CT46%(15-y)63%(15-y)Seymour,1996MDACC 91 RT+CT73%82%Wilder,2001 MDACC 80 RT4
30、1%(15-y)43%(15-y),作者单位 例数 治疗 FFR(10-y)OS(10-y),早期FL综合治疗,早期FL综合治疗未显著改善无病生 存率和总生存率,10年无进展生存率:42-76%,大部分约为50%,10年总生存率:42-82%,晚期FL的治疗,无症状:可不治疗单药化疗:苯丁酸氮芥、环磷酰胺口服有效率50-70%联合用药化疗 CVP:CR率57-88%中位缓解期:1.5-3年 CHOP:疗效无明显改善,晚期FL的治疗,Standford Data,NEJM 1984;311:1471-5,未治疗 治疗(63)(73)P,OS(5-yrs)84%84%0.05,晚期FL的治疗,单药
31、化疗：有效,耐受性好,联合化疗：提高缓解期,但未改善生存率,晚期FL不可治愈,仅为姑息治疗,化疗加干扰素：可改善无病生存率,可 能提高总生存率.,干扰素维持治疗：疗效仍未肯定,临床观察：无症状病人,Acta Oncol,40:155-165,2001,Eur J Cancer,38:1167-1172,2002,I-II期早期可被治愈，不应延迟治疗。单纯放疗，受累野或扩大野照射。目前仍无肯定证据表明，化疗加入放疗能提高总生存率。,FL的研究证据和治疗策略,III-IV期不可治愈，姑息治疗口服瘤可宁有效，临床缓解率为65%。联合化疗改善了完全缓解率，未改善总 生存率。IFN维持治疗显著改善了无病生存率，但未改善总生存率。,FL的研究证据和治疗策略,哲学 人文,共勉,视患者的利益高于一切!,希望和期盼,愿您们成为著名的肿瘤专家!欢迎到省立医院肿瘤中心参观、指导！,
